CN101959501A - 稳定的含多西紫杉醇的单液药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含多西紫杉醇的注射用单液药用组合物。该组合物含有(A)多西紫杉醇及其药用可接受盐；(B)表面活性剂，该表面活性剂选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中；(C)溶剂，该溶剂含有无水乙醇，且无水乙醇在注射液中的浓度为100-800mg/ml，以及(D)pH调节剂，其用量适于将液体组合物的pH调节至5或更低。用该组合物作为注射制剂时，由于该组合物为单液相，因此可以在灌注液中直接对该组合物进行稀释而无需加入中间稀释液。此外，由于该组合物的药用稳定性得到了显著提高，因此该组合物适于有效地给药多西紫杉醇。

Description

稳定的含多西紫杉醇的单液药用组合物
技术领域
本发明涉及一种稳定的含多西紫杉醇(docetaxel)的注射用单液药用组合物。
背景技术
多西紫杉醇是一种已被用作为抗癌药物的半合成类毒素衍生物。多西紫杉醇的分子式表示为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，2O-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯丙酸酯(4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β，2O-epoxy-1，7β，10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl(2R，3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl propionate)，其化学结构由下式1示出。多西紫杉醇的实验式被表示为C43H53NO14，它是白色或发白色的粉末，已知多西紫杉醇是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的溶解度为6-7μg/mL。
式1
Figure BPA00001208094800011
韩国注册专利No.136722公开了一种组合物，该组合物适用于注射且基本不含有乙醇，还含有溶解于表面活性剂中的不溶于水的紫杉烷(taxane)衍生物，所述表面活性剂选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中。
近年来可从Aventis购得多西紫杉醇(商品名为
Figure BPA00001208094800012
)，其技术基础基于韩国注册专利No.136722。根据该注册专利，为了治疗癌症，必须给予合适量的有效成分，但有效成分在注射液中的浓度低，所以造成其用量大，这就会使患者在注射治疗中可能面临过敏性休克或酒精中毒的风险。因此，该注册专利声称需要基本完全除去在制备含多西紫杉醇的注射组合物的步骤中包含的乙醇。
但是，应用商购的
Figure BPA00001208094800021
需要混合两种组分(13％的乙醇稀释溶液和浓缩的多西紫杉醇溶液)从而制得预混合溶液。混合后的溶液中多西紫杉醇的浓度为10mg/ml，通常用带刻度的注射器吸取合适的量后注入250ml含有0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液的液包(sap bag)或小瓶内。当需要用的多西紫杉醇的量超过200mg时，推荐使用的多西紫杉醇的最终稀释浓度不超过0.74mg/ml。
在
Figure BPA00001208094800022
给药时确实使用了含乙醇的溶液进行注射，但并没有关于在实际的临床实验中进行大量注射治疗时，由于乙醇含量引起的过敏性休克或酒精中毒的风险的报道。
因此，与现有技术文献中的描述不同的是，乙醇(作为含多西紫杉醇注射制剂的注射用溶剂)的含量不会影响注射制剂的安全性。
目前商购的
