CN1589795A - 尼莫地平冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

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范敏华
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Abstract

本发明提供一种尼莫地平冻干组合物及其制备方法，本发明组合物含有尼莫地平和泊洛沙姆以及其他共表面活性剂，具有良好的溶解性和稳定性，而且副作用小等特点。

Description

尼莫地平冻干组合物及其制备方法
                      技术领域
本发明涉及一种尼莫地平的药物组合物，尤其涉及一种尼莫地平冻干组合物及其制备方法。
                      背景技术
尼莫地平(分子式：C21H26N2O7，分子量为418.45)是1，4-二吡啶类钙通道拮抗剂，通过抑制细胞外钙离子内流来调节细胞内钙的水平，使之保持正常的生理功能，能选择性作用于脑血管，可明显减轻脑出血损伤和促进神经功能的恢复，临床上用于缺血性脑出血疾病、偏头痛、突发性耳聋、老年性痴呆、蛛网膜下脑出血和高血压等疾病的治疗。
目前，国内外上市的尼莫地平剂型很多，有口服剂型片剂和胶囊剂，注射剂小水针和大输液。由于尼莫地平是脂溶性药物，肝的首过效应明显，所以其口服制剂一直存在着生物利用度低的缺点。其注射液克服了尼莫地平生物利用度低的缺点，但现在国内外上市的尼莫地平注射液乙醇含量很高，有20％左右，对人体的肝脏有一定的损害，且如此大量的乙醇，在使用时对病人的刺激性和副作用较大(如疼痛、静脉炎等)，并且与乙醇不相容的药物不能一并加到同一输液瓶中，使用非常不便。而且，尼莫地平原料对光敏感，易发生光降解，且在液体中比在固体中更易光降解。目前，常规的尼莫地平冻干剂型虽然可解决制剂的稳定性问题，但是产品中尼莫地平的溶解性能并没有明显的改善，还需添加一些附加剂，由此产生一些不良反应。
因此，本领域非常需要将尼莫地平制成具有良好的生物利用度和稳定性，且副作用小的制剂。
                      发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中存在的缺点，提供一种具有良好溶解性和稳定性的尼莫地平药物组合物。
通过我们对制药工艺进行深入的研究，发现采用冷冻干燥工艺可有效地解决上述问题，并在此基础上进一步研究完成本发明。
为实现上述技术主题，本发明尼莫地平冻干组合物，其中包括尼莫地平和泊洛沙姆以及其他共表面活性剂；的泊洛沙姆是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一种或它们的混合物；其他共表面活性剂选自：吐温、聚乙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS 15和Labrasol以及它们的混合物；本发明组合物还包括药用冷冻干燥赋形剂，选自：甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇以及它们的混合物；本发明组合物尼莫地平和泊洛沙姆的重量比例为1∶30～1∶400，优选1∶100∶1∶200；尼莫地平和其他共表面活性剂的重量比例为1∶10～1∶400，优选1∶50～1∶100；尼莫地平和赋形剂的重量比例为1∶10～1∶500，优选1∶25～1∶100。
本发明还提供一种尼莫地平冻干组合物的制备方法，首先将泊洛沙姆溶于水中，然后加入表面活性剂和尼莫地平，搅拌直到形成单一相，再微孔滤膜过滤，过滤后进行冻干、封口即得；冻干时预冻温度为-20℃～-60℃，预冻时间为2小时～8小时，升华干燥温度-5℃～-30℃，升华干燥时间15小时～40小时，再干燥温度为0℃～40℃，再干燥时间为10小时～40小时。
本发明中主要表面活性剂泊洛萨姆是由亲水的聚氧乙烯和疏水的聚氧丙烯组成的嵌段共聚物，其使得在水中由聚氧丙烯形成的脂溶性部分可以将脂溶性药物包含在其中，而亲水的聚氧乙烯部分位于核的外部，与水结合。泊洛萨姆是非常稳定物质，在有酸、碱中稳定，另外，泊洛萨姆是无毒性和非刺激性物质，其在生物体内不代谢。泊洛萨姆在USPXXIII中已有描述，曾经被美国食品与药品监督局(FDA)批准作为赋形剂。并且，已知它们用于静脉注射时比其他赋形剂具有更低的毒性。本发明冻干组合物具有良好的生物利用度和稳定性，而且副作用小。
                    具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：取0.3g泊洛沙姆188加入并溶解到2ml水中，在搅拌下，将0.1g吐温80和2mg尼莫地平加到上述溶液中，并搅拌直到形成单一相，用0.22μm的微孔滤膜过滤，置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥时预冻温度为-40℃，预冻时间为5小时，升华干燥温度-20℃，升华干燥时间30小时，再干燥温度为30℃，再干燥时间为30小时；封口，得白色尼莫地平粉针剂。
实施例2：取0.3g泊洛沙姆188加入并溶解到2ml水中，在搅拌下，将0.1g卵磷脂、0.05g聚乙二醇400和2mg尼莫地平加到上述溶液中，并搅拌直到形成单一相，用0.22μm的微孔滤膜过滤，置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥时预冻温度为-40℃，预冻时间为6小时，升华干燥温度-20℃，升华干燥时间25小时，再干燥温度为25℃，再干燥时间为30小时；封口，得白色尼莫地平粉针剂。
实施例3：取0.1g泊洛沙姆188和0.1g泊洛沙姆407加入并溶解到2ml水中，在搅拌下，将0.1g吐温80、0.05g聚乙二醇400和2mg尼莫地平加到上述溶液中，并搅拌直到形成单一相，用0.22μm的微孔滤膜过滤，置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥时预冻温度为-30℃，预冻时间为6小时，升华干燥温度-20℃，升华干燥时间30小时，再干燥温度为30℃，再干燥时间为25小时；封口，得白色尼莫地平粉针剂。
实验例1：尼莫地平冻干粉针的稳定性
对实施例3制得的尼莫地平冻干粉针与常规小水针进行稳定性考察，影响因素采用4500LX光照下放置10天，分别在第五天和第十天取样测定，结果如表1。
表1
项目 样品 0天 5天 10天
外观及澄明度 粉针剂 白色疏送块状，加水溶解后得微黄色澄明液体 白色疏送块状，加水溶解后得微黄色澄明液体 白色疏送块状，加水溶解后得微黄色澄明液体
小水针 微黄色澄明液体 微黄色澄明液体 微黄色澄明液体
含量(％) 粉针剂 99.86 98.73 96.85
小水针 98.54 73.21 55.36
以上结果表明：本发明尼莫地平冻干粉针加水后能迅速重建得到澄清透明的注射液；在相同的实验条件下，粉针剂的稳定性明显优于小水针。这种良好的溶解性和稳定性，既保证了用药的安全性，也延长了尼莫地平的有效期。
实验例2：尼莫地平冻干粉针的一般安全性
对实施例3制得的尼莫地平冻干粉针做一般安全性实验，实验结果表明无刺激性、无过敏性反应，也无溶血现象。

