JP3781308B2 - アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 - Google Patents
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Description
(1)有効成分である下記一般式(I)で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度1mg/mL以上、約10mg/mL以下で含有する溶液(ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液である)を含み、該溶液が容量約1mL以上で約20mL以下の容器に充填された形態の医薬製剤。
(2)一般式(I)中のR1が(2R,4R)−4−メチル−2−カルボキシピペリジノ基であり、R2が3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−8−キノリル基である前記(1)記載の医薬製剤。
(3)アルギニンアミド類がアルガトロバンである前記(1)記載の医薬製剤。
(4)注射剤として投与するか、又は点滴剤の調製に用いる前記(1)から(3)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(5)容器の容量が約10mL以下である前記(1)から(4)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(6)容器の容量が約2mLである前記(1)から(4)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(7)上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約5mg/mL含有する溶液を含む前記(1)から(6)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(9)溶液の粘度が25℃において約35.8s-1の剪断速度で約15mPa・s以下である前記(1)から(8)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(10)溶液の粘度が25℃において約71.6s-1の剪断速度で約10mPa・s以下である前記(1)から(8)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(11)溶液のpHが約4から約7である前記(1)から(10)のいずれかに1項に記載の医薬製剤。
(12)溶液のpHが約5から約7である前記(1)から(10)のいずれかに1項に記載の医薬製剤。
(13)加熱滅菌後に有効成分以外の物質の生成が実質的に抑制された前記(1)から(12)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(14)加熱滅菌後に40℃において6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約0.2%以下に抑制された前記(1)から(12)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(15)容器がアンプルである前記(1)から(14)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(16)溶液中に一価アルコールを含有する前記(1)から(15)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(17)一価アルコールがエタノールである前記(16)に記載の医薬製剤。
(19)溶液中に約20%(w/v)以下のエタノールを含む上記(16)に記載の医薬製剤。
(20)溶液中に多価アルコールを含有する前記(1)から(19)のいずれか1項に記載の医薬製剤。
(21)多価アルコールがグリセリンである前記(20)に記載の医薬製剤。
(22)溶液中の多価アルコールの含有量が約30%(w/v)以上である上記(20)又は(21)に記載の医薬製剤。
(23)溶液中の多価アルコールの含有量が約40%(w/v)以上である前記(20)又は(21)のいずれかに記載の医薬製剤。
(24)溶液中に糖類を実質的に含まない前記(1)から(23)のいずれかに記載の医薬製剤。
(25)溶液中に糖類を含む前記(1)から(23)のいずれかに記載の医薬製剤。
(26)糖類がソルビトールである前記(25)に記載の医薬製剤。
(27)有効成分である下記一般式(I)で表わされるアルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を濃度1mg/mL以上、約10mg/mL以下で含有し、粘度が25℃において約35.8s-1の剪断速度で約15mPa・s以下である溶液(ただし該溶液は少なくとも水を含む溶液である)を含む医薬組成物。
(28)粘度が25℃において約71.6s-1の剪断速度で約10mPa・s以下である前記(27)に記載の医薬組成物。
(29)一般式(I)中のR1が(2R,4R)−4−メチル−2−カルボキシピペリジノ基であり、R2が3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−8−キノリル基である前記(27)又は(28)に記載の医薬組成物。
