RU2478370C2 - Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел - Google Patents

Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел Download PDF

Info

Publication number
RU2478370C2
RU2478370C2 RU2010139958/15A RU2010139958A RU2478370C2 RU 2478370 C2 RU2478370 C2 RU 2478370C2 RU 2010139958/15 A RU2010139958/15 A RU 2010139958/15A RU 2010139958 A RU2010139958 A RU 2010139958A RU 2478370 C2 RU2478370 C2 RU 2478370C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
docetaxel
acid
stability
composition
solution
Prior art date
Application number
RU2010139958/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010139958A (ru
Inventor
Му-Хи Ю
Бон-Чжин ЧА
Чжон-Хун КИМ
Сун-Ву ЧАН
Дон-Хан ВОН
Original Assignee
Донг-А Фарм.Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41016586&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2478370(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Донг-А Фарм.Ко., Лтд. filed Critical Донг-А Фарм.Ко., Лтд.
Publication of RU2010139958A publication Critical patent/RU2010139958A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2478370C2 publication Critical patent/RU2478370C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию для инъекционного введения на основе однородной жидкости, содержащую доцетаксел, с контролируемым рН в интервале от 3 до 5, состоящую из: (а) доцетаксела или его фармацевтически приемлемой соли, (б) сурфактанта, выбранного из группы, состоящей из полисорбата, сложного эфира полиоксиэтиленгликоля и полиоксиэтиленовых производных касторового масла, (в) безводного этанола в концентрации от 100 до 800 мг/мл и (г) регулятора pH, выбранного из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, оловянной кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты и фосфорной кислоты. Заявленная композиция подходит для эффективного введения доцетаксела, поскольку имеет улучшенную фармацевтическую стабильность. 1 з.п. ф-лы, 4 пр., 8 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям для инъекций, содержащим доцетаксел, на основе однородной жидкости.
Предпосылки создания изобретения
Доцетаксел является одним из полусинтетических производных токсоида, который используется в качестве противоопухолевого средства. Формула доцетаксела представлена 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,2О-эпоски-1,7β,10β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-ен-13α-ил(2R,3S)-3-трет-бутилоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил пропионатом, а его химическая структура соответствует приведенной ниже формуле 1. Эмпирическая формула доцетаксела выражается как C43H55NO14, само соединение представляет собой белый или белесоватый порошок, при этом известно, что доцетаксел хорошо растворяется в жирах и плохо растворяется в воде, с растворимостью от 6 до 7 мкг/мл.
Формула 1
Figure 00000001
В патенте Кореи №136722 раскрывается композиция, подходящая для инъекционного введения и несодержащая этанола, включающая не растворимые в воде производные таксана, растворенные в сурфактанте, выбранном из группы, включающей полисорбат, сложный эфир полиоксиэтиленгликоля и производные полиоксиэтилена касторового масла.
В последние годы доцетаксел выпускается компанией Авентис (Aventis) под названием Таксотер®, его техническое обоснование основано на патенте Кореи №136722. В соответствии с указанным патентом для лечения рака эффективное вещество необходимо вводить в достаточном количестве, однако при этом во время инъекционной терапии у пациентов может развиваться анафилактический шок или алкоголизм, поскольку эффективное вещество применяется в высоких дозах по причине его низкой концентрации в инъекционном растворе. Следовательно, в указанном патенте рекомендуется полностью удалять этанол из композиций доцетаксела, в которых он применяется при приготовлении инъекционных лекарственных форм.
Однако коммерчески доступный препарат Таксотер® должен использоваться путем смешивания двух компонентов - 13% раствора разведенного этанола и концентрированного раствора доцетаксела с получением предварительной смеси. В полученном смешанном растворе концентрация доцетаксела составляет 10 мг/мл; специальным градуированным шприцом отбирается нужное количество и вводится в мешок для инфузий или флакон объемом 250 мл, содержащий 0,9% физиологический раствор или 5% раствор глюкозы. Если существует необходимость использовать доцетаксел в объеме больше 200 мл, рекомендуется вводить его в конечной разведенной концентрации не более 0,74 мг/мл.
При использовании препарата Таксотер® правильным является использование для инъекций раствора, содержащего этанол, и к настоящему времени не проводилось достоверных клинических исследований, оценивающих риск развития анафилактического шока или алкоголизма в результате постоянного введения этанола в ходе лечения.
Следовательно, количество этанола, используемого в качестве растворителя в инъекционных лекарственных формах, содержащих доцетаксел, не влияет на безопасность вводимой композиции в противоположность тому, что изложено в литературе, указанной в известном уровне техники.
Последнее время применение коммерчески доступного препарата Таксотер® сопровождается определенными трудностями, связанными с введением препарата, которое включает: предварительное смешивание концентрированного лекарственного препарата с раствором для разведения с получением предварительного смешанного раствора, вторичное разведение предварительного смешанного раствора 0,9% физиологическим раствором и капельное введение полученного разведенного раствора приблизительно в течение 1 часа и не ранее чем через 4 часа после приготовления предварительного раствора. Кроме того, еще одним недостатком препарата Таксотер® является то, что флакон с концентрированным лекарством, смешанным с раствором для разведения, необходимо аккуратно перевернуть вверх дном и подержать 45 секунд, чтобы получить предварительный смешанный раствор без интенсивного перемешивания, кроме того, в полученном растворе могут образовываться пузырьки, а для их исчезновения раствор необходимо выдерживать минимум 5 минут. Поскольку предварительно смешанный раствор остается стабильным при хранении в течение не более 8 часов при температуре от 2 до 8°C или при комнатной температуре, его необходимо дополнительно разбавлять жидкостью для перфузий.