Figure BPA00001208094800023
存在的问题是给药方法十分复杂，该方法包括：首先混合浓缩药物与稀释溶液以制备预混合溶液，然后用0.9％的生理盐水将预混合溶液稀释，制得预混合稀释液后的4小时内对得到的预混合稀释液进行约1小时的滴注。的另一缺点在于，需要小心地将混合了稀释溶液的浓缩药物颠倒45秒，而不进行搅拌，这样得到的溶液中可能形成气泡，因此需要将该溶液静置5分钟以使气泡排出。鉴于上述制得的预混合溶液仅能在2-8℃或室温下稳定储存8小时，因此需要用灌注液(perfusion solution)来对预混合溶液进行稀释。
如上文所描述地，直接使用灌注液对多西紫杉醇制剂
Figure BPA00001208094800025
(其技术基础基于韩国注册专利No.136722)进行稀释，会使
Figure BPA00001208094800031
变成胶凝相(gelled phase)。因此，多西紫杉醇制剂存在制备过程繁琐和不方便的问题，例如为了用
Figure BPA00001208094800032
进行给药，需要用13％的乙醇稀释溶液进行第一次稀释，还要用灌注液进行再稀释。在这种情况下，存在的问题是：由于第一次稀释后的溶液的稳定性低，因此该溶液在室温或冷藏温度下仅能储存有限的8小时。
韩国注册专利No.607391公开了一种含多西紫杉醇和环糊精的水溶性固体药用组合物及其水溶液，其中，多西紫杉醇被用作胃肠外制剂(parenteralpreparations)。但该现有技术专利的不足在于：所用多西紫杉醇与环糊精的重量比超过了1∶50，这就要使用大量的昂贵的环糊精，会极大地增加生产成本。而且由于需要通过冻干法来制备含多西紫杉醇的水溶性固体，因此还存在制备过程十分复杂的问题。
此外，韩国注册专利No.330316公开了一种含有紫杉烷衍生物和表面活性剂的注射组合物，所述表面活性剂选自由聚山梨醇酯、环氧乙烷的醚酯、和脂肪酸甘油酯的醚酯所组成的组中，其中，该注射组合物包括两部分，这两部分用来制备含有5重量％以下的乙醇的溶液和含有紫杉烷衍生物的注射液，其中，稀释剂选自由有机化合物和氯化钠所组成的组中，稀释剂的含量为6重量％(基于表面活性剂的总重)，在有机化合物具有羟基或胺基官能团且分子量低于200的情况下，当含有乙醇的溶液与水溶液进行混合时，有机化合物能防止胶凝相的形成或能破坏胶凝相。此外，国际公布No.WO06/133510描述了一种含多西紫杉醇、聚乙二醇和不溶性溶剂的注射用液体组合物，其中，该组合物的pH为2.5-7。但这种液体组合物不稳定，也即，相关化合物的含量会在一个月加速储存测试(accelerated 1-month storagetest)中大幅的增加(如本申请说明书的对比例中的描述)，因而随后再用灌注液对该组合物进行稀释并静置较长一段时间后会形成沉淀。
除此之外，本领域中已经针对多西紫杉醇进行了大量研究。如韩国注册专利No.401119公开了一种含有不饱和磷脂和少量的其它阴性磷脂(negativephospholipid)的药用组合物，其中，紫杉类(taxoid)活性成分稳定且高度浓缩，还有美国专利公开No.2006-188566公开了一种制备含表面稳定剂的多西紫杉醇纳米颗粒的方法。另外，美国专利公开No.2006-67952公开了一种用低容量(low-capacity)油制备注射用多西紫杉醇水包油乳液的方法，以及美国专利公开No.2007-82838公开了一种用稳定剂(如血清蛋白)来改进含有难溶于水的药物(如多西紫杉醇)的纳米颗粒悬浮液在给药前进行稀释时的稳定性。
多西紫杉醇是一种毒性较高的药物，故其使用量非常小。所以，为了能安全地给药多西紫杉醇，需要制备易于处理并适于进行精确给药多西紫杉醇的注射制剂。
本发明的发明人尝试对含多西紫杉醇的注射制剂的稳定性进行改进，并研发出一种给药该注射制剂的方法，发现含多西紫杉醇的单液注射药用组合物能产生效果，这是由于其长期储存稳定性得到了极大的提高，可以直接使用该组合物而无需加入中间稀释液。因此，本发明在上述事实的基础上进行了完善。
