KR20120010467A - 도세탁셀을 포함하는 신규한 동결 건조형 주사 제형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

도세탁셀을 포함하는 신규한 동결 건조형 주사 제형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20120010467A
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Abstract

발명은 도세탁셀을 함유하는 신규한 주사용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 도세탁셀, 가용화제로 마크로골-15-히드록시스테아레이트, 동결 보호제로 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 그리고 산성화제를 함유하는 동결건조 조성물을 제조함으로써 매우 난용성인 도세탁셀을 가용화 및 안정화시킨 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다. 추가적으로 본 조성물은 부작용이 많은 가용화제가 사용된 시판 제제와 비교하여 부작용 발현을 줄이면서도 매우 우수한 안정성을 가지는 것을 특징으로 한다.

Description

도세탁셀을 포함하는 신규한 동결 건조형 주사 제형 및 이의 제조 방법 {Novel freeze-dried injectable formulation comprising Docetaxel and production method thereof}
본 발명은 항종양 약물로 약효 발현은 우수하지만 매우 난용성이며 물리 화학적으로 불안정하여 제형 개발에 어려움이 있는 도세탁셀을 포함하는 신규한 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
도세탁셀은 탁소이드계열 약물로서 세포분열에 필요한 미세소관(Microtubule)의 안정성을 증가시켜 DNA를 끌어당기지 못하게 함으로써 세포독성효과를 나타내는 강력한 항암 활성을 가진 물질로 공지되어 있다. 시판중인 탁소이드계열 활성물질로는 파클리탁셀인과 도세탁셀이 있으며, 실온에서 매우 낮은 수용해도를 가지고 있어 과량의 가용화제 및/또는 유기용제를 기재로 한 주사용 조성물로 개발되어 체내에 적용되고 있다. 시판 중인 파클리탁셀 제제인 탁솔은 에탄올과 크레모포 EL (Cremophor EL)의 1:1 혼합물을 용제로 사용하고 있다. 가용화제 및 유기용제를 많이 함유하고 있는 기존의 약학조성물은 활성 성분의 고용량 투여 시 약물과 함께 많은 양의 가용화제 및 유기용제가 함께 투여되므로 과민증이 발생할 수 있다는 문제점이 있다. 도세탁셀은 가용화제 또는 유기용제를 배제한 주사제로의 개발에 많은 어려움이 있으며, 현재 주사용 농축액으로 제조되어 시판중인 탁소텔주는 폴리소르베이트에 도세탁셀을 가용화시킨 본액과 13 %(w/w) 에탄올이 들어있는 용매가 동봉되어 있으며, 관류액 조제 시 본액과 용매를 섞어 pre-mix용액(도세탁셀 농도 10 mg/mL)을 만든 후, 이 혼합액을 0.9 % 생리식염수 또는 5 % 포도당 용액에 희석하여 도세탁셀 농도 0.3 ~ 0.74 mg/mL이 되도록 조제되어 사용된다. 그러나, 이 제품은 고점도의 계면활성제인 폴리소르베이트를 사용하여 주사제형 제조 시 필수적인 0.22 ㎛ 여과과정이 용이하지 않고 고용량의 폴리소르베이트의 사용으로 인한 과민반응이 발생되는 등 제조 및 임상적용 시 많은 단점이 있는 것으로 알려져 있다.
이밖에도, 도세탁셀의 새로운 주사제형 개발에 관한 많은 연구 사례가 있어왔다.
국제공개공보 제 2006/037089 호에는 탁소이드, 식물성 오일 성분 그리고 인지질을 함께 사용하여 주사가능한 o/w 에멀젼(Injectable oil-in-water emulsion) 조성물이 개시되어 있다. 상기 특허문헌에서는 탁소이드 약물의 가용화를 위해 식물성 오일과 인지질을 사용하였으며, 기본적으로 물리화학적인 성질을 달리하는 수상 및 유상을 띠는 유화제를 사용하는 조성물이 개시된바 장기간 보존 시 입적의 크기가 25 %까지 증가할 수 있어 침전 발생 등의 물리적 안정성에 문제가 생길 수 있다.