(30)アルギニンアミド類がアルガトロバンである前記(27)から(29)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(31)注射剤として投与するか、又は点滴剤の調製に用いる前記(27)から(30)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(32)上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約5mg/mL含有する溶液を含む前記(27)から(31)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(33)上記アルギニンアミド類、その塩、及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を約10mg含有する溶液を含む前記(27)から(31)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(35)溶液のpHが約5から約7である前記(27)から(33)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(36)加熱滅菌後の有効成分以外の物質の生成が実質的に抑えられた前記(27)から(35)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(37)加熱滅菌後、40℃において6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ、約0.2%以下に抑制された前記(27)から(36)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(38)溶液中に一価アルコールを含有する前記(27)から(37)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(39)一価アルコールがエタノールである前記(38)に記載の医薬組成物。
(40)溶液中の一価アルコールが約25%(w/v)以下である前記(38)又は(39)に記載の医薬組成物。
(41)溶液中に約20%(w/v)以下のエタノールを含む上記(40)に記載の医薬組成物。
(43)多価アルコールがグリセリンである前記(42)に記載の医薬組成物。
(44)溶液中の多価アルコールが約30%(w/v)以上である前記(42)又は(43)に記載の医薬組成物。
(45)溶液中の多価アルコールが約40%(w/v)以上である前記(42)又は(43)に記載の医薬組成物。
(46)溶液中に糖類を含まない前記(27)から(45)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(47)溶液中に糖類を含む前記(27)から(45)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(48)糖類がソルビトールである前記(47)に記載の医薬組成物。
(49)有効成分としてアルガトロバンを約1mg/mL以上約10mg/mL以下含有し、粘度が25℃約35.8s-1の剪断速度で約15mPa・s以下の溶液からなる医薬組成物。
(50)約1mg/mL以上、約10mg/mL以下のアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、40℃で6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ、約0.2%以下に抑制された溶液からなる医薬組成物。
(51)約1mg/mL以上約10mg/mL以下のアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、40℃で6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約0.2%以下に抑制されており、かつ粘度が25℃において約71.6s-1の剪断速度で約10mPa・s以下である溶液からなる医薬組成物。
(52)約5mg/mLのアルガトロバンを含有し、加熱滅菌後、40℃で6ヶ月保存した後の有効成分以外の物質の生成がそれぞれ約0.2%以下に抑制されており、かつ溶液の粘度が25℃において約71.6s-1の剪断速度で約10mPa・s以下である溶液からなる医薬組成物。
(53)上記(49)から(52)のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、溶液中に約25%(w/v)以下の一価アルコール及び溶解補助剤である多価アルコールを含み、かつpHが約4から約7である溶液からなる医薬組成物。
(54)上記(49)から(52)のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、溶液中に約10%(w/v)から約25%(w/v)の一価アルコール及び約40%(w/v)から約55%(w/v)の溶解補助剤である多価アルコールを含み、かつpHが約4から約7である溶液からなる医薬組成物。
(55)上記(49)から(52)のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、pHが約5から約7である溶液からなる医薬組成物。