Как описано выше, препарат доцетаксела Таксотер®, имеющий техническое обоснование в патенте Кореи №136722, образует гелевую фазу при непосредственном разведении жидкостью для перфузии. Следовательно, введение такой композиции доцетаксела является трудоемким и неудобным процессом, включающим первичное разведение 13% раствором этанола и последующее разведение жидкостью для перфузии, необходимое для введения препарата Таксотер®. Кроме того, существует проблема хранения первичного разведенного раствора, т.к. он хранится ограниченный период времени в течение 8 часов при комнатной температуре или при температуре холодильной комнаты по причине своей низкой стабильности.
В патенте Кореи №607391 раскрывается растворимая в воде твердая фармацевтическая композиция и ее водные растворы, содержащие доцетаксел и циклодекстрин, при этом доцетаксел используется для парентерального введения. Однако заявленная в указанном патенте композиция имеет свои недостатки, поскольку весовое соотношение доцетаксела и циклодекстрина превышает 1:50, следовательно, дорогой компонент циклодекстрин используется в большом количестве, что приводит к существенному увеличению стоимости препарата. Кроме того, существует проблема, касающаяся производства препарата, поскольку это очень трудоемкий процесс, так как содержащие доцетаксел растворимые в воде твердые композиции необходимо изготавливать путем замораживания сухим льдом.
При этом в патенте Кореи №330316 раскрывается композиция для инъекционного введения, содержащая таксановые производные и сурфактант, выбранный из группы, включающей полисорбаты, эфиры алкоксикислот этиленоксидов и эфиры алкоксикислот и глицеридов жирных кислот, при этом указанная композиция для инъекционного введения включает две ячейки, которые используются для приготовления раствора, содержащего менее 5 вес.% этанола, и инъекционного раствора, содержащего таксановые производные, при этом растворитель выбранный из группы, включающей органические соединения и хлорид натрия, присутствует в концентрации 6 вес.% от общего количества сурфактанта; органические соединения способны препятствовать формированию гелевой фазы или дезинтеграции гелевой фазы при смешивании этанолсодержащего раствора с водным раствором, при этом указанные органические соединения содержат гидроксильную группу или функциональную группу амина и имеют молекулярный вес менее 200. Также в международной публикации WO 06/133510 описывается жидкая композиция для инъекционного введения, содержащая доцетаксел, полиэтиленгликоли и растворитель, при этом pH композиции находится в пределах от 2,5 до 7. Однако такая жидкая композиция является нестабильной, поскольку содержание сопутствующих соединений может существенно увеличиваться в течение месяца хранения (экспресс-тест), что описано в Сравнительных примерах настоящей заявки, кроме того, при вторичном разведении композиции жидкостью для перфузии и хранении в течение длительного времени могут образовываться преципитаты.
Кроме того, из области техники известно множество исследований, касающихся доцетаксела. Например, в патенте Кореи №40119 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая ненасыщенные фосфолипиды и небольшое количество других негативных фосфолипидов, при этом активный ингредиент на основе таксоидов является стабильным и находится в высокой концентрации, а в патенте США №2006-188566 раскрывается способ приготовления наночастиц доцетаксела, включающих поверхностно-стабилизирующий агент. Кроме того, в патенте №2006-67952 раскрывается способ приготовления водно-масляной эмульсии доцетаксела для инъекционного введения с использованием небольшого объема масла; а в патенте США №2007-82838 раскрывается способ повышения стабильности суспензии наночастиц, содержащей не растворимое в воде лекарство, такое как доцетаксел, заключающийся в использовании стабилизирующего агента, такого как сывороточный альбумин, при разведении композиции до ее введения.
Доцетаксел представляет собой высокотоксичный лекарственный препарат, который необходимо использовать в очень низких концентрациях. Таким образом, для его безопасного применения необходимо получить такую инъекционную форму, которая будет легко храниться и обеспечивать введение строго определенного количества доцетаксела.
Авторы настоящего изобретения предприняли попытки улучшить стабильность инъекционной композиции, содержащей доцетаксел, и разработать способ введения указанной композиции, а также оценить результаты применения таких инъекционных фармацевтических композиций доцетаксела на основе одной жидкой среды, которые могут использоваться самостоятельно, без использования промежуточного раствора для разведения благодаря своей улучшенной стабильности и увеличенному сроку хранения. Следовательно, настоящее изобретение является усовершенствованным, учитывая изложенные выше факты.
Подробное описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение разработано для устранения недостатков, известных из области техники, таким образом, целью настоящего изобретения является предложить фармацевтическую композицию доцетаксела на основе однородной жидкой среды, которую можно использовать самостоятельно, без промежуточного разведения раствором; указанная задача решается путем улучшения стабильности указанной инъекционной композиции доцетаксела и разработки способа введения этой инъекционной композиции.
Далее детально представлены варианты осуществления настоящего изобретения.
Для того чтобы решить проблемы, изложенные в области техники, инъекционная композиция доцетаксела на основе однородной жидкой среды должна удовлетворять следующим требованиям:
Во-первых, плохо растворимый в воде доцетаксел должен быть растворен.
Во-вторых, необходимо обеспечить стабильность композиции, в которой растворен доцетаксел; и, в-третьих, инъекционная композиция должна сохранять стабильность при разведении жидкостью для перфузии.
Согласно одному аспекту своего осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для инъекционного введения на основе однородной жидкой среды, содержащей доцетаксел, включающей (а) доцетаксел и его фармацевтически приемлемые соли, (б) сурфактант, выбранный из группы, содержащей полисорбат, сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля и производные полиоксиэтилена касторового масла; (в) растворитель, включая безводный этанол в концентрации от 100 до 800 мг/мл в инъекционном растворе; (г) регулятор pH в количестве, достаточном для поддержания величины pH жидкой композиции на уровне 5 и менее.