국제공개공보 제 1995/28923 호에는 도세탁셀 및 그 유도체를 하나 이상의 불포화된 인지질 및 하나 이상의 음이온성 인지질을 사용한 조성물이 개시되어있다. 상기 특허문헌 또한 본 조성물과는 다른 인지질을 조성물로 사용하고 있으며, 교반, 감압 후 증발, 페이스트성 고체 수득, 재교반, 균질화, 멸균 여과 그리고 동결건조 등 복잡한 제조과정으로 이루어져 있어 상당히 복잡한 과정을 거침으로 상업화에 어려움이 있다.
미국특허 제2005/0272806호에는 탁소이드 약물과 가용화제로 이루어진 액상주사제가 개시되어 있다. 본 특허문헌에서는 가용화제로 폴리에틸렌글리콜 또는 비타민E유도체인 TPGS(D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)를 사용하고 있으므로 이와는 다른 조성물을 쓰는 본 발명과 차이가 있다. 또한 상기 특허문헌에서 사용된 제조 방법은 약물의 가용화를 위해 50 ℃ 이상 가온과정이 필수적이므로 가온과정이 없이 상온에서도 제조 가능한 본 발명과 달리 약물의 안정성에 문제가 초래될 수 있다. Dinesh K㎛ar 등의 연구에 따르면 고온 상태에서 도세탁셀의 불순물이 발생하는 문제가 있었기에, 가온 과정은 주약물의 안정성에 영향을 줄 수 있다. [참고 문헌 : Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2006;41;676~681]
미국특허 제2003/0099674호에는 탁소이드, 식물성 기름 및 중쇄지방산, 에탄올, 레시틴(Lecithin) 그리고 수크로즈(Sucrose) 등을 이용하여, 수중유형의 유화제제를 만든 다음 동결건조를 시켜서 주사가능한 고형의 분말제형으로 만든 사례가 보고되어있다. 본 발명과 같은 동결건조 제형이지만 레시틴 및 중쇄지방산 등이 사용되지 않는 본 발명의 조성물과는 전혀 다르며 제조 시 9단계를 거쳐서 제조해야하는 등 간단한 제조 공정을 거치는 본 발명과 비교하여 상업적 효용이 크게 떨어지는 단점이 있다.
국제공개공보 제 07/124700 호에서는 도세탁셀과 계면활성제(가용화제), 용매 그리고 버퍼를 사용한 조성물이 개시되어 있다. 폴리소르베이트를 사용하고 용매로 에탄올을 사용하므로 조성물에 가용화제가 다른 본 발명의 조성과는 차이가 있으며 과민성 반응의 주원인인 폴리소르베이트가 고용량으로 계속 쓰임으로써 시판 제제와 유사하게 안전성에서 문제가 있다.
미국특허 제2008/0306137호에서는 도세탁셀과 폴리소르베이트 그리고 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜(PG)에서 선택되는 가용화제를 사용하여서 주사가능한 동결건조물을 제시하였다. 본 발명에서는 과민성 반응의 주원인이 되는 폴리소르베이트 및 글리세롤을 사용하지않고, 폴리에틸렌글리콜 또한 본 발명의 폴리에틸렌글리콜 에스터유도체와는 차이가 있으며, 고점도를 띠는 폴리소르베이트 등의 원료 사용으로 제조 과정 중 제제의 용해 및 여과에 어려움이 있다.
국제공개공보 제 2009/107983 호에는 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌글리콜 에스테르 및 폴리옥시에틸렌피마자유 유도체를 가용화제로, 무수에탄올을 용매로 사용하여 pH5 이하로 조절하는 도세탁셀의 액상 조성물이 제시되어 있으나, 본 발명의 조성물은 액상 조성물인 상기 선행문헌과 다르게 동결 보호제인 시클로덱스트린 유도체를 사용함으로써 고체상 조성물로 개발하여 선행 발명 제제보다 월등히 우수한 안정성을 확보하였다.
국제공개공보 제2007/020085호에는 용매로서 글리코푸롤과 가용화제로 이루어진 액상 조성물이 개시되어 있다. 이 특허문헌 또한 활성 약물의 저장 안정성이 확보되지 않은 액상 제제로 개발됨으로써 시클로덱스트린 유도체를 사용해 동결건조 조성물로 개발된 본 발명의 조성물과는 근본적으로 다르다.
