KR20140147336A - 도세탁셀을 함유하는 액상 주사용 조성물 - Google Patents

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KR20140147336A
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Abstract

본 발명은 도세탁셀을 함유하는 주사용 조성물에 관한 것으로서, 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 폴리에틸렌글라이콜, 에탄올 및 선택적으로 산성화제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 투명 액상 주사용 조성물은 보관 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 수액으로 희석 시 투여시간 동안 침전이 일어나지 않는 등 수액 희석 안정성이 매우 우수하다.

Description

도세탁셀을 함유하는 액상 주사용 조성물{Liquid composition for injection of docetaxel}
본 발명은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 주사용 조성물에 관한 것이다.
4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,2O-에폭시-1,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-택스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트인 도세탁셀은 반합성 탁소이드 유도체로서 항암제로 사용되고 있다.
이러한 도세탁셀은 매우 지용성이고 물에서의 용해도는 약 6~7 μg/mL로 난용성 약물이다. 이러한 수난용성 성질 때문에 인체에 투여하기 위한 주사용 조성물로 제조하기가 용이하지 않다.
도세탁셀은 Sanofi-Aventis 사에서 Taxotere®라는 이름으로 상용화하였다. Taxotere®는 계면활성제인 폴리솔베이트 80에 도세탁셀을 녹인 바이알(vial)과 13% 에탄올이 들어있는 바이알 등으로 구성되어 출시되었다. 그러나 사용시 2개의 바이알을 pre-mixing하여 10mg/ml 농도로 중간 용액을 제조하여 수액백에 희석하여 점적주사해야 하는 번거로움이 있었다.
또 중간 용액을 만들기 위해서 의료행위자는 바이알을 손으로 뒤집어 혼합해야 한다. 그러나, Taxotere®의 제품설명서에는 바이알을 흔들지 말라고 명확하게 지시되어 있다. 이는 뒤집어 혼합 시 발생할 수 있는 거품 형성과 약효의 상실의 가능성 때문이다. Taxotere®의 또 다른 문제점은 중간 용액이 만들어진 후 8시간 내에 중간 용액을 수액백에 주입해야 한다는 것이다.
최근에 이런 번거로움을 줄이기 위해 도세탁셀을 폴리솔베이트 80과 무수에탄올에 녹인 새로운 처방으로 중간 용액의 제조 과정을 줄였다. 그러나 이러한 처방의 경우 과민반응의 부작용을 일으킬 수 있는 폴리솔베이트 80을 사용하고 있는 단점이 있다.
국제특허공보 제WO2007/136219호는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 수용성 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글라이콜(PEG), 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 사용한 동결건조 주사제 조성물이다. 그러나 동결건조 주사제는 pre-mixing해야 하는 번거로운 과정을 거쳐서 환자에게 투여되는 단점이 있다.
유럽특허 제2308467호는 폴리솔베이트 80, 폴리에틸렌글라이콜 및 에탄올을 포함하는 도세탁셀 처방이다. 그러나 폴리솔베이트 80을 사용하여 부작용에 대한 위험성이 있다.
국제특허공보 제WO2012/161520호는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 폴리비닐피놀리돈, 정제수 및 에탄올로 구성된 주사제 처방이다. 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이 에탄올에 용해되어 사용되며, 물리적 안정성을 위해 정제수와 폴리비닐피놀리돈을 사용하여 용해시켰다. 그러나, 도세탁셀의 안정성에 영향을 주는 정제수를 사용하여 물리적 및 화학적 안정성이 상대적으로 떨어질 수 있다는 위험성이 있다.