Фармацевтическую композицию доцетаксела на основе однородной жидкой среды, заявленную в соответствии с настоящим изобретением, удобно вводить, кроме того, она является более стабильной по сравнению с предварительно смешанным раствором, в котором концентрированное лекарственное средство смешано с раствором для разведения, поскольку заявленная фармацевтическая композиция может использоваться самостоятельно без применения промежуточного раствора для разведения. В частности, заявленная фармацевтическая композиция имеет существенно улучшенную фармацевтическую стабильность, а также повышенную стабильность при длительном хранении, поскольку разрушение лекарственного вещества тормозится присутствием этанола, что дает ей существенные преимущества перед традиционными препаратами. Кроме того, поскольку традиционные существующие препараты содержат вязкие сурфактанты, они не могут вводиться самостоятельно. Поскольку заявленная в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция содержит смесь этанола и сурфактанта, она может вводиться самостоятельно, поскольку не является вязкой.
Доцетаксел в составе композиции, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, может быть представлен в любых формах, таких как ангидриды, гидраты, полиморфные формы, различные производные и пролекарства. Если доцетаксел находится в форме ангидрида, его концентрация в композиции составляет от 5 до 80 мг/мл, предпочтительно от 10 до 30 мг/мл.
Согласно одному варианту осуществления изобретения сурфактант, который используется в качестве растворителя, выбран из группы, включающей полисорбаты, такие, как Tween80®, сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля, такие как Emulphor® и производные полиоксиэтилена касторового масла, такие как Cremophore ELP® и т.д.
Также согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения еще одним растворителем является безводный этанол, который может использоваться для растворения доцетаксела и уменьшения вязкости конечной композиции.
В частности, не представляется возможным раздельно вводить существующие стандартные препараты доцетаксела, поскольку они состоят из очень вязкого сурфактанта, в то время как композицию, заявленную в соответствии с настоящим изобретением, на основе смеси этанола и сурфактанта, можно вводить отдельно, поскольку она не является вязкой. Когда композицию разводят жидкостью для перфузии перед введением пациентам, наличие этанола усиливает растворение композиции, поскольку этанол обладает свойством препятствовать гелеобразованию. Однако, поскольку избыточное количество этанола может приводить к разрушению лекарства, а также способствовать развитию алкоголизма, необходимо тщательно подбирать его дозировку. Растворитель в композиции, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, присутствует в концентрации от 100 до 800 мг/мл. Если растворитель присутствует в более низкой концентрации, чем та, что указана в соответствующем варианте осуществления данного изобретения, он может нарушать стабильность композиции при ее разведении, а высокие концентрации растворителя, напротив, вызывают разрушение лекарства и могут приводить к появлению симптомов алкоголизма.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения регулятор pH выбран из группы, включающей лимонную кислоту, муравьиную кислоту, молочную кислоту, оловянную кислоту, малеиновую кислоту, уксусную кислоту, виннокаменную кислоту, фосфорную кислоту и соляную кислоту; предпочтительным регулятором pH является лимонная кислота.
Согласно настоящему изобретению при растворении доцетаксела с полисорбатом в безводном этаноле величина pH композиции составляет приблизительно 7,0, при этом хранение композиции в течение 15 дней или более при комнатной температуре может приводить к уменьшению концентрации доцетаксела и увеличению концентрации сопутствующих соединений. Поэтому величина pH композиции, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, должна быть обязательно снижена до 5 и менее, предпочтительно, до 3-5 при помощи регулятора pH.
Композиция, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, может быть легко приготовлена при помощи способа, включающего следующие этапы: 1) доцетаксел растворяют в безводном этаноле, полное растворение совершается после добавления регулятора pH; 2) в полученный раствор при одновременном перемешивании и взбалтывании добавляют растворитель до получения гомогенного раствора; 3) полученную смесь фильтруют в стерильных условиях и помещают в стеклянные флаконы.
Как описано выше, фармацевтическая композиция доцетаксел на основе однородной жидкой среды, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой инъекционный препарат с повышенной стабильностью при длительном хранении, в котором не происходит разрушения лекарственных средств даже при использовании доцетаксела в сочетании с этанолом. Кроме того, указанная фармацевтическая композиция удобна в использовании, поскольку может разводиться и вводиться самостоятельно без использования промежуточного раствора для разведения.
Ниже детально представлены примеры вариантов осуществления настоящего изобретения.
Однако должно быть понятно, что данное описание представлено с иллюстративной целью и не ограничивает сущности изобретения.
Примеры 1-8: Получение заявленных жидких композиций доцетаксела
Доцетаксел (безводный) в количестве 200 мг полностью растворяют в безводном этаноле, основываясь на композициях и концентрациях, представленных ниже в Таблице 1, после чего дополнительно добавляют кислоту до полного растворения. Затем в полученный раствор при одновременном помешивании и взбалтывании медленно добавляют растворитель до получения гомогенного раствора. Конечный раствор фильтруют через 0,22 мкм фильтр и помещают в стеклянные флаконы с получением инъекционного препарата доцетаксела на основе однродной жидкой среды, который используют в Примерах 1-8 соответственно.
Таблица 1
Единица измерения: мг Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8
Доцетаксел (безводный) 200 200 200 200 200 200 200 200
Полисорбат 80 (Tween 80®) 5200 - 5200 5200 5200 5200 5200 5200
Полиоксил 35 Касторовое масло (Cremophore ELP®) - 5200 - - - - - -
Безводный этанол 3900 3900 1910 8000 3900 3900 3900 3900
Лимонная кислота 20 20 20 20 - - 10 30
Уксусная кислота - - - - 20 - - -
Молочная кислота - - - - - 20 - -
Сравнительные примеры 1-9: Получение препаратов доцетаксела
Препараты доцетаксела приготавливают на основе композиций и концентраций, представленных в Таблице 2, полученные препараты используют в Сравнительных примерах 1-9 соответственно.