发明内容
由此，本发明旨在解决现有技术中的这些问题，本发明的一个目的是提供一种含多西紫杉醇的注射用单液组合物，通过提高含多西紫杉醇的注射制剂的稳定性使该组合物能直接使用而无需加入中间稀释液，本发明还提供了一种给药该注射制剂的方法。
下面将详细地描述本发明的示例性实施方式。
为了解决现有技术中的问题，所述单液多西紫杉醇注射组合物应该满足以下要求：
首先，应该将难溶于水的多西紫杉醇溶解；
其次，其中溶解了多西紫杉醇的组合物的稳定性应该得到保证，以及
第三，用灌注液进行稀释的过程中，所述注射组合物应该具有优异的稀释稳定性。
根据本发明的一个方面，提供了一种含多西紫杉醇的注射用单液药用组合物，该组合物含有(A)多西紫杉醇及其药用可接受盐；(B)表面活性剂，该表面活性剂选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中；(C)溶剂，该溶剂含有无水乙醇，且无水乙醇在注射液中的浓度为100-800mg/ml，以及(D)pH调节剂，其用量适于将液体组合物的pH调节至5或更低。
根据本发明的含多西紫杉醇的单液药用组合物便于进行给药，并由于可以不加入中间稀释液而直接稀释和使用该药用组合物，该药用组合物具有比其中混合了浓缩药物和稀释溶液的预混合溶液更优异的稳定性。具体来说，由于乙醇能防止药物发生分解，因此本药用组合物具有显著提高的药用稳定性和优异的长期储存稳定性，从而能提供比传统制剂更多样的优势。另外，因为传统制剂中含有高粘度的表面活性剂而不能进行独立给药。但是根据本发明的药用组合物为乙醇与表面活性剂的混合物，其粘度低，因而能独立给药。
本发明组合物中的多西紫杉醇包括所有类型，例如酐、水合物、多晶型物、衍生物和前药。以酐为例，组合物中的多西紫杉醇的浓度为5-80mg/ml，优选为10-30mg/ml。
根据本发明一种示例性实施方式，用作增溶剂的表面活性剂选自由聚山梨醇酯(如吐温)、聚氧乙烯二醇酯(如)和聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如Cremophore
Figure BPA00001208094800053
)等所组成的组中。
此外，根据本发明一种示例性实施方式的溶剂包括无水乙醇，可以将其用来溶解多西紫杉醇并降低最终制剂的粘度。
具体来说，传统制剂含有高粘度的表面活性剂，故不能进行单独给药，但根据本发明的组合物是乙醇与表面活性剂的混合物，其粘度低所以可以进行单独给药。为了向患者进行给药而用灌注液来稀释所述组合物时，由于乙醇能起到防止胶凝的作用，因此加入乙醇能促进组合物的稀释。但过量使用乙醇可能使药物发生分解并引起酒精中毒的症状，所以需要将乙醇的用量调节至合适剂量。本发明的组合物中的溶剂浓度为100-800mg/ml。此时，若溶剂的浓度低于根据本发明一种示例性实施方式的溶剂的浓度，该溶剂会降低稀释稳定性，但过高的溶剂浓度又会导致药物分解和酒精中毒的症状。
根据本发明一种示例性实施方式的pH调节剂选自由柠檬酸、延胡索酸、乳酸、锡酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、酒石酸、草酸、磷酸、和盐酸所组成的组中，且优选使用柠檬酸作为pH调节剂。
根据本发明，用聚山梨醇将多西紫杉醇溶解在无水乙醇中时，该组合物的pH约为7.0，在室温下储存15天或加速储存15天后，多西紫杉醇的含量明显减少，多西紫杉醇的相关化合物的含量增加。因此，应该通过使用pH调节剂来将本发明组合物的pH基本调节到5或更低，优选为3-5。
按以下步骤可以很容易地制备本发明的组合物：
1)将多西紫杉醇溶解于无水乙醇中，并通过加入pH调节剂使其完全溶解。2)混合得到的溶液并搅拌，同时向该溶液中缓慢地加入增溶剂直到得到均匀的溶液。3)将得到的混合物进行无菌过滤后置于玻璃小瓶内。
如上所述地，根据本发明的注射用单液药用组合物是这样一种注射制剂，即使在多西紫杉醇被制备为含乙醇的药用组合物的情况下也能防止药物发生分解，并且还能表现出优异的长期药用储存稳定性。此外，因为本药用组合物可以直接进行稀释和使用，无需加入中间稀释液，因此易于用其进行给药。