지금까지의 기술을 살펴본 바와 같이, 계면활성제를 사용하지 않고 안정성이 우수한, 도세탁셀 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 새로운 액상 주사용 조성물의 개발이 필요한 실정이다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 계면활성제를 사용하지 않고 저장 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 수액과 희석 시 투여시간 동안 침전이 형성되지 않는 등 안정성이 잘 유지되는, 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 액상 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 폴리에틸렌글라이콜(PEG) 및 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 투명 액상 주사용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 도세탁셀의 가용화제 역할을 하는, 특히 수액과 희석 시 도세탁셀의 용해도를 확보하는 역할을 하는 하이드록시프로필-베타 -사이클로덱스트린은 무수 에탄올에서 용해도가 약 20mg/ml 이하로 매우 낮은 용해도를 보인다. 따라서 희석안정성을 보장할 수 있는 양만큼 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 첨가하기 위해서는 상당히 많은 양의 에탄올을 사용하여야 하나, 이러한 매우 큰 부피를 가지는 주사용 조성물은 수액에 희석하여 투여하기가 실질적으로 어렵다. 결과적으로 에탄올 용매 시스템에서 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 용해도를 높여주면서도, 더욱 중요하게는 동시에 도세탁셀의 용해도 및 안정성에 부정적인 영향을 미치지 않는 수단이 필요하다. 본 발명자들은 다양한 연구를 통해 에탄올 용매 시스템 하에서 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 주사용 조성물에 폴리에틸렌글라이콜를 함께 사용하여 이러한 문제점을 해결할 수 있다는 놀라운 발명을 하였다.
본 발명의 투명 액상 주사용 조성물은 활성 성분으로 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 도세탁셀 유리염기를 포함하며, 조성물 중 도세탁셀의 농도가 도세탁셀로서 2-40 mg/ml이다.
본 발명의 투명 액상 주사용 조성물은 물에 잘 녹지 않는 도세탁셀을 용해시키기 위해 주 용매로 에탄올을 사용하며, 바람직하게 본 발명의 목적상 본 발명에 따른 주사용 조성물은 실질적으로 물을 포함하지 않는다.
본 발명에 있어 "실질적으로 포함하지 않는다"는 것은 조성물 총 중량 대비 5 중량% 이하를 함유하는 것을 의미하며, 바람직하게는 3 중량% 이하를 함유하는 것을 의미하고, 더욱 바람직하게는 1 중량% 이하를 함유하는 것을 의미하고, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 이하를 함유하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 투명 액상 주사용 조성물에 포함되는 폴리에틸렌글라이콜의 수평균분자량(Mn)은 200 내지 1000인 것이 바람직하며, 250 내지 600인 것이 더욱 바람직하고, 약 300인 것이 가장 바람직하다. 예를 들어, 이러한 PEG 300으로는 Dow Chemical Company의 CARBOWAXTM Polyethylene Glycol (PEG) 300, BASF 사의 KollisolvTM PEG 300 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 투명 액상 주사용 조성물은 활성 성분인 도세탁셀 주사용 조성물이 수액으로 희석 시 침전되지 않도록 용해도를 확보하고 수액 내에서 도세탁셀의 안정성을 개선하는 역할을 하는 성분으로 하이드록시프로필-베타 -사이클로덱스트린를 포함하며, 이러한 하이드록시프로필-베타 -사이클로덱스트린의 함량은 도세탁셀 1 중량부 대비 1-100 중량부인 것이 바람직하고, 도세탁셀 1 중량부 대비 3-50 중량부인 것이 더욱 바람직하며, 도세탁셀 1 중량부 대비 5-25 중량부인 것이 가장 바람직하다. 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 함량이 너무 낮을 경우에는 수액과 희석 시 침전이 생길 우려가 있으며, 함량이 너무 높을 경우에는 이를 용해시키기 위해 에탄올이 더 첨가될 수밖에 없어 주사용 조성물의 총 부피가 늘어나는 단점이 있다.
본 발명의 투명 액상 주사용 조성물은 도세탁셀의 안정성에 나쁜 영향을 미치지 않으면서 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 에탄올 용해도를 증가시키기 위하여 폴리에틸렌글라이콜을 포함한다. 이러한 폴리에틸렌글라이콜은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린와 함께 사용함으로써 하이드록시프로필- 베타-사이클로덱스트린을 용해시키기 위한 에탄올의 양을 획기적으로 줄일 수 있다.