一般式(I)中、R1は(2R,4R)−4−アルキル−2−カルボキシピペリジノ基を示す。ここで、アルキルとは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基のようなC1〜C5の低級アルキル基を示す。
縮合多環式化合物残基はベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式(I)中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、かつ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数は7〜14である。
さらに好ましくは、縮合多環式化合物残基は、二環式化合物残基又は三環式化合物残基である。二環式化合物残基はベンゼン環には5員環又は6員環が縮合した基が好ましく、この5員環又は6員環は複素環であってもよい。三環式化合物残基は5員環又は6員環にもう1つの5員環又は6員環が縮合した基が好ましく、この5員環又は6員環は複素環であってもよい。上記の複素環を構成するヘテロ原子は、例えば、酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子である。
(2R,4R)−1−〔N2−(3−イソプロポキシベンゼンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;
(2R,4R)−1−〔N2−(3,5−ジメチル−4−プロポキシベンゼンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;
(2R,4R)−1−〔−N2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;
(2R,4R)−1−〔N2−(3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−8−キノリンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;
(2R,4R)−1−〔N2−(2−ジベンゾチオフェンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;
(2R,4R)−1−〔N2−(2,4−ジメトキシ−3−ブトキシベンゼンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;
(2R,4R)−1−〔N2−(3−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−8−キノリンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;
(2R,4R)−1−〔N2−(2−カルバゾールスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;
(2R,4R)−1−〔N2−(2−フルオレンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;
(2R,4R)−1−〔N2−(2−アンスラセンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸;及び
(2R,4R)−1−〔N2−(7−メチル−2−ナフタレンスルホニル)−L−アルギニル〕−4−メチル−2−ピペリジンカルボン酸。
上記アルギニンアミド類には光学異性体やジアステレオマー等の異性体が存在するが、アルギニンアミド類としてはこれらのいずれを用いてもよく、任意の異性体の混合物を用いてもよい。
上記アルギニンアミド類は、特開昭56−15267号公報、特開昭55−33499号公報、又は特開平10−101649号公報等に記載の方法に準じて容易に製造可能である。
本発明の医薬製剤は注射剤として使用することが好ましい。注射剤として用いる場合には、使用時に希釈して用いることもできる。また、本発明の医薬製剤を用いて点滴剤を用時に調製することもできる。例えば、輸液中に本発明の医薬製剤を加えて点滴剤を調製することができる。あるいは、透析時に透析液に添加して使用することも可能である。
アルギニンアミド類を約1mg/mL以上で、かつ約10mg/mL以下の濃度で溶解した溶液の組成は特に限定されず、種々の組成が可能である。好ましい処方の一例を挙げると、アルギニンアミド類の溶解のために一価アルコールを添加した処方が挙げられる。一価アルコールとしては、メタノール、エタノール等薬学的に許容され得るものであればいずれも使用可能であるが、本発明においては、エタノールを使用することが好ましい。エタノールを使用する場合には、エタノールに起因する中枢抑制作用等を考慮して溶液中の濃度を約25%(w/v)以下、好ましくは20%(w/v)以下とすることが好ましい。より好ましくは10%〜25%(w/v)、さらに好ましくは10%〜20%(w/v)、最も好ましくは15%〜20%(w/v)である。
上記のようにして、アルギニンアミド類を含む溶液を調製し、必要に応じてpHの調整などを行なった後、洗浄されたアンプル等の容器に分注して溶閉し、さらに加熱滅菌を行なうことにより本発明の医薬製剤を調製することができる。
測定機器:B型粘度計(製造元:株式会社トキメック、発売元:東機産業株式会社)