В частности, коммерчески доступный жидкий препарат Таксотер® используют в Сравнительном примере 2, получают его при помощи способа, описанного в патенте Кореи №136722, путем растворения доцетаксела в безводном этаноле с последующим добавлением в полученный раствор полисорбата 80 и выпариванием безводного этанола при температуре 30°C в течение 2 часов в ротационном испарителе.
Таблица 2
Един. измер.: мг Сравн. пример 1 Сравн. пример 2 Сравн. пример 3 Сравн. пример 4 Сравн. пример 5 Сравн. пример 6 Сравн.
пример 7		 Сравн.
пример 8		 Сравн. пример 9
Доцетаксела (безводн.) 200 200 200 200 200 200 200 200 200
Поли-сорбат 80 (Tween 80®) - 5200 5200 5200 5200 5200 5200 5200 5200
Полиоксил 35 Касторовое масло (Cremophore ELP®) - - - - - - - - -
Макрогол 15 гидрокси-стеарат (Solutol HS®) 5200 - - - - - - - -
PEG300 - - 3900 -= - - - - -
PEG400 - - - 3900 - 3900 - - -
Фармасолв - - - - 3900 - - - -
Безводный этанол 3900 - - - - 3900 1900 3900 3900
Лимонная кислота 20 - 20 20 20 20 - - 5
Уксусная кислота - - - - - - - - -
Молочная кислота - - - - - - - - -
Опытный пример 1: Влияние сурфактанта на стабильность заявленных композиций доцетаксела
Влияние сурфактанта на стабильность инъекционных композиции доцетаксела, приготовленных в Примерах 1 и 2 и Сравнительном примере 1, оценивают при комнатной температуре и специально созданных условиях хранения (40°C и 75% относительной влажности).
Содержание доцетаксела и его сопутствующих соединений в приготовленных растворах оценивают при следующих условиях при помощи HPLC:
1) Подвижная фаза - 0,02 ацетат натриевого буфера (pH, доведенный до 4,5): ацетонитрил = 60:40
2) Колонка - Hypersil MOS 15 см × 4,6 мм, 5 мкм, С8 или эквивалентная колонка
3) Длина волны - 230 нм
4) Скорость потока - 1,0 мл/мин
5) Приход - 20 мкл
Для того чтобы оценить содержание доцетаксела в качестве тестируемого образца, берется 10 мг доцетаксела (безводного), который помещают в волюметрическую колбу объемом 100 мл, растворяют в 20 мл ацетонитрила и затем измеряют в подвижной фазе; этот раствор и используется в качестве тестируемого образца. Кроме того, стандартный доцетаксел (безводный) берется в большем количестве чем 10 мг и приготавливается так же, как тестируемый образец. Полученный раствор используется в качестве стандартного раствора. Для того чтобы оценить количество сопутствующих соединений, берется 10 мг доцетаксела (безводного), который помещают в волюметрическую колбу объемом 10 мл, растворяют в 2 мл ацетонитрила и затем измеряют в подвижной фазе; этот раствор используется в качестве тестируемого образца.
Величину pH полученных растворов измеряют путем разведения эквивалентного количества (10 мг) доцетаксела (безводного) 5 мл инъекционного раствора, образцы оценивают невооруженным глазом, основываясь на изменении цвета раствора и появлении осадка. Результаты представлены в Таблице 3.
Таблица 3
  Стабильность в начале исследования Стабильность после увеличенного периода хранения в 1 месяц
Образец pH Содержание (%) Общее содержание сопутств.
соединений (%)		 Образец pH Содержа-
ние (%)		 Общее содержание сопутств. соединений (%)
Пример 1 Бесцветный Прозрачный 3,81 100,5 0,705 Бесцветный Прозрачный 3,91 100,4 1,104
Пример 2 Бесцветный Прозрачный 3,54 101,4 0,715 Бесцветный Прозрачный 3,56 101,0 1,206
Сравн.
пример
3		 Бесцветный Прозрачный 4,22 100,7 0,865 Светло-желтый 4,25 91,4 9,412
Как показано в Таблице 3, в ходе эксперимента было выявлено, что препараты доцетаксела, приготовленные в Примерах 1 и 2, в которых в качестве сурфактанта использовались полисорбат 80 и полиоксил 35 касторового масла согласно одному из вариантов осуществления данного изобретения, остались стабильными при комнатной температуре и при экстремальных условиях хранения, а в препарате, в котором в качестве сурфактанта использовался солютол HS, как описано в Сравнительном примере 1, были выявлены изменения, касающиеся цвета и концентрации доцетаксела и сопутствующих соединений.
Таким образом, было показано, что сурфактант, выбранный из группы, включающей полисорбаты, сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля и производные полиоксиэтилена касторового масла, является важным фактором для поддержания стабильности композиции, в которой растворен доцетаксел, особенно в случае заявленной в изобретении инъекционной фармацевтической композиции доцетаксела на основе однородной жидкой среды.
Опытный пример 2: Влияние растворителя на стабильность заявленных композиций доцетаксела
Влияние растворителя, а именно этанола, на инъекционные композиции доцетаксела оценивают при помощи композиций, приготовленных в Примерах 1,3 и Сравнительных примерах 2-6.
Величину pH и образцы приготовленных растворов оценивают так же, как и в Сравнительном примере 1. Результаты представлены в Таблице 4.