국제공개공보 제2009/002425호에는 도세탁셀과 하나 이상의 가용화제, 하나 이상의 하이드로트롭(hydrotrope)을 함유하고 있는 조성물이 개시되어 있다. 본 발명에서 사용하는 가용화제, 안정화제 및/또는 pH조절제 등의 조성물은 상기 선행문헌에서 사용하는 가용화제 및 하이드로트롭과는 차이가 있다.
국제공개공보 제2006/133510호에는 하나 이상의 글리콜 그리고 비수성 용매계로 이루어진 도세탁셀 액상 조성물을 개시하고 있다. 하지만 이 조성물은 글리콜과 폴리소르베이트를 포함한 비수성 용매계로 이루어져 있어 이러한 물질을 사용하지 않는 본 조성물과 다르며 과민성 반응의 주원인인 폴리소르베이트가 시판제제인 탁소텔주와 비교하여 동일량 이상 함유되어 있으므로 부작용 개선에 대한 효과도 기대할 수 없다.
국제공개공보 제2009/003656호에서는 시클로덱스트린과 다이페닐카보네이트로 구성된 나노스폰지에 항암작용을 가지는 활성 약물들이 함유된 조성물이 기술되어 있다. 상기 특허문헌에서 사용된 베타 시클로덱스트린은 본 발명의 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린과는 수용해도를 포함한 물리화학적 성질에서 차이가 있는 물질이며 본 발명에서는 나노스폰지 형성에 필요한 다이페닐카보네이트가 사용되지 않는다. 또한, 나노스폰지에 약물을 첨가하고 여과하는 과정에서 스폰지에 미처 녹지 못한 약물들이 걸러짐으로써 조성물의 함량에 문제가 생길 수 있고, 경제적으로 고가의 항암 약물임을 감안하였을 때 손실량에 따른 생산 단가의 상승을 가져와 제품으로 개발 시 상업적 가치가 떨어질 수 있다.
국제공개공보 제1999/024073호에는 탁소이드 및 특정 시클로덱스트린을 함유하는 수용성 고형 약제학적 조성물과 제조방법이 보고되어있다. 이 선행 기술은 활성성분을 에탄올에 녹인 후 아세틸 감마 시클로텍스트린 또는 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 첨가하고, 수성 용매에 혼합물을 용해시킨 후 동결건조하여 조성물을 조제하는 방법을 공지하고 있다. 상기 선행기술은 도세탁셀의 가용화를 위해 마크로골-15-히드록시스테아레이트를 사용하고 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 사용하여 안정성이 확보된 동결건조물을 제시하는 본 발명의 조성과 구분된다. 특히 상기 특허문헌에 따르면 활성성분 80 mg을 가용화시키기 위해 시클로덱스트린 유도체를 최대 8 내지 32 g까지 사용하는 등 활성성분 대비 사용되는 고형 시클로덱스트린 유도체의 중량이 많아짐에 따라 건조물의 부피가 커지게 되는데 상업적으로 생산성이 떨어지는 단점이 있으며 임상적용 시 과량의 관류액이 사용되어야 하는 등의 문제가 야기되는 단점도 있다.
국제공개공보 제2007/136219호에는 도세탁셀과 시클로덱스트린 및 수용성 고분자가 첨가된 동결건조 조성물이 공지되어 있다. 특히 선행기술의 실시조성에 수용성 고분자로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈이 사용되지만 본 발명에서는 수용성 고분자를 사용하지 않음으로 선행문헌의 조성물과 차별되어진다. 또한 선행문헌에 언급된 안정성 시험 결과와 동기간동안 수행된 본 발명 조성물의 안정성을 비교할 때 40 ℃ 및 60 ℃ 에서 더욱 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인하였다(실험예 1). 추가적으로, 상기 특허문헌에 개시된 조제 방법과 동일하게 도세탁셀 2.5 ~ 10 mg/mL 농도로 80 mg의 조성물을 제조하면 많은 양의 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린이 사용되어지고, 희석액으로 조제할 경우 8 ~ 32 mL로 액량이 많아져 관류액 조제 시 임상 현장에서 적용하기에 어려움이 있다.
