CN111728941A - 含有紫杉烷-环糊精复合物的药物组合物、制造方法和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包括与环糊精复合的紫杉烷化合物和聚乙二醇的用于肠胃外给药的药物制剂、该药物制剂的制造方法以及使用该药物制剂治疗癌症患者的方法。

Description

含有紫杉烷-环糊精复合物的药物组合物、制造方法和使用 方法
本申请是申请日为2016年3月14日、申请号为201680016066.7、发明名称为“含有紫杉烷-环糊精复合物的药物组合物、制造方法和使用方法”的中国发明专利申请的分案申请。
发明领域
本公开内容涉及用于肠胃外给药的紫杉烷化合物药物制剂、该药物制剂的制造方法和使用该药物制剂治疗癌症患者的方法。
背景技术
紫杉烷是广泛应用于化疗的二萜。它们最初在紫衫属植物(紫衫(yew))中发现，并首先自这些天然来源中得到。现有若干化学合成者。在紫杉烷当中，最为知晓的是紫杉醇(TAXOL)和紫杉醇的半合成类似物多烯紫杉醇(TAXOTERE)。紫杉烷通过抑制细胞中微管蛋白解聚作用从而抑制有丝分裂来发挥其抗癌活性。
通过注射的肠胃外给药是紫杉烷的典型给药途径。但是，紫杉烷基本上不溶于水和其他常用的医用肠胃外有机溶剂，这为药学用途的制剂带来挑战。多烯紫杉醇典型地用POLYSORBATE 80(Tween 80，一种非离子型表面活性剂和乳化剂)配制，以提高溶解度。紫杉醇典型地用非离子型表面活性剂CREMOPHOR EL(聚氧乙烯化蓖麻油)配制。增加的毒性，包括超敏反应、过敏性反应和其他严重副作用与这些赋形剂有关。因此，防止超敏反应的前驱用药(pre-medication)和额外的治疗常常是必需的。这些额外的治疗包括激素治疗、类固醇用药、地塞米松、苯海拉明和西咪替丁。此外，患者必须密切监控严重过敏反应，例如观察血压、呼吸频率和心率。毒性和副作用增加有时限制了紫杉烷治疗的持续和完成，从而限制了其有效性。
目前可提供的紫杉烷药物制剂还苦于稳定性不能令人满意。例如，多烯紫杉醇制剂的稳定性低，必须在室温或室温以下保存并免受光照。或者，它们需要在重构成用于患者给药的液体之前保存为冻干固体。在IV溶液中，多烯紫杉醇具有沉淀的倾向，要求处理过程很小心，例如，避免震摇。
提高特别是具有紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷药物制剂的安全性和效力的努力通常集中于脂质体制剂、纳米颗粒、用白蛋白交联、用基于环糊精的复合物配制。已经表明，具有环糊精的复合物提高了多烯紫杉醇的稳定性，提高其溶解度，还可以提高药物活性，并降低毒性副作用。但是，与环糊精复合之后，多烯紫杉醇的溶解度仍相对较低，且由于要求相当大量的溶剂来溶解复合物，不便于临床应用。而且，由于环糊精可以使例如多烯紫杉醇的酯化合物降解，稳定性会受损。
已经报道了要求有机溶剂和环糊精的量降低的多烯紫杉醇和紫杉醇制剂。参见，美国专利第8,481,511号和美国专利第8,426,385号。如Ka所阐述，这些与羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和/或磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)复合的多烯紫杉醇或紫杉醇制剂提供了提高的水溶性和稳定性。为了制备组合物，将紫杉醇或多烯紫杉醇溶解在乙醇中，并加入到环糊精衍生物的水溶液中，搅拌，直至紫杉烷溶解。然后经由减压除去乙醇，得到液体形式的复合物。但是，液体形式在物理化学上是不稳定的，必须冻干，以得到稳定的固体(即冻干粉末)组合物。重构之后，液体形式的化学和物理稳定性限于2-3小时。由于粉末必须在使用之前重构，医务人员暴露于这些细胞毒性化合物的风险增加。此外，本发明的发明人已观察到，冻干粉末不能在生理盐水中重构，因为API在盐水中物理稳定性有限，并迅速沉淀。但是，其可以在葡萄糖中重构。
尽管在提高生物相容性、体内耐受性、溶解作用和制剂稳定性方面已取得一些成功，对于进一步提高药物紫杉烷组合物特别是肠胃外制剂中的药物紫杉烷组合物的这些参数的需求仍然存在。本发明致力于这些需求。与现有技术的环糊精/紫杉烷粉末相反，基于加速老化研究，本文公开的包括紫杉烷/β-环糊精复合物的稳定液体药物组合物，预计在0℃至环境温度的温度下在化学上和物理上保持稳定至少1年，并且可以在生理盐水或葡萄糖中稀释用于使用。本发明的液体药物组合物还在以下方面表现出相对于现有技术的显著提高：它们不含毒性增溶剂例如CREMOPHOR EL和POLYSORBATE 80(aka TWEEN 80)。
发明内容