Таблица 4
  Стабильность в начале исследования Стабильность после увеличенного периода хранения в 1 месяц
Образец pH Содержание (%) Общее содержание сопутств. соединений (%) Образец pH Содержание (%) Общее содержание сопутств. соединений (%)
Пример 1 Бесцветный Прозрачный 3,81 100,5 0,705 Бесцветный Прозрачный 3,91 100,4 1,104
Пример 3 Бесцветный Прозрачный 3,75 99,62 0,726 Бесцветный Прозрачный 3,76 100,09 1,290
Пример 4 Бесцветный Прозрачный 3,82 100,12 0,711 Бесцветный Прозрачный 3,81 100,44 1,030
Сравн. пример 2 Бесцветный Прозрачный 6,90 101,1 0,680 Светло-желтый 6,92 42,4 30,66
Сравн. пример 3 Бесцветный Прозрачный 3,92 100,30 0,715 Бесцветный Прозрачный 3,85 100,25 1,765
Сравн. пример 4 Бесцветный Прозрачный 3,84 99,84 0,695 Бесцветный Прозрачный 3,82 100,10 1,722
Сравн. пример 5 Бесцветный Прозрачный 3,77 101,02 0,725 Бесцветный Прозрачный 3,80 98,16 1,744
Согласно настоящему изобретению в результате эксперимента было показано, что препараты доцетаксела, приготовленные в Примерах 1, 3 и 4 оставались стабильными после увеличенного периода хранения в 1 месяц без изменения своего внешнего вида, концентрации и качества сопутствующих соединений, при этом в каждом из указанных инъекционных препаратов концентрация этанола составляла от 100 до 800 мг/мл. Кроме того, было показано, что препарат доцетаксела, приготовленный в Сравнительном примере 2, в состав которого не входили безводный этанол и регулятор pH, через месяц хранения не остался стабильным, что проявилось изменением цвета на светло-желтый, а также изменением концентрации доцетаксела и сопутствующих соединений.
Кроме того, было показано, что препараты доцетаксела, приготовленные в Сравнительных примерах 3-5, в которых в качестве растворителя вместо безводного этанола использовались гликоли и был добавлен регулятор pH, также оставались стабильными после 1 месяца хранения, при этом изменения концентрации доцетаксела и сопутствующих соединений были менее выражены, чем в препаратах, приготовленных в Примерах 1, 3 и 4 настоящего изобретения.
Таким образом, показано, что безводный этанол в концентрации от 100 до 800 мг/мл является важным фактором для поддержания стабильности композиции, в которой растворен доцетаксел, особенно в случае заявленной в изобретении инъекционной фармацевтической композиции доцетаксела на основе одной жидкой среды.
Опытный пример 3: Влияние величины pH на стабильность заявленных композиций доцетаксела
Влияние растворителей на стабильность инъекционных композиций доцетаксела, приготовленных в Примерах 1, 5-8 и Сравнительных примерах 2, 7-9, сравнивают и оценивают так же, как и в Опытном примере 1.
Таблица 5
  Стабильность в начале исследования Стабильность после увеличенного периода хранения в 1 месяц
Образец pH Содержа-
ние (%)		 Общее содержание сопутств. соединений
(%)		 Образец pH Содержа-
ние (%)		 Общее содержание сопутств. соединений(%)
Пример 1 Бесцветный Прозрачный 3,81 100,5 0,705 Бесцветный Прозрачный 3,91 100,4 1,104
Пример 5 Бесцветный Прозрачный 3,94 100,2 0,654 Бесцветный Прозрачный 3,95 100,2 1,210
Пример 6 Бесцветный Прозрачный 4,02 100,6 0,741 Бесцветный Прозрачный 4,05 100,3 1,240
Пример 7 Бесцветный Прозрачный 4,47 101,5 0,716 Бесцветный Прозрачный 4,45 100,9 1,220
Пример 8 Бесцветный Прозрачный 3,32 99,8 0,722 Бесцветный Прозрачный 3,30 100,5 1,100
Сравн.
пример
2		 Бесцветный Прозрачный 6,90 101,1 0,680 Светло-желтый 6,92 42,4 30,68
Сравн.
пример
7		 Бесцветный Прозрачный 6,90 101,3 0,657 Светло-желтый 6,85 40,6 32,16
Сравн.
пример
8		 Бесцветный Прозрачный 6,94 100,5 0,701 Светло-желтый 6,92 39,2 35,52
Сравн.
пример
9		 Бесцветный Прозрачный 5,94 100,8 0,710 Бесцветный Прозрачный 5,90 75,6 18,21
Как видно из результатов изучения стабильности композиций доцетаксела, приготовленных в Примерах 1, 5 - 8 и Сравнительных примерах 2, 7 - 9, композиции, в которых величина pH при помощи кислоты отрегулирована до 5 и менее, имеют прекрасные показатели стабильности в начале исследования и после увеличенного периода хранения в 1 месяц, однако их внешний вид, концентрация доцетаксела и общих сопутствующих соединений существенно изменяется при увеличении pH в отсутствие кислоты или при низкой ее концентрации.
Следовательно, было показано, что величина pH композиции, которая должна быть доведена до 5 или менее, является важным фактором для поддержания стабильности композиции, в которой растворен доцетаксел, особенно в случае заявленной в изобретении инъекционной фармацевтической композиции доцетаксела на основе однородной жидкой среды.