WO 2006/037089호 WO 1995/28923호 US 제2005/0272806호 US 제2003/0099674호 WO 제 07/124700 호 US 제2008/0306137호 WO 제 2009/107983 호 WO 제2007/020085호 WO 제2009/002425호 WO 제2009/003656호 WO 제1999/024073호 WO 제2007/136219호
본 발명에서는, 부작용 발현이 잦은 가용화제 사용을 지양함으로써 임상적용 시 부작용을 줄이고, 물리화학적 안정성이 좋지 않은 활성성분을 동결건조 주사제로 개발함으로써, 액상 조성물인 탁소텔과 비교하여 안전성 및 저장안정성이 우수한 도세탁셀 동결건조 주사제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 부작용은 적지만 상온에서 반고형을 띠어 고형물로 제조 시 재분산 속도가 늦어지는 단점을 가지는 폴리에틸렌글리콜 에스터유도체를 사용하고도 재분산 속도가 지연되지 않는 동결건조물을 제공할 수 있다. 본 발명은 시판제제와 동일한 용법/용량을 가지면서, 제조 과정 중 고점도의 가용화제인 폴리소르베이트를 사용한 종래의 탁소텔 제조 공정과 비교 시 여과과정이 더욱 용이하며, 실온 및 고온에서도 주약물의 물리화학적 안정성 또한 월등히 우수해진 주사 가능한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서는 고용량의 가용화제 사용으로 인한 히스타민 과다 방출에 따른 부작용을 일으키는 도세탁셀 제제인 탁소텔과 비교하여 동일한 용량 및 용법으로 활성물질의 투여가 가능하면서도 우수한 안전성 및 저장 안정성을 가지는 동결건조 조성물을 제공하고자 한다. 상기 목적을 위해, 본 발명의 조성물은 활성성분으로서 도세탁셀, 가용화제로서 마크로골-15-히드록시스테아레이트, 동결보호제, 및 1종 이상의 산성화제를 포함하고 있으며, 난용성의 도세탁셀을 pH가 조절된 마크로골-15-히드록시스테아레이트에 녹인 후 동결보호제가 함유된 용액과 함께 섞어 줌으로써 점도를 낮추어 여과를 더욱 용이하게 하고 이 액을 동결건조함으로써 우수한 저장 안정성을 확보하였다.
본 발명은 활성성분으로서 도세탁셀, 가용화제로서 마크로골-15-히드록시스테아레이트, 동결 보호제로서 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 그리고 1종 이상의 산성화제를 포함할 수 있다. 또한, 부형제에 의한 부작용 위험 감소 및 저장 안정성이 개선되고 여과과정이 용이해짐으로 인해 생산성이 향상된 도세탁셀의 약제학적 조성물에 관한 것으로 본 발명의 조성물은 관류액으로 투여 가능하다.
본 발명에서는 주약물의 가용화 및 관류액에서의 안정성 확보를 위해서 가용화제로 마크로골-15-히드록시스테아레이트를 사용하였다. 가용화제로 선택되어진 마크로골-15-히드록시스테아레이트는 친수성 부분인 폴리에틸렌글리콜과 소수성 부분인 히드록시지방산기가 치환된 폴리에틸렌글리콜로 구성된 부형제로서, 주사제로 사용되고 있으며 유럽약전에 등재되어 있는 물질이다. 마크로골-15-히드록시스테아레이트는 정맥 주사용 의약품에 많이 사용되고 있는 부형제로 Solutol　15 HS라는 상품명으로 시판되고 있다. 도세탁셀의 시판 제형인 탁소텔은 주약물의 가용화를 위해 폴리소르베이트를 사용하고 있으며 폴리소르베이트는 체내에서 히스타민을 분비시켜서 소양증, 홍반, 발진, 두드러기등의 과민반응을 일으킨다. 하지만, 본 발명자 등은 종래의 가용화제로 사용되는 폴리소르베이트와 비교하여 히스타민의 분비가 약 200배 이상이나 적은 것으로 알려진 마크로골-15-히드록시스테아레이트를 사용하여 동결건조 제형 개발에 성공하였다.[참고문헌: Drug Development and Industrial Pharmacy,34:1306-1310,2008, www.basf-korea.co.kr BASF ExAct page7 - No.9,October 2002 ] 본 발명에 사용된 마크로골-15-히드록시스테아레이트는 도세탁셀 1 중량부에 대하여 5 내지 100 중량부를 사용하는 것이 적합하며, 바람직하게는 10 내지 50 중량부를 사용하는 것이 적합하다.