상기 폴리에틸렌글라이콜의 함량은 하이드록시프로필-베타 -사이클로덱스트린 1 중량부 대비 0.1-50 중량부인 것이 바람직하며, 0.5-10 중량부인 것이 더욱 바람직하다. 폴리에틸렌글라이콜이 너무 적게 사용될 경우에는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 용해도를 개선하는 역할이 약하다.
또한 본 발명에 따른 투명 액상 주사용 조성물은 안정성을 더욱 증진하기 위하여, 산성화제인 pH 조절제를 함유하는 것이 바람직하며, pH 조절제를 함유하여 조성물의 pH가 5 이하인 것이 더욱 바람직하며, pH가 3 내지 5인 것이 더욱더 바람직하다.
이러한 산성화제로는 말레익, 퓨마릭, 벤조익, 아스코르빅, 석시닉, 메탄설포닉, 벤젠설포닉, 톨루엔설포닉, 아세틱, 옥살릭(oxalic), 트리플루오로아세틱, 트리플루오로메틴설포닉, 프로피오닉, 타르타릭, 살리실릭, 시트릭, 글루코닉, 락틱, 만델릭, 신나믹, 아스파틱, 스테아릭, 팔미틱, 포르믹(formic), 글리콜릭, 글루타믹, 벤젠설포닉 산 등의 유기산 또는 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 하이드로플루오릭, 하이드로아이오딕, 설퓨릭(sulfuric), 포스포릭, 니트릭 산 등의 무기산이 사용될 수 있으며, 구연산, 푸마르산, 젖산, 주석산, 호박산, 말레산, 초산, 타타르산, 옥살산, 인산 및 염산 등이 바람직하고, 구연산이 더욱더 바람직하다.
본 발명의 여러 목적상, 본 발명에 따른 조성물은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(바람직하게는 도세탁셀 유리염기), HP-β-CD, 폴리에틸렌글라이콜 및 에탄올로만 이루어지거나, 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(바람직하게는 도세탁셀 유리염기), HP-β-CD, 폴리에틸렌글라이콜, 산성화제 및 에탄올로만 이루어지는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 투명 액상 주사용 조성물은 보관 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 수액으로 희석 시 침전이 일어나지 않는 등 수액 희석 안정성이 매우 우수하며, 중간 용액의 조제 없이 수액에 바로 희석하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
F0 처방의 제조
도세탁셀 20mg을 무수에탄올에 용해시켜 제조하였다.
F1~F8 처방의 제조
폴리에틸렌글라이콜과 무수에탄올을 무게비율(w/w)로 혼합하여 용매계를 제조하였다. 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린와 구연산을 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 폴리비닐피놀리돈 및 구연산을 용기에 넣고 적절한 양의 용매를 넣은 후 용해시켰다. 도세탁셀을 추가로 넣은 후 용해 시키고 용매로 최종 부피(1 ml)를 동일하게 맞추어 제조하였다.
단위: mg F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8
Docetaxel 10 10 10 10 10 10 10 10
HP-β-CD 400 200 400 200 400 300 200 300
PVP 30 30
구연산 1 1 1 1 1 1 1 1
용매계 1 q.s.
to 1ml		 q.s.
to 1ml		 q.s.
to 1ml		 q.s.
to 1ml
용매계 2 q.s.
to 1ml
용매계 3 q.s.
to 1ml		 q.s.
to 1ml
용매계 4 q.s.