Опытный пример 4: Оценка стабильности заявленных композиций доцетаксела при разведении
Для того чтобы оценить коммерчески доступный препарат Таксотер® - жидкую лекарственную форму для инъекционного введения человеку (идентичную препарату, приготовленному в Сравнительном примере 2 настоящего изобретения), осуществляют исследование, основываясь на следующих рекомендациях и дозировках: сначала Таксотер® разводят 13% (вес./вес.) раствором этанола, добавляя его в инъекционную композицию, после чего дополнительно разводят 0,9% физиологическим раствором или раствором 5% глюкозы для получения раствора, в котором концентрация доцетаксела составляет максимум 0,74 мг/мл. Затем раствор вводят капельно в течение 1 часа, но не ранее чем через 4 часа после приготовления раствора. Таким образом, согласно настоящему изобретению стабильность композиций должна сохраняться как минимум 4 часа после разведения физиологическим раствором и подтверждаться отсутствием преципитации или других изменений.
1. Оценка стабильности при разведении: степень перемешивания
В этом эксперименте композиции, приготовленные согласно Примерам настоящего изобретения, чью стабильность изучают при увеличенных сроках хранения, сравнивают с контрольным препаратом Таксотер® (Сравнительный пример 2) и композициями, приготовленными в Сравнительных примерах 3-6. Результаты представлены в Таблице 6. Степень перемешивания, которую оценивают во время разведения, определяют по пятибалльной шкале: очень хорошо (5), хорошо (4), средне (3), плохо (2) и очень плохо (1). Градация "очень хорошо", "хорошо", "средне", "плохо" и "очень плохо" относится к периоду времени, в течение которого раствор полностью перемешивается с раствором для разведения, и соответственно, означает 30 секунд, 60 секунд, 2 минуты, 3-5 минут и, по крайней мере, 5 минут.
Таблица 6
Стабильность при разведении - степень перемешивания
  Степень перемешивания
Пример 1 5
Пример 3 4
Пример 5 5
Пример 6 5
Пример 7 5
Пример 8 5
Сравнительный пример 2+1-й раствор для разведения 2
Сравнительный пример 3 3
Сравнительный пример 4 3
Сравнительный пример 5 5
Сравнительный пример 6 5
Как показано в Таблице 6, композиции, приготовленные в Примерах настоящего изобретения, имеют прекрасные показатели, поскольку они полностью растворяются в течение 1 минуты, при этом не требуется дополнительного времени для удаления пузырьков, образующихся во время перемешивания, поскольку отсутствует 1-ый этап смешивания. Однако препарат Таксотер® (Сравнительный пример 2) имеет низкую степень перемешивания (2 степень) даже при первичном разведении раствором, кроме того, его необходимо оставить на 5 минут, чтобы разошлись пузырьки, образующиеся во время перемешивания. Кроме того, было показано, что композиции, приготовленные в Сравнительных примерах 3 и 4, имеют среднюю степень перемешивания (3 степень) при оценке стабильности при разведении и степени смешивания, это означает, что проблемы возникают во время перемешивания. В случае препаратов из Сравнительных примеров 5 и 6 было показано, что они имеют прекрасные показатели смешивания, однако имеют проблемы со стабильностью при разведении, что выявляется при измерении степени преципитации.
2. Оценка стабильности при разведении: степень преципитации
Также в этом эксперименте композиции, приготовленные согласно Примерам настоящего изобретения, чью стабильность изучают при увеличенных сроках хранения, сравнивают с контрольным препаратом Таксотер® (Сравнительный пример 2) для оценки их стабильности. Результаты представлены в Таблице 7. Степень преципитации конечной композиции, предназначенной для введения пациенту, оценивают по шестибалльной шкале: очень высокая (5), высокая (4), средняя (3), низкая (2), очень низкая (1) и практически отсутствует (0), в зависимости от количества осадка.
Таблица 7
Стабильность при разведении - преципитация
  Время
Начало 1 час 2 часа 3 часа 6 часов
Пр.1 + жидкость для перфузии 0 0 0 0 1
Пр.2 + жидкость для перфузии 0 0 0 0 1
Пр.5 + жидкость для перфузии 0 0 0 0 1
Пр.6+жидкость для перфузии 0 0 0 0 1
Пр.7 + жидкость для перфузии 0 0 0 0 1
Пр.8 + жидкость для перфузии 0 0 0 0 1
Сравн. пример 2+1-й раствор для разведения + жидкость для перфузии 0 0 1 1 3
Сравн. пример 3 + жидкость для перфузии 0 0 0 1 2
Сравн. пример 4 + жидкость для перфузии 0 0 0 1 2
Сравн. пример 5 + жидкость для перфузии 0 0 0 1 2
Сравн. пример 6 + жидкость для перфузии 0 0 0 2 2
При оценке результатов, полученных при изучении степени преципитации с учетом времени, было показано, что коммерчески доступный препарат Таксотер® (конечная композиция для введения Сравнительного примера 2) начинает выпадать в осадок через 2 часа, при этом степень преципитации увеличивается с течением времени. Кроме того, было показано, что композиции, приготовленные в Сравнительных примерах, имеют недостатки при оценке степени преципитации и стабильности при разведении.
Как представлено в Таблице 7, конечная композиция, разведенная жидкостью для перфузии, приготовленная согласно Примерам настоящего изобретения, имеет прекрасную стабильность при разведении по сравнению с композициями, приготовленными в Сравнительных примерах 2-6.
3. Оценка стабильности при разведении: изменения концентрации
Также в этом эксперименте композиции, приготовленные согласно Примерам настоящего изобретения, чью стабильность изучают при увеличенных сроках хранения, сравнивают с контрольным препаратом Таксотер® (Сравнительный пример 2) для оценки их стабильности. Результаты представлены в Таблице 8. Изменение концентрации соединений в течение времени определяют при помощи HPLC.