在第一方面，本发明涉及液体药物组合物，其包括：紫杉烷与β-环糊精或β-环糊精衍生物的复合物(“紫杉烷/β-环糊精复合物”)、聚乙二醇(PEG)、适于肠胃外给药的醇、和水。在某些实施方式中，液体药物组合物可以包括选定重量的紫杉烷、相对于紫衫烷5-100重量份(p.b.w.)的β-环糊精或β-环糊精衍生物、相对于紫杉烷10-50p.b.w.的PEG和相对于紫杉烷5-60p.b.w.的醇。组合物其余部分是水，例如适于注射的无热原水。基于液体药物组合物组分的重量比而言，紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG的比率可以为1:5:50至1:100:10，适于肠胃外给药的醇相对于紫杉烷以5-60的重量比存在，水相对于紫杉烷以10-50的重量比存在。在前述液体药物组合物的其他具体实施方式中，相对于紫杉烷的重量，β-环糊精可以以40-100p.b.w.存在，聚乙二醇可以以10-30p.b.w.存在，醇可以以5-40p.b.w.存在，并且/或者水可以以10-50p.b.w.存在。具体的例子包括如下液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG的重量比为1:50:30、1:40:30或1:60:20。其他具体例子包括如下液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：醇：水的重量比为1:50:30:20:10、1:40:30:30:20或1:60:20:5:30。
在进一步的实施方式中，液体药物组合物还可以包括一种或多种有机弱酸、抗氧化剂和螯合剂。在具体实施方式中，适于肠胃外给药的醇可以选自乙醇、苄醇及其组合；有机弱酸可以是柠檬酸、乙酸或磷酸；抗氧化剂可以选自亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及其组合；螯合剂可以是乙二胺四乙酸二钠。在其他具体实施方式中，液体药物组合物可以包括2-5p.b.w.的有机弱酸(以根据需要调节最终pH)、0.01-0.1p.b.w.抗氧化剂和/或0.01-0.5p.b.w.螯合剂。
在液体药物组合物的任意前述实施方式中，紫杉烷可以是紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛(cabazitaxel)、奥他赛(ortataxel)、多西他赛(tesetaxel)或其组合。在液体药物制剂的任意前述实施方式中，β-环糊精可以选自：磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精、乙酰-β-环糊精、甲基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精、β-环糊精及其组合。在任意前述实施方式中，适于肠胃外给药的醇可以选自乙醇、苄醇及其组合。在任意前述实施方式中，聚乙二醇可以是低分子量PEG，在具体实施方式中，可以选自PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600及其组合。
任意前述液体药物组合物的其他实施方式提供液体药物组合物，其包括紫杉烷与β-环糊精或β-环糊精衍生物的复合物(“紫杉烷/β-环糊精复合物”)、聚乙二醇(PEG)、适于肠胃外给药的醇、聚乙烯基吡咯烷酮(aka聚维酮或PVP)和水。在一些实施方式中，聚维酮的平均分子量为2000-3000g/mol。在一些实施方式中，液体药物组合物包括的紫杉烷与聚维酮的重量比为1:1至1:10。在具体实施方式中，紫杉烷与聚维酮的重量比是1:5。具体例子包括如下液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：聚维酮的重量比为1:50:30:5、1:40:30:5或1:60:20:5。进一步的具体例子包括如下液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：聚维酮的重量比为1:50:20:5和1:60:15:5。再其他的具体例子包括如下液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：聚维酮的重量比为1:40:20:5和1:30:30:5。
在第二方面，本发明提供制造上述液体药物组合物的方法。该方法可以包括以下步骤：
a)将紫杉烷溶解在适于肠胃外给药的醇中，形成紫杉烷溶液；
b)将低分子量聚乙二醇分散在水中，形成分散液，并将β-环糊精或β-环糊精衍生物溶解在分散液中；
c)任选地，将聚维酮分散在步骤(b)中得到的分散液中；
d)将步骤(a)中得到的紫杉烷溶液与步骤(b)或(c)中得到的分散液合并；
e)用醇或水将步骤(d)中得到的合并物调节至最终体积；和
f)任选地，通过加入有机弱酸调节最终体积的pH。
在具体实施方式中，上述的液体药物组合物制造方法包括：
a)将紫杉烷与一部分适于肠胃外给药的醇合并，并混合，直至紫杉烷溶解；
b)将聚乙二醇分散在水中；
c)将β-环糊精、β-环糊精衍生物或其混合物加入到步骤(b)中得到的聚乙二醇/水分散液中，并混合，直至β-环糊精或β-环糊精衍生物溶解；
d)任选地，将聚维酮分散在步骤(c)中得到的混合物中；