본 발명은 고체상인 가용화제를 사용하면서 동결건조 제형의 재분산성을 높이기 위한 동결보호제로 시클로덱스트린 유도체가 사용될 수 있다. 시클로덱스트린 유도체는 환을 이루고 있는 글루코오스 수에 따라 소수성 동공의 크기가 달라지며 알파 및 베타, 감마 시클로덱스트린으로 구분된다. 글루코오스 단위체에 치환된 알킬기에 따라 메틸 및 히드록시에틸, 히드록시프로필 시클로덱스트린 유도체가 존재하며, 본 발명의 조성물로는, 7개의 글루코오스단위체가 환형을 이루고 있으며 히드록시프로필기로 치환된 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린이 바람직하다. 상기 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린은 난용성인 도세탁셀을 포접시키기에 적합한 크기의 환형을 이루고 있고, 치환된 히드록시프로필기에 의해 수용해도 또한 우수하여, 활성성분의 가용화 및 안정화에 가장 적합하다. 본 발명에 사용된 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린은 도세탁셀 1 중량에 대하여 5 내지 100 중량부를 사용할 수 있으며, 10 내지 50 중량부를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 염기성에서 불안정한 주약물의 안정성 확보를 위하여 주사용으로 사용가능한 산성화제인 구연산 또는 빙초산, 염산, 인산, 황산, 및 젖산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 산성화제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
추가적으로 본 발명에서는 활성 약물의 안정성에 영향을 주지 않으면서 점도가 낮은 주사용으로 사용가능한 용해보조제를 1종 이상 함유할 수 있다. 본 조성에 사용된 주사용 용해보조제는 동결 건조물의 빠른 재분산에 도움을 주는 용매로서, 사용가능한 용해보조제로는 벤질알콜, 정제콩기름, 중쇄지방산, 글리세린, 폴록사머, 에탄올, 글리코푸롤 등이 있으며, 상기 주사용 용해보조제는 도세탁셀 1 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명은,
a) 도세탁셀을 마크로골-15-히드록시스테아레이트와 혼합하여 용해시키는 단계;
b) 시클로덱스트린유도체를 녹인 주사용수와, 상기 a)단계에서 제조된 용액을 혼합하는 단계; 및
c) 상기 b)단계에서 제조된 혼합용액을 멸균 여과 후 동결건조하여 동결건조 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 동결건조 조성물의 제조 방법을 제공한다.
구체적으로는, 가용화제에 산성화제를 우선 첨가하여 가용화제 용액을 제조하고 여기에 약물을 첨가하여 용해시킨다. 그리고 주사용수로 조제한 동결보호제 용액을 서서히 가해준 후 교반하고 0.22 ㎛ 필터로 여과과정을 거친 후 시판용기에 충진하고 동결건조를 수행한다. 상기 교반은 1~30 ℃(실온) 온도 범위에서 수행하며, 바람직하게는 15~25 ℃(상온)에서 수행한다. 이때 사용되는 동결보호제 수용액의 농도는 도세탁셀 농도 1 mg/mL 내지 100 mg/mL이다. 그리고 이 여과된 혼합액을 동결 건조를 위해 -30 ℃ 이하의 저온에서 얼린 후 동결상태에서 감압-건조하여 백색 또는 거의 백색의 동결건조 조성물을 완성한다. 동결 건조는 -50~40 ℃ 온도 범위에서 수행하며, 바람직하게는 -25~25 ℃에서 수행한다.
시험예를 통해 살펴본 바와 같이, 본 발명의 효과는 크게 세 가지로 구분된다.
첫째, 본 발명에서는 물리화학적으로 불안정한 도세탁셀을 동결건조 제형으로 개발하여 시판 제제인 탁소텔주와 비교하여 조제 중 발생 가능한 활성 약물의 분해를 최소화하였으며, 저장 안정성 또한 개선되었음을 확인하였다.
둘째, 기존의 제형은 과민성 반응을 일으키는 폴리소르베이트를 고용량 함유하고 있으나, 본 발명에서는 체내에서 히스타민을 분비시켜서 소양증, 홍반, 발진, 두드러기 등의 과민성 반응을 일으키는 원인인 폴리소르베이트를 사용하지 않고, 사용된 가용화제의 양 또한 시판 제형에 비해 25 % 내지 75 %까지 줄임으로써 부작용 발생 가능성을 줄였다. 본 발명에 사용된 가용화제는 폴리소르베이트에 비해 과민반응의 원인이 되는 체내 히스타민의 방출을 최대 200배 이상 낮게 분비하는 것으로 알려져 있다.