具体实施方式
下面将对本发明的示例性实施方式进行详细的描述。
但应该理解的是，在此提出的描述仅为用于阐述的优选实施例，而非对本发明的范围产生限制。
实施例1-8：对本发明的含多西紫杉醇的液体制剂进行制备
将200mg的多西紫杉醇(无水)完全溶解于无水乙醇中，基于下表1中所列的组分及含量，进一步加入酸使其溶解。然后，将得到的溶液进行混合并搅拌，同时向该溶液中缓慢地加入增溶剂直到得到均匀的溶液。将最终溶液通过0.22μm的过滤器进行过滤后，置于玻璃小瓶中以制备含多西紫杉醇的单液注射剂，分别用于实施例1-8中。
表1
Figure BPA00001208094800071
对比例1-9：对多西紫杉醇制剂进行制备
按照下表2中所列的组分及含量来制备多西紫杉醇制剂，分别用于对比例1-9。
具体来说，将商购得到的产品
Figure BPA00001208094800072
用于对比例2中；依韩国注册专利No.136722中的记载来对其进行制备：将多西紫杉醇溶解于无水乙醇中，向所得溶液中加入聚山梨醇酯80，在旋转蒸发器中使得到的溶液在30℃下蒸发2小时以除去无水乙醇。
表2
Figure BPA00001208094800081
实验实施例1：表面活性剂在本发明的多西紫杉醇组合物中的作用
分别在室温下和加速储存条件(40℃，相对湿度(RH)为75％)下，测定表面活性剂对实施例1和实施例2以及对比例1中制得的含多西紫杉醇注射剂的稳定性造成的影响。
用高效液相色谱(HPLC)系统在下列条件下对所制得的溶液中的多西紫杉醇及其相关化合物的含量进行分析。
1)流动相：0.02M的乙酸钠缓冲液(pH调节至4.5)∶乙腈＝60∶40
2)柱子：Hypersil MOS 15cm×4.6mm，5μm，C8或其等效柱
3)波长：230nm
4)流速：1.0ml/分钟
5)加入量：20μl
为了测量多西紫杉醇的含量，取10mg的多西紫杉醇(无水)作为测试样品置于100ml容量瓶中，用20ml的乙腈将其溶解，然后定量成为流动相，将其用作测试样品。另外，精确取出10mg的标准多西紫杉醇(无水)，按照与测试样品相同的方式进行制备。将得到的溶液作为标准溶液使用。为了对相关化合物进行分析，取10mg的多西紫杉醇(无水)作为测试样品置于10ml的容量瓶中，用2ml的乙腈将其溶解，然后定量成为流动相，将其用作测试样品。
通过5ml注射液稀释等量(10mg)的多西紫杉醇(无水)来测量制得溶液的pH，根据肉眼观察到的颜色和沉淀的变化对其形态进行评价。结果列于下表3中。
表3
Figure BPA00001208094800091
如表3所示，可以看出根据本发明示例性实施方式的实施例1和实施例2中的含多西紫杉醇制剂(其中使用了聚山梨醇酯80和聚氧乙烯35蓖麻油作为表面活性剂)在室温和加速储存条件下均非常稳定，但使用Solutol HS作为表面活性剂(如对比例1)时，在一个月加速储存条件下会观察到制剂的形态发生了改变，同时含量也降低。
因此可以看出，在本发明的含多西紫杉醇的单液药用组合物用于注射的情况下，表面活性剂是保证溶解有多西紫杉醇的组合物的稳定性的一个重要因素，所述表面活性剂选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中。
实验实施例2：溶剂在本发明的多西紫杉醇组合物中的作用
根据实施例1、实施例3和实施例4以及对比例2-6中制得的组合物来评价溶剂乙醇存在的情况对含多西紫杉醇注射制剂的影响。
按照与实验实施例1相同的方式测定制得的溶液的pH和形态。结果列于下表4中。
表4
Figure BPA00001208094800101
根据本发明，可以看出各注射液中无水乙醇的浓度为100-800mg/ml时，实施例1、实施例3和实施例4中的含多西紫杉醇制剂在一个月加速储存测试中保持稳定，其形态、相关化合物的含量和种类均未发生改变。另外，还能看出对比例2中的含多西紫杉醇制剂(其中未使用无水乙醇和pH调节剂)在一个月加速测试中不稳定，更确切地说，其颜色变为浅黄，且多西紫杉醇及其相关化合物的含量也发生了改变。