Таблица 8
Стабильность при разведении - концентрация
  Время
  Начало 1 час 2 часа 3 часа 6 часов
Пр.1 + жидкость для перфузии 100,0 100,6 99,2 99,2 97,3
Пр.3 + жидкость для перфузии 100,0 99,4 100,0 100,0 95,4
Пр.5 + жидкость для перфузии 100,0 100,0 100,2 100,3 97,2
Пр.6 + жидкость для перфузии 100,0 99,7 100,2 98,7 95,5
Пр.7 + жидкость для перфузии 100,0 99,8 98,1 99,8 96,6
Пр.8 + жидкость для перфузии 100,0 100,3 99,6 99,2 96,4
Сравн. пример 1 + 1-й раствор для разведения + жидкость для перфузии 100,0 100,1 94,8 92,5 87,5
Сравн. пример 3 + жидкость для перфузии 100,0 97,9 97,6 97,9 96,0
Сравн. пример 4 + жидкость для перфузии 100,0 101,6 99,0 97,8 93,2
Сравн. пример 5 + жидкость для перфузии 100,0 99,8 100,2 96,5 91,5
Сравн. Пример 6 + жидкость для перфузии 100,0 100,3 99,5 93,4 92,0
При изменении концентрации соединений через определенное время было установлено, что полученные показатели стабильности при разведении для композиций, приготовленных в Примерах, аналогичны показателям, полученным при изучении степени преципитации и представленным в Таблице 7.
Как показано в Таблице 8, в композициях, приготовленных в Сравнительных примерах, включая коммерчески доступный препарат Таксотер® (конечная композиция для введения, Сравнительный пример 2), происходит уменьшение концентрации активных соединений до 98% через 4 часа и до 87%-96% через 6 часов. Также из Таблицы 8 видно, что конечные композиции, разведенные жидкостью для перфузии, приготовленные согласно Примерам настоящего изобретения, сохраняют свою стабильность без какого-либо значимого уменьшения концентрации активного вещества, поскольку через 6 часов хранения его концентрация составляет как минимум 95%.
Таким образом, все композиции, приготовленные в Примерах настоящего изобретения, имеют хорошие показатели стабильности и концентрации соединений с учетом всех сопутствующих соединений даже при разведении жидкостью для перфузии. С другой стороны, композиция, приготовленная в Сравнительном примере 2, имеет очень низкую стабильность при разведении, что выражается низкой степенью перемешивания, высокой степенью преципитации и изменением концентрации соединений с течением времени, в то время как в композициях, приготовленные в Сравнительных примерах 3 и 4, не происходит существенного уменьшения концентрации соединений при оценке стабильности, однако выявляются недостатки при оценке степени перемешивания и преципитации. Кроме того, для композиции, приготовленной в Сравнительном примере 2, при учете сопутствующих соединений, было показано уменьшение концентрации активного вещества и недостаточная стабильность, а при оценке других композиций, приготовленных в Сравнительных примерах 3-6, также было показано уменьшение концентрации активного вещества и нарушение стабильности с учетом концентрации сопутствующих соединений при сравнении с композициями, приготовленными в Примерах.
Итак, было показано, что при использовании коммерчески доступного препарата Таксотер® (Сравнительный пример 2) требуется двухэтапное разведение - сначала первичное разведение раствором для разведения, затем вторичное разведение Таксотера® 0,9% физиологическим раствором, а это длительный и неудобный процесс, в ходе которого может происходить уменьшение концентрации активного вещества вследствие ошибок при разведении, поэтому сложно ввести пациенту точную дозу соединения.
Однако было показано, что композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, удобны в использовании, поскольку требуют однократного разведения 0,9% физиологическим раствором и, следовательно, обеспечивают введение точной дозы доцетаксела, имеют прекрасную стабильность при разведении по сравнению с коммерчески доступным препаратом Таксотер® (Сравнительный пример 2) и другими композициями, приготовленными в Сравнительных примерах настоящего изобретения.

Claims (2)

1. Фармацевтическая композиция для инъекционного введения на основе однородной жидкости, содержащая доцетаксел, с контролируемым pH в интервале от 3 до 5, состоящая из:
(а) доцетаксела или его фармацевтически приемлемой соли,
(б) сурфактанта, выбранного из группы, состоящей из полисорбата, сложного эфира полиоксиэтиленгликоля и полиоксиэтиленовых производных касторового масла,
(в) безводного этанола в концентрации от 100 до 800 мг/мл, и
(г) регулятора pH, выбранного из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, оловянной кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты и фосфорной кислоты.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой регулятором pH является лимонная кислота.