to 1ml
용매계 1: 폴리에틸렌글라이콜 300과 무수에탄올의 무게비가 50:50로 혼합된 용매
용매계 2: 폴리에틸렌글라이콜 300과 무수에탄올의 무게비가 25:75로 혼합된 용매
용매계 3: 폴리에틸렌글라이콜 300과 무수에탄올의 무게비가 20:80으로 혼합된 용매
용매계 4: 폴리에틸렌글라이콜 300과 무수에탄올의 무게비가 10:90으로 혼합된 용매
HP-β-CD: 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린
PVP: 폴리비닐피놀리돈
q.s. to 1ml: 적당량의 용매를 가해 최종 용량이 1ml가 되도록 채움
도세탁셀 10mg/ml 농도로 제조하였다. 제조 과정이나 제조 후에 도세탁셀이나 부형제가 용해되지 않거나 용해 후 석출되는 현상이 없었다. 국제특허공보 제WO2012/161520호에서는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 에탄올에 용해시키기 위해 폴리비닐피놀리돈을 사용하였다. 그러나, 상기 F1~F8 처방의 제조 과정에서 폴리비닐피놀리돈 없이 폴리에틸렌글라이콜만으로도 용해시킬 수 있음을 알 수 있었다.
F9~F11 처방의 제조
폴리에틸렌글라이콜과 무수에탄올을 무게비율(w/w)로 혼합하여 용매계를 제조하였다. 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린와 구연산을 용기에 넣고 적절한 양의 용매를 넣은 후 용해시켰다. 도세탁셀을 추가로 넣은 후 용해시키고 용매로 최종 부피(1 ml)를 맞추어 제조하였다.
단위: mg F9 F10 F11
Docetaxel 20 20 20
HP-β-CD 300 200 100
구연산 1 1 1
용매계 3 q.s. to 1ml q.s. to 1ml q.s. to 1ml
용매계 3: 폴리에틸렌글라이콜 300과 무수에탄올의 무게비가 20:80으로 혼합된 용매
HP-β-CD: 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린
PVP: 폴리비닐피롤리돈
q.s. to 1ml: 적당량의 용매를 가해 최종 용량이 1ml가 되도록 채움
도세탁셀 20mg/ml 농도로 제조하였으며, 도세탁셀이나 부형제가 용해되지 않거나 용해 후 석출되는 현상이 없이 제조되었다.
수액에서의 희석 안정성 평가
시판 중인 도세탁셀 주사용 제제인 Taxotere®는 0.9% 생리식염수나 5% 덱스트로스액에 희석하여 도세탁셀로서 0.74 mg/mL의 농도 이하로 만든 후 4시간 이내에 점적 주사하도록 되어 있다. 따라서 최소한 도세탁셀이 수액에서 0.74 mg/mL 농도에서 4시간 동안 침전이 일어나면 안 된다.
희석 안정성을 다음과 같이 평가하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 상기 F2 내지 F10의 주사용 조성물과 Taxotere(one vial)을 0.9% 생리식염수에 도세탁셀로서 0.74mg/ml 농도가 되도록 희석하여 4시간 동안 침전여부를 관찰하였다. 즉, 최종 투여 조성물의 침전물 생성 여부를 관찰하였다.
개시 시 1시간 2시간 3시간 4시간
F0 침전 침전 침전 침전 침전
F2 투명 투명 투명 투명 투명
F4 투명 투명 투명 투명 투명
F7 투명 투명 투명 투명 투명
F8 투명 투명 투명 투명 투명
F9 투명 투명 투명 투명 투명
F10 투명 투명 투명 투명 투명
Taxotere 투명 투명 투명 투명 투명
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 무수 에탄올만을 사용한 F0은 희석을 진행 하자마자 침전이 일어나는 현상을 보였다. 그러나, HP-β-CD을 포함한 처방에서는 수액과 희석 시에도 안정성이 보장되었다.
F12~F14 처방의 제조
하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 구연산 및 폴리에틸렌글라이콜을 용기에 넣고 적절한 양의 무수에탄올을 넣은 후 용해시켰다. 그 후 도세탁셀을 추가로 넣은 후 용해시키고 무수에탄올로 최종 부피를 1ml로 맞추었다.