e)将其余部分乙醇加入到步骤(c)或(d)中得到的混合物中，并混合以形成均质溶液；和
f)在混合的同时，在惰性气氛下将步骤(a)中得到的紫杉烷/醇混合物加入到步骤(e)中得到的溶液中，以得到液体药物组合物的均质溶液。
药物组合物制造方法的某些实施方式还可以包括对得到的均质溶液进行灭菌的步骤。灭菌可以是过滤法灭菌。在进一步的实施方式中，在步骤(a)中，紫杉烷可以与最终制剂中适于肠胃外给药的醇的总量的1/4至1/2合并。在其他实施方式中，该方法还可以包括在步骤(b)中将一种或多种有机弱酸、抗氧化剂和螯合剂混合在水中的步骤。在一些实施方式中，该方法的步骤(c)、(d)、(e)和(f)可以在例如氮的惰性气氛下进行。在这些实施方式的改良方式中，该方法的所有步骤均在例如氮的惰性气氛下进行。在某些实施方式中，液体药物组合物的制造方法中使用的化合物及其用量可以是以上关于液体药物组合物自身所讨论的那些。
在第三方面，本发明提供通过将任意前述的液体药物组合物实施方式以足以治疗癌症的量肠胃外给予癌症患者来治疗患者中癌症的方法。因此，本发明还提供任意前述的液体药物组合物实施方式的液体药物制剂用于治疗癌症的用途。
附图说明
图1说明了本文所述的示例性液体药物组合物的加速老化稳定性研究的结果。
具体实施方式
在对本发明的若干示例性实施方式进行说明之前，应当理解到，本发明不限于以下说明中阐述的结构或方法步骤的细节。本发明能够实施为其他实施方式且能够以各种方式实施或进行。
在本说明书全文中提到“一个实施方式”、“某些实施方式”或“一个或多个实施方式”或“一实施方式”是指关于该实施方式所说明的具体特征、结构、材料或特征包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在本说明书全文中在不同处出现例如“在一个或多个实施方式中”、“在某些实施方式中”、“在一个实施方式中”或“在一实施方式中”的措辞并非必要地指本发明的同一实施方式。而且，在一个或多个实施方式中，具体的特征、结构、材料或特征可以以任何合适的方式组合。
如本文所用，术语“紫杉烷”单独地或者统统是指紫杉烷家族的二萜化合物。包括天然出现的紫杉烷、这些天然出现的紫杉烷的衍生物、半合成紫杉烷和合成紫杉烷。
如本文所用，术语“紫杉烷/β-环糊精复合物”是指通过具有7元糖环(β-环糊精环)的β-环糊精或β-环糊精衍生物分子与作为紫杉烷药物家族(包括天然出现的化合物及其衍生物、半合成化合物和合成化合物)成员的疏水性二萜以提高含水介质中紫杉烷溶解度的方式相互作用而形成的复合物。
如本文所用，术语“物理稳定性”是指随着时间在液体药物紫杉烷/β-环糊精复合物组合物中不存在：沉淀物形成、浑浊、不透明或凝结/凝胶形成。
如本文所用，术语“化学稳定性”是指随着时间在液体药物紫杉烷/β-环糊精复合物组合物中不存在化学杂质的形成和/或不存在紫杉烷降解。
如本文所用，术语“肠胃外给药”是指经由注射或输注将组合物给予患者。包括静脉内注射、皮下注射和肌肉内注射。另外包括输注，其典型地是经由静脉内途径给药一段时间。“适于肠胃外给药”是指当肠胃外给药时组分的安全性可接受，其通常通过用于这种用途的组分的监管批准确立。
如本文所用，术语“治疗”癌症及其等同方式是指通过给予药物或药物制剂降低患者中癌症的症状或程度。治疗还可以包括治愈癌症或者将癌症负担降低至检测限以下的水平，或者防止其复发。
在某些实施方式中，本文所述的液体药物组合物包括与β-环糊精或β-环糊精衍生物的紫杉烷复合物、聚乙二醇(PEG)、适于肠胃外给药的醇以及水。紫杉烷/β-环糊精复合物的紫杉烷部分可以是任何本领域已知的天然出现、半合成或合成的疏水性紫杉烷，包括监管批准用于临床应用的那些(例如，紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛)以及正在开发中或其他本领域已知的那些。具有科学关注、但目前没有批准商业应用的合适紫杉烷的例子包括DJ-927(多西他赛)、奥他赛、XRP9881、DHA-紫杉醇和BMS-184476。在具体实施方式中，本文所述的液体药物组合物在紫杉烷/β-环糊精-衍生物复合物中包括紫杉醇、多烯紫杉醇或其组合。
紫杉烷/β-环糊精复合物的β-环糊精部分可以是任何合适的β-环糊精或β-环糊精衍生物。具体例子包括磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)(其可以是或不是其钠盐)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精(HP-SBE-β-CD)、乙酰-β-环糊精、甲基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精、β-环糊精及其组合。在具体实施方式中，本文所述的液体药物组合物在紫杉烷/β-环糊精复合物中包括磺丁基醚-β-环糊精钠、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精或其