Claims (9)

1、一种尼莫地平冻干组合物，其中包括尼莫地平和泊洛沙姆以及其他共表面活性剂。
2、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一种或它们的混合物。
3、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于其他共表面活性剂选自：吐温、聚乙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS 15和Labrasol以及它们的混合物。
4、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于还包括药用冷冻干燥赋形剂，选自：甘露醇、乳糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇以及它们的混合物。
5、根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于尼莫地平和泊洛沙姆的重量比例为1∶30～1∶400，优选1∶100：1∶200。
6、根据权利要求3所述的组合物，其特征在于尼莫地平和其他共表面活性剂的重量比例为1∶10～1∶400，优选1∶50～1∶100。
7、根据权利要求4所述的组合物，其特征在于尼莫地平和赋形剂的重量比例为1∶10～1∶500，优选1∶25～1∶100。
8、一种尼莫地平冻干组合物的制备方法，其特征在于将泊洛沙姆溶于水中，然后加入表面活性剂和尼莫地平，搅拌直到形成单一相，再微孔滤膜过滤，过滤后进行冻干、封口即得。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于冻干时预冻温度为-20℃～-60℃，预冻时间为2小时～8小时，升华干燥温度-5℃～-30℃，升华干燥时间15小时～40小时，再干燥温度为0℃～40℃，再干燥时间为10小时～40小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109528632A (zh) * 2017-09-21 2019-03-29 广州市恒诺康医药科技有限公司 尼莫地平药物组合物、尼莫地平注射液及其制备方法

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