마지막으로, 시판 중인 탁소텔주는 폴리소르베이트의 높은 점도로 인해 주약이 용해되는 시간이 길어지고 또한 주사제 제조에 있어서 필수 과정인 여과가 매우 어렵다. 본 발명에서는 가용화제 용액과 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린이 함유된 주사용수를 혼합해 줌으로써 점도를 낮추어 여과과정을 보다 용이하게 개선하였다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 9
도세탁셀을 산성화제가 들어있는 용액상태의 마크로골-15-히드록시스테아레이트(솔루톨)에 넣고 용해시킨다. 별도로 주사용수에 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린(HP-β-CD)을 녹인 뒤, 상기 도세탁셀이 녹아있는 가용화제 용액에 넣고 15~25 ℃에서 교반한 다음 0.22 ㎛ 여과지를 통해 멸균 여과한 후 동결 건조하였다.
[표 1]
실시예 1 내지 9 조성물 (단위 : mg)
Figure pat00001
위 실시예에 따라 조제 시 백색 혹은 거의 백색의 동결건조물을 얻을 수 있었다.
실시예 10 내지 18
도세탁셀을 산성화제가 들어있는 용액상태의 마크로골-15-히드록시스테아레이트(솔루톨)에 넣고 용해시킨다. 별도로 주사용수에 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린(HP-β-CD)을 녹인 뒤, 상기 도세탁셀이 녹아있는 가용화제 용액에 넣고 15~25 ℃에서 교반한 다음 0.22 ㎛ 여과지를 통해 멸균 여과한 후 동결 건조하였다.
[표 2]
실시예 10 내지 18 조성물 (단위 : mg)
Figure pat00002
위 실시예에 따라 조제 시 백색 혹은 거의 백색의 동결건조물을 얻을 수 있었다.
실시예 19 내지 28
산성화제가 들어있는 용액상태의 마크로골-15-히드록시스테아레이트(솔루톨)에 주사용 용해보조제로 벤질알코올, 글리세린, 폴록사머류, 글리코푸롤 및 무수 에탄올 중에서 선택되어지는 1 종이상을 혼합한 후 도세탁셀을 넣고 용해시킨다. 별도로 주사용수에 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 녹인 뒤 상기 도세탁셀이 녹아있는 가용화제 용액에 넣고 15~25 ℃에서 교반한 다음 0.22 ㎛ 여과지를 통해 멸균 여과한 후 동결 건조하였다.
[표 3]
실시예 19 내지 27 조성물 (단위 : mg)
Figure pat00003
*Lutrol F44: 폴록사머(Ploxamer) 124
위 실시예에 따라 조제 시 백색 혹은 거의 백색의 동결건조물을 얻을 수 있었다.
비교예 1
도세탁셀의 시판 제제인 탁소텔주를 사용하였다.
[표 4]
비교예 1
Figure pat00004
비교예 2 내지 3
대한민국 등록특허 제 10-091789의 실시예 13 및 23의 조성물을 사용하였다.
[표 5]
비교예 2 내지 3 (단위: mg)
Figure pat00005
시험예 1 안정성 평가
실시예 6에 의해 수득한 동결건조 조성물 및 비교예 1(시판중인 탁소텔주)을 차광 및 밀봉하여 가속조건(40 ℃ 및 60 ℃)에 보관하면서 안정성을 평가하였다. 보관 중 생성되는 총 유연물질 함유량으로 안정성을 평가하였다. 상기 실시예 6 및 비교예 1의 함량 변화 및 유연물질 함유량을 측정하여 분석하기 위한 고속액체크로마토그래피의 조건은 다음과 같다.
Figure pat00006
[표 6]
조성물의 안정성 평가 (고속액체크로마토그래피에 있어서, 총 유연물질 함유량에 대한 총 피크면적%)
Figure pat00007
상기 표에서 보는 것과 같이 본 발명의 조성물은 시판 제형인 탁소텔에 비해서 매우 우수한 저장 안정성을 지니고 있음을 확인하였다. 이 결과를 다른 선행 발명과 비교할 경우, 대한민국 등록특허 제10-0917809의 실시예 13 조성물의 저장 안정성(건조 상태) 결과에는 총 유연물질 양이 초기에 0.13 %이었으나 40 ℃에서 4주간 보관 후 1.74 %로 증가하여 본 발명의 조성물의 저장 안정성이 매우 우수함이 잘 확인된다.