RU2010139958/15A 2008-02-29 2009-02-26 Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел RU2478370C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2008-00191792008 2008-02-29
KR1020080019179A KR101053780B1 (ko) 2008-02-29 2008-02-29 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물
PCT/KR2009/000911 WO2009107983A2 (ko) 2008-02-29 2009-02-26 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010139958A RU2010139958A (ru) 2012-04-10
RU2478370C2 true RU2478370C2 (ru) 2013-04-10

Family

ID=41016586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010139958/15A RU2478370C2 (ru) 2008-02-29 2009-02-26 Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20100267818A1 (ru)
JP (1) JP5552438B2 (ru)
KR (1) KR101053780B1 (ru)
CN (1) CN101959501B (ru)
AU (1) AU2009217927B2 (ru)
BR (1) BRPI0908859A2 (ru)
CA (1) CA2714942C (ru)
MX (1) MX2010009031A (ru)
MY (1) MY152013A (ru)
NZ (1) NZ587578A (ru)
RU (1) RU2478370C2 (ru)
TR (1) TR201005726T2 (ru)
WO (1) WO2009107983A2 (ru)
ZA (1) ZA201004462B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011139899A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
WO2012161520A2 (ko) * 2011-05-23 2012-11-29 에스케이케미칼 주식회사 도세탁셀을 함유하는 액상 주사용 조성물
JP2013194009A (ja) * 2012-03-21 2013-09-30 Nipro Corp ドセタキセル製剤
JP5847942B2 (ja) * 2012-07-19 2016-01-27 富士フイルム株式会社 タキサン系活性成分含有液体組成物、その製造方法及び液体製剤
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
CN103040739B (zh) * 2013-01-11 2014-07-23 罗诚 一种含有多西他赛化合物的药物组合物
JP6124633B2 (ja) * 2013-03-18 2017-05-10 ダイト株式会社 安定なドセタキセル注射剤
KR20140147336A (ko) * 2013-06-19 2014-12-30 에스케이케미칼주식회사 도세탁셀을 함유하는 액상 주사용 조성물
CN103432109B (zh) * 2013-09-01 2015-09-23 吴静 紫杉醇的药物组合物
CN104546694A (zh) * 2013-10-15 2015-04-29 悦康药业集团有限公司 一种多西他赛注射液及其制备方法
TWI715636B (zh) * 2015-09-30 2021-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
CN105395540A (zh) * 2015-12-01 2016-03-16 海南通用康力制药有限公司 一种多西他赛注射液及其制备方法
JP6292267B2 (ja) * 2016-09-13 2018-03-14 ニプロ株式会社 ドセタキセル製剤
JP2018115178A (ja) * 2018-03-15 2018-07-26 ニプロ株式会社 ドセタキセル製剤
KR102401546B1 (ko) * 2020-03-25 2022-05-27 주식회사 보령 탁산, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물을 함유하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형
US20230364172A1 (en) * 2022-05-14 2023-11-16 Syncotrance, LLC Modulation of solubility, palatability, absorption, and bioavailability of mitragyna speciosa-derived compounds for oral and buccal delivery

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1510206A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
WO2007020085A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Sandoz Ag Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678833B1 (fr) * 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
JP2880292B2 (ja) * 1992-11-27 1999-04-05 ナプロ バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 注射可能組成物
EP0876145A4 (en) * 1995-12-21 1999-04-21 Genelabs Tech Inc TAX COMPOSITION AND PROCEDURE
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
EP1272177B1 (en) * 2000-01-05 2007-04-11 Neurim Pharmaceuticals (1991) Limited Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions
US6919370B2 (en) * 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2002064132A2 (en) * 2001-01-18 2002-08-22 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP2005225818A (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物
MX2007010394A (es) * 2005-02-24 2008-02-19 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones nanoparticuladas de docetaxel y analogos del mismo.
CA2611592A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Hospira Australia Pty Ltd Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
KR100995390B1 (ko) * 2006-01-02 2010-11-19 주식회사 삼양제넥스 무정형, 무수결정형 또는 수화 결정형 도세탁셀의 제조방법
BRPI0600194A (pt) * 2006-01-30 2007-10-23 Quiral Quimica Do Brasil S A composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas
CA2649335A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 I.Q.A., A.S. Pharmaceutical composition containing a taxane derivative, destined for the preparation of an infusion solution, method of preparation thereof and use thereof
KR100917809B1 (ko) * 2006-05-22 2009-09-18 에스케이케미칼주식회사 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물
NZ581589A (en) * 2007-06-22 2012-10-26 Scidose Llc Solubilized sterile injectable formulation of docetaxel without Tween 80

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1510206A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
WO2005020962A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Novagali Pharma Sa Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
WO2007020085A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Sandoz Ag Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0908859A2 (pt) 2017-06-06
CA2714942C (en) 2014-06-17
CA2714942A1 (en) 2009-09-03
KR101053780B1 (ko) 2011-08-02
AU2009217927A1 (en) 2009-09-03
US20100267818A1 (en) 2010-10-21
NZ587578A (en) 2012-08-31
WO2009107983A3 (ko) 2009-12-03
MX2010009031A (es) 2010-09-10
RU2010139958A (ru) 2012-04-10
JP5552438B2 (ja) 2014-07-16
KR20090093581A (ko) 2009-09-02
ZA201004462B (en) 2011-04-28
AU2009217927B2 (en) 2012-06-07
JP2011513299A (ja) 2011-04-28
CN101959501B (zh) 2012-08-29
MY152013A (en) 2014-08-15
CN101959501A (zh) 2011-01-26
WO2009107983A2 (ko) 2009-09-03
TR201005726T2 (tr) 2011-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2478370C2 (ru) Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел
WO2007020085A2 (en) Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection
HU222833B1 (hu) Taxánszármazékot tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmények
US10842770B2 (en) Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
US9763880B2 (en) Non-aqueous taxane formulations and methods of using the same
JP2017081947A (ja) 活性成分としてアポモルヒネを含む、新たな治療的組成物
JP2017141307A (ja) タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤
US20200268705A1 (en) Cabazitaxel composition for injection and preparation method therefor
AU2011273064A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and process for preparing the same
EP2588097A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and process for preparing the same
KR101010547B1 (ko) 알기닌아미드류를 함유하는 의약 제제
RU2535001C1 (ru) Микроколлоидный раствор пропофола для анестезии
JP6292267B2 (ja) ドセタキセル製剤
JP2013194009A (ja) ドセタキセル製剤
TW201832765A (zh) 膀胱內投藥用於治療膀胱痛之組合物
TWI246927B (en) One kind of concentrated emulsion containing Paclitaxel (taxane)
US20100035977A1 (en) Two-component taxane containing pharmaceutical composition
JP2006008696A (ja) アルギニンアミド類を含有する医薬製剤
JP2018115178A (ja) ドセタキセル製剤
CN106265497A (zh) 一种奥沙利铂甘露醇注射液及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180227