測定温度:25℃
回転数:60rpm(取扱い説明書に基づき、10mPa・s以上の場合は30rpmで測定、剪断速度は60rpm:71.58s-1、30rpm:35.79s-1)
表1の1に示すように100mlのメスフラスコ中にエタノール(99.5%)10.0g,ソルビトール20.0g,グリセリン30.0g及びアルガトロバン500mgを量りとり、さらに注射用水を加えて100mlとした。メスフラスコを25℃の水槽に浸漬し、超音波照射することによって澄明な溶液を得た。同様に表1に示す2から4についてもエタノール、ソルビトール、および濃グリセリンの各成分を表中に示す濃度になるよう量りとり、注射用水を加えアルガトロバン5mg/mlを含む医薬組成物を調製した。その結果、1〜4で得られたいずれの医薬組成物も25℃の室温下では無色透明で清澄な状態を呈した。
また、表2及び表3には、それぞれの製剤の粘度及び4℃で24時間保存した場合の安定性を示す。
アルガトロバンを約5mg/mlの濃度で含む医薬組成物が得られ、これらの医薬組成物は注射筒に吸引しやすい粘度を有しており、安定性も良好であった。
また、表4には、それぞれの製剤の粘度を示す。
アルガトロバンを約5mg/mlの濃度で含む医薬組成物が得られ、これらの医薬組成物は注射筒に吸引しやすい粘度を有していた。
約200mgのアルガトロバンを秤りとった共栓付き三角フラスコに予め調製した下記に示す組成の溶解液10mlを加えた。その後、この混合物を直ちに2℃の恒温庫中でスターラーを用いて撹拌した。24時間後に懸濁液1mlを採取し、0.45μmのメンブレンフィルターでろ過してHPLC用のサンプルを得た。
それぞれの溶解液について、粘度並びに2℃及び25℃における溶解度を測定した結果を以下の表5に示す(表中、溶解度はmg/ml、処方濃度はw/v%で示した)。得られた医薬組成物は、注射筒に吸引しやすい粘度を有していた。また、エタノールの量が増加するとアルガトロバンの溶解度が上がることがわかる。
実施例2と同様にして、下記組成の溶解液を調製し、粘度を測定した。結果を表6に示す(表中、溶解度はmg/ml、処方濃度はw/v%で示した)。
実施例1と同様にして、下記の表7に示す処方の医薬組成物を調製し(表中、エタノール及びグリセリン濃度は%(w/v)で示す)、それぞれの組成物にソルビトール濃度0〜40%(重量%)を添加した場合の粘度を測定した。アルガトロバンの濃度は5mg/mlである。 結果を図1に示す。図1の結果より、溶液の粘度はソルビトールの濃度に大きく影響を受けることが示された。
1Lビーカー中にグリセリン450 gを入れ撹拌しておき、エタノール150 gを加えて撹拌下に混和した。この混合物にアルガトロバン5 gを加え、必要に応じて加熱して溶解した。この溶液に注射用蒸留水380 gを加え、撹拌下で混和させた。得られた溶液に0.024 mol/Lの塩酸を加えてpHを約6に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を1Lとした。この溶液を加熱滅菌(121℃、20分)し、その直後の有効成分以外の物質の生成をHPLCで調べた結果を図2に示す。図2より本発明の医薬組成物は加熱滅菌後もアルガトロバン以外の物質の生成が実質的に抑えられていることがわかる。
試料調製:
試料2mLを正確に量りとり、移動相(A)を加えて正確に20mLとし、試料溶液とする。
試験条件:
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:254nm)
カラム:Nucleosil ODS 5μm、4.6I.D.×250cm(Chemco)
カラム温度:45℃
移動相:0.25%酢酸Buffer(pH5):メタノール=55:45、v/v(0.25%酢酸Buffer:2.5mL酢酸に水を加え1000mLにしアンモニア試液でpH5に調製)
流量:1mL/分
インジェクション量:10μL
HPLC使用機器:ポンプ LC−10AD、インジェクター SIL−10A、恒温槽 CTO−10A、検出器 SPD−10A(いずれも島津製作所)
1Lビーカー中にグリセリン450 gを入れ撹拌しておき、エタノール150 gを加えて撹拌下に混和した。この混合物にアルガトロバン5 gを加え、必要に応じて加熱して溶解した。この溶液に注射用蒸留水380 gを加え、撹拌下で混和させた。得られた溶液に0.024 mol/Lの塩酸又は0.025 mol/Lの水酸化ナトリウムを加えてpHを約4、4.5、5、5.5、6、6.7、又は7.5に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を1Lとした。得られた溶液を加熱滅菌(121℃、20分)し、有効成分以外の物質の生成をHPLC(実施例5と同様な条件)で調べた。結果を図3に示す。図3の結果から、pH4からpH7、好ましくは、pH5からpH7において、有効成分以外の物質の生成が抑制されていることがわかる。
約25mg又は100mgのアルガトロバンを秤りとり、共栓付き三角フラスコに加えた。そこに予め調製した表8に示す組成の溶解液5mlを加えた。各溶解液のpHは塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整した。その後、直ちに5℃の恒温庫中でスターラーを用いて混合物を撹拌した。24時間後に懸濁液1mlを採取し、0.45μmのメンブランフィルターでろ過してHPLC用サンプルを得た。それぞれの溶解液における溶解度を表8に示 す。