还发现对比例3-5中的含多西紫杉醇制剂(其中使用乙二醇来代替无水乙醇，同时使用pH调节剂)在开始时和一个月加速储存条件下均较稳定，但其中制剂含量和相关化合物总量的变化均劣于本发明的实施例1、实施例3和实施例4中的结果。
因此可以看出，在本发明的含多西紫杉醇的单液药用组合物用于注射的情况下，各注射液中的无水乙醇浓度为100-800mg/ml是保证溶解有多西紫杉醇的组合物的稳定性的一个重要因素。
实验实施例3：pH在本发明的多西紫杉醇组合物中的作用
比较溶剂对实施例1、实施例5-8以及对比例2、对比例7-9中制得的含多西紫杉醇注射制剂的稳定性产生的影响，并按照与实施例1相同的方式进行测定。
表5
Figure BPA00001208094800111
上面的测定结果反映了实施例1、实施例5-8以及对比例2、对比例7-9中制得的含多西紫杉醇制剂的稳定性，说明用酸将pH调节至5或更低的组合物在开始时和一个月加速储存条件下具有非常优异的稳定性，而当不存在酸或仅存在少量的酸时测得组合物的pH较高，其形态、含量以及相关化合物都发生了剧烈的改变。
由此可以发现，在本发明的含多西紫杉醇的单液药用组合物用于注射的情况下，将组合物的pH调节至5或更低是保证最终含多西紫杉醇组合物的稳定性的一个重要因素。
实验实施例4：对本发明的多西紫杉醇组合物的稀释稳定性的测定
为了将商购的
Figure BPA00001208094800121
作为含多西紫杉醇的注射液向人体进行给药(与本发明的对比例2相同)，按照以下的使用方法和剂量进行实验：首先用在注射液中浓度为13％(重量/重量)的乙醇稀释溶液将
Figure BPA00001208094800122
稀释，最后用0.9％的生理盐水或5％的葡萄糖溶液进行稀释从而得到其中多西紫杉醇浓度最高为0.74mg/ml的多西紫杉醇溶液。然后在制备溶液制成后的4小时内，用该溶液进行1小时的滴注。因此，应该保证根据本发明的制剂的稳定性至少在4个小时内不产生任何问题，例如最长能保证在用生理盐水进行稀释后的4小时内不产生沉淀或析出物。
1、对稀释稳定性的评价：混合度
在该实验中，将本发明的实施例中制得的制剂(其稳定性在加速储存条件下得到保证)与对照
Figure BPA00001208094800123
(对比例2)和对比例3-6的制剂进行比较，从而对它们的稳定性进行评价。结果列于下表6中。将稀释过程中测得的混合度水平设为5级：非常好(5)、好(4)、一般(3)、差(2)和非常差(1)。级别“非常好”、“好”、“一般”、“差”和“非常差”指的是溶液与稀释溶液发生均匀混合的时间分别为30秒内、60秒内、2分钟内、3-5分钟内和至少5分钟。
表6
稀释稳定性-混合度
  混合度
  实施例1   5
  实施例3   4
  实施例5   5
  实施例6   5
  实施例7   5
  实施例8   5
  对比例2+第一稀释液   2
  对比例3   3
  对比例4   3
  对比例5   5
  对比例6   5
如表6所示，本发明实施例中制得的制剂显示出非常优异的混合度，它们不但在1分钟内即可完全被稀释，并且由于没有进行第一次稀释的步骤，也不需要额外的时间来除去混合产生的气泡。然而，
Figure BPA00001208094800131
(对比例2)即使先用稀释液进行了稀释，但需要静置5分钟以除去混合产生的气泡，因此测得的混合度差(2级)。另外，在对稀释稳定性/混合度的评价中，测得的对比例3和对比例4中制得的制剂的混合度为一般(3级)，这说明这些问题是由于混合造成的。在对比例5和对比例6中，可以看到这些制剂的混合度被评价为优异，但它们在稀释稳定性的沉淀度评价上存在问题。
2、对稀释稳定性的评价：沉淀度
同样，在该实验中，将实施例中的制剂(其稳定性在加速储存条件下得到保证)与对照