단위: mg F12 F13 F14
Docetaxel 20 20 20
HP-β-CD 200 200 200
구연산 1 1 1
폴리에틸렌글라이콜 200 300 400
무수에탄올 q.s. to 1ml q.s. to 1ml q.s. to 1ml
비교예인 C1 처방의 제조
에탄올과 정제수를 75 대 25 부피 비로 혼합하여 용매를 제조하였다. HP-β-CD, 구연산 및 폴리비닐피놀리돈을 용기에 넣고 적절한 양의 용매를 넣은 후 용해시켰다. 도세탁셀을 추가로 넣은 후 용해시키고 무수에탄올로 최종 부피를 맞추어 제조하였다.
단위: mg C1
Docetaxel 20
HP-β-CD 800
폴리비닐피놀리돈 60
구연산 2
용매계 5 q.s. to 1ml
F12~F14 및 C1 처방의 평가
실시예인 F12~F14, 비교예인 C1 및 Taxotere(one vial)를 45℃, 75%RH 조건에 보관하여 유연물질 분석을 평가한 결과를 하기 표 6-9에 나타내었다.
C1 RRT T=0 T=3개월
미지유연물질 0.20 0.04 0.31
10-옥소-도세탁셀 1.21 0.03 0.08
에피-도세탁셀 1.31 0.03 0.39
총 유연물질 0.54 1.42
Taxotere RRT T=0 T=3개월
미지유연물질 0.20 0.01 0.01
10-옥소-도세탁셀 1.21 0.18 0.58
에피-도세탁셀 1.31 0.04 0.33
총 유연물질 0.41 1.81
F12 RRT T=0 T=3개월
미지유연물질 0.20 0.0 0.0
10-옥소-도세탁셀 1.21 0.06 0.21
에피-도세탁셀 1.31 0.05 0.30
총 유연물질 0.11 0.60
F14 RRT T=0 T=3개월
미지유연물질 0.20 0.0 0.0
10-옥소-도세탁셀 1.21 0.06 0.44
에피-도세탁셀 1.31 0.05 0.22
총 유연물질 0.11 0.95
상기 표 6-9에 나타나는 바와 같이, 폴리비닐피놀리돈, 정제수 및 무수에탄올을 사용한 비교예 C1는 Taxotere®에 비해 미지유연물질이 증가하는 경향을 보였다. 폴리에틸렌글라이콜을 사용함으로써 정제수를 사용하지 않는 F12 및 F14 처방은 Taxotere의 유연물질과 유사하거나 더 좋은 결과를 보였다.
장기조건(25℃, 60%RH 조건)으로 보관하면서 나타나는 성상의 변화를 육안으로 관찰하여 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
Initial 3개월 6개월 9개월
C1 투명 투명 투명 침전
F12 투명 투명 투명 투명
F13 투명 투명 투명 투명
F14 투명 투명 투명 투명
상기 표 10에 나타나는 바와 같이, 폴리에틸렌글라이콜과 무수 에탄올만 사용한 F12, F13 및 F14는 9개월까지 안정한 결과를 보였으나, 폴리비닐피놀리돈, 정제수 및 무수에탄올을 사용한 비교예 C1은 침전물이 생겨 성상이 부적합한 결과를 얻었다. 이러한 결과들로부터 도세탁셀 주사용 조성물의 저장 안정성을 고려할 때 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 폴리에틸글라이콜 및 에탄올로 구성된 조성물이 가장 우수함을 알 수 있었다.

Claims (11)

  1. 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, HP-β-CD, 폴리에틸렌글라이콜 및 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 투명 액상 주사용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 주사용 조성물을 실질적으로 물을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 주사용 조성물은 물을 조성물 총 중량 대비 5 중량% 이하 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글라이콜의 평균 분자량이 250 내지 600인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글라이콜의 평균 분자량이 300인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 HP-β-CD의 함량은 도세탁셀 1 중량부 대비 3-50 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글라이콜의 함량은 HP-β-CD 1 중량부 대비 0.5-10 중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 활성성분으로 도세탁셀 유리염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 산성화제를 추가로 포함하여 조성물의 pH가 5 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, HP-β-CD, 폴리에틸렌글라이콜 및 에탄올로만 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, HP-β-CD, 폴리에틸렌글라이콜, 산성화제 및 에탄올로만 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물.
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