1アンプル(2mL)中にアルガトロバン10mg、エタノール(99.5)300mg及び濃グリセリン900mgを含む処方に塩酸又は水酸化ナトリウムを添加し、その後2mlとなるように注射用水を添加し、pH5.0〜6.8の注射液を調製した。これらの注射液を加熱滅菌後(121℃、20分)、40℃/75%RHで6箇月間保存し、各種pH注射液におけるアルガトロバンの安定性について検討した。有効成分以外の物質の生成は以下の方法により測定した。その検討結果を表9に示す。
本品 4 mL を量り,移動相を加えて 10 mL とし,試料溶液とする。この液 5 mL を正確に量り,移動相を加えて正確に 50 mL とする.この液 5 mL を正確に量り,移動相を加えて正確に 100 mL とし,標準溶液とする.試料溶液及び標準溶液 50 μL につき,次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行う.それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し,標準溶液のアルガトロバンのピーク面積の 200 倍に対する,試料溶液の個々のピーク面積の割合を求める。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:259 nm)
カラム:内径 4.6 mm,長さ 25 cm のステンレス管に 5 μm の液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度:45 ℃ 付近の一定温度
移動相:薄めた酢酸(100)(1→400)にアンモニア試液を加えて pH を 5.0 に調整する。この液 550 mL にメタノール 450 mL を加える。
流量:アルガトロバンの 2 つのピークのうち,先に溶出するピークの保持時間が約 50 分になるように調整する。
面積測定範囲:溶媒のピークの後から,アルガトロバンの 2 つのピークのうち先に溶出するピークの保持時間の約 1.4 倍の範囲
1Lビーカー中にグリセリン450 gを入れ撹拌しておき、エタノール150 gを加えて撹拌下に混和した。この混合物にアルガトロバン5 gを加え、必要に応じて加熱して溶解した。この溶液に注射用蒸留水380 gを加え、撹拌下で混和させた。得られた溶液に0.024 mol/Lの塩酸又は0.025 mol/Lの水酸化ナトリウムを加えてpHを約6に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を1Lとした。この溶液を1アンプルに2mlずつ分注し、アンプル製剤を得た。その場合のアルガトロバンアンプル製剤は以下の組成である。
上記実施例1と同様にして、下記表11に「比較組成物」として示す医薬組成物、特開平1−31727号公報の実施例6に記載された医薬組成物(表中「公知組成物」と示す)、及び商品名アルガトロバンとして米国で市販されている製剤(表中「米国市販製剤」と示す:エタノール40.0g,ソルビトール30.0g、及び注射用蒸留水20.0gの混合溶液を50℃に加熱し、アルガトロバン10.0gを加えて溶解させ、注射用水を加えて100mlとすることにより得られた製剤)の粘度を測定した。結果を表11に示す。米国市販製剤の25℃における粘度は13.8mPa・sであり、この米国市販製剤については30rpmで測定を行なった。また、20mPa・s以上の粘度のサンプルにおける粘度測定は15rpmで実施した。
表11に示すとおり、公知組成物及び米国市販製剤は、いずれも操作性が低下していた。また、20mPa・s以上の高粘度溶液では、製造時にアンプル内への分注工程などにおいて不具合(正確な容量の充填が困難になるなど)が生じる可能性がある。
Claims (6)
- 1mg/mL以上10mg/mL以下のアルガトロバンを含有し、溶液中に25%(w/v)以下の一価アルコール及び40%から55%(w/v)の溶解補助剤である二価または三価アルコールを含み、かつ糖類を含まない溶液からなる医薬組成物。
- 5mg/mLのアルガトロバンを含有し、溶液中に10%から25%(w/v)の一価アルコール及び40%から55%(w/v)の溶解補助剤である二価または三価アルコールを含み、かつ糖類を含まない溶液からなる医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の医薬組成物であって、pH4からpH7である溶液からなる医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の医薬組成物であって、pH5からpH7である溶液からなる医薬組成物。
- 一価アルコールがエタノールである請求項1ないし4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 二価または三価アルコールがグリセリンである請求項1ないし5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)
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Cited By (1)
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