시험예 2 용해성 평가
비교예 1의 시판되는 탁소텔주에 동봉되어 있는 용매를 남김없이 취하여 도세탁셀이 가용화되어 있는 본액 바이알에 옮겨 담고, 용해 및 혼합한 후 투명한 액상임을 확인하였다.(도세탁셀 농도 10 mg/mL) 실시예 12에 의해 얻어진 동결건조화물에 5.63 ml의 13 % 에탄올을 넣고 완전히 혼합되도록 잘 섞어준 후 투명한 액상임을 확인하였다.(도세탁셀 농도 10 mg/mL) 상기 제조법에 의해 제조된 비교예 1의 탁소텔주 및 실시예 12번 각각의 pre-mix용액을 일정시간 방치하였으며, 제조 직후 및 1, 2, 4, 6, 8 시간째 주약 함량을 측정하고 성상을 확인하였다. 함량 변화 및 유연물질 함유량은 시험예 1과 동일한 고속액체크로마토그래피 조건으로 분석하였다.
[표 7]
조성물의 용해성 평가 (단위 : mg/mL)
Figure pat00008
상기 표에서 볼 수 있듯이, 실시예 12 및 비교예 1로 제조된 각각의 pre-mix용액은 조제 후 6시간 동안 성상 및 주약 함유량의 변화 없이 용액상태를 유지하였으나, 6시간 이후 비교예 1의 pre-mix용액은 침전이 발생하였다. 실시예 12의 pre-mix용액은 12시간까지 투명한 것으로 확인되어 pre-mix용액의 용해성에 있어서도 비교예 1과 비교하여 매우 우수함이 잘 확인되었다.
한편, 비교예 3은 용해도가 5.0 mg/mL(표 4 참조)로서, 도세탁셀 80 mg(탁소텔 용량) 가용화를 위해 8.4 g에 해당하는 너무 많은 양의 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 사용해야만 하며, 따라서 본 발명의 조성물에 사용된 2.5 g만으로는 가용화 및 안정화가 불가능하다. 즉, 본 발명 수준의 안정화를 위해서는 너무 많은 양의 부형제 및 주사용수가 쓰여야만 하므로 시판을 위한 바이알 충전을 고려할 경우 실제 제조가 매우 어렵다. 그리고, 10 mg/mL이상의 용해도를 나타내는 본 발명의 조성물은 비교예 3의 조성물과 비교하여 월등히 우수한 가용화를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

  1. 활성성분으로서 도세탁셀, 가용화제로서 마크로골-15-히드록시스테아레이트, 동결 보호제로서 시클로덱스트린유도체, 및 1종 이상의 산성화제를 함유하는 주사제용 동결건조 조성물
  2. 제1항에 있어서,
    상기 시클로덱스트린유도체는 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 동결건조 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 마크로골-15-히드록시스테아레이트가 도세탁셀 1 중량부에 대해 10 내지 50 중량부 사용되는 동결건조 조성물
  4. 제2항에 있어서,
    상기 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린이 도세탁셀 1 중량부에 대해 10 내지 50 중량부 사용되는 동결건조 조성물
  5. 제1항에 있어서,
    상기 산성화제는 구연산 또는 빙초산, 염산, 인산, 황산 및 젖산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 동결건조 조성물
  6. 제1항에 있어서,
    주사용 용해보조제로서 벤질알코올, 정제콩기름, 중쇄지방산, 글리세린, 폴록사머, 에탄올 및 글리코푸롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 동결건조 조성물
  7. a) 도세탁셀을 마크로골-15-히드록시스테아레이트와 혼합하여 용해시키는 단계;
    b) 시클로덱스트린유도체를 녹인 주사용수와, 상기 a)단계에서 제조된 용액을 혼합하는 단계; 및
    c) 상기 b)단계에서 제조된 혼합용액을 멸균 여과 후 동결건조하여 동결건조 조성물을 제조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 동결건조 조성물의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 시클로덱스트린유도체는 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 b) 단계는 15~25 ℃에서, c) 단계는 -25~25 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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