Figure BPA00001208094800132
(对比例2)进行比较，从而对它们的稳定性进行评价。结果列于下表7中。根据沉淀的量将待给药的最终组合物的沉淀度设为6级：非常高(5)、高(4)、一般(3)、低(2)、非常低(1)以及几乎无(0)。
表7
稀释稳定性-沉淀
Figure BPA00001208094800141
从沉淀度与时间关系的比较结果看出，商购得到的
Figure BPA00001208094800142
(对比例2用来给药的最终组合物)在2小时后开始沉淀，并随时间产生更多的沉淀。还可以看出对比例的制剂在对稀释稳定性/沉淀度的评价方面存在问题。
但是如表7所示，可以看到本发明的实施例用灌注液进行稀释后的最终组合物显示出比对比例2-6中制得的组合物更优异的稳定性。
3、对稀释稳定性进行的评价：含量的改变
同样，在该实验中，将实施例中的制剂(其稳定性在加速储存条件下得到保证)与对照
Figure BPA00001208094800143
(对比例2)进行比较，从而对它们的稳定性进行评价。结果列于下表8中。用HPLC分析其含量随时间发生的改变。
表8
稀释稳定性-含量
Figure BPA00001208094800151
从含量与时间关系的测定结果可以看出，实施例中制剂的稀释稳定性与表7所列沉淀度的评价相似。
表8的结果反映出，包括商购的
Figure BPA00001208094800152
(对比例2用来给药的最终组合物)的对比例中的制剂在4小时后的含量减少至98％以下，并在6小时后含量减少至87-96％。但是根据表8所示，本发明的实施例用灌注液进行稀释后的最终组合物非常稳定，其含量没有任何减少，6小时后测得它们的含量至少为95％。
结果，在相关化合物方面，即使用灌注液对本发明全部实施例中制得的制剂进行稀释，它们仍显示出了高含量和良好的稳定性。另一方面，对比例2中制得的制剂在稀释稳定性评价中，在混合度、沉淀度和含量方面均具有非常低的稳定性，对比例3和4虽然在稀释稳定性评价中显示出较低的含量损失，但它们在混合度和沉淀中的评价较差。对比例5和对比例6中制得的制剂在稀释稳定性评价中的混合度良好，但沉淀不稳定且含量发生损失。另外，对比例2制得的制剂含量低，并且在相关化合物方面，显示出较差的稳定性，其它在对比例3-6中制得的制剂也在相关化合物方面显示出比实施例更低的含量和较差的稳定性。
综上，由于商购的
Figure BPA00001208094800161
(对比例2)经历了两步稀释：用稀释溶液对
Figure BPA00001208094800162
进行第一次稀释，再用0.9％生理盐水对
Figure BPA00001208094800163
进行第二次稀释，操作时间长，而且可能由于稀释操作中的错误造成药物损失，并且难以给药精确量的药物。
而与商购的
Figure BPA00001208094800164
(对比例2)和其他对比例相比，由于本发明的制剂用0.9％的生理盐水进行一次稀释，故它们易于使用，并适于给药精确量的多西紫杉醇，以及具有优异的稀释稳定性。

Claims (3)

1.一种含多西紫杉醇的单液注射药用组合物，该药用组合物含有：
(A)多西紫杉醇及其药用可接受盐；
(B)表面活性剂，该表面活性剂选自由聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物所组成的组中；
(C)溶剂，该溶剂含有无水乙醇，且无水乙醇在注射液中的浓度为100-800mg/ml，以及
(D)pH调节剂，该pH调节剂的量适于将所述液体组合物的pH调节至5或更低。
2.根据权利要求1所述的含多西紫杉醇的单液注射药用组合物，其中，该组合物的pH范围为3.0-5.0。
3.根据权利要求1所述的含多西紫杉醇的单液注射药用组合物，该组合物中含有多西紫杉醇、聚山梨醇酯、无水乙醇和柠檬酸，其中柠檬酸的量适于将该组合物的pH调节至5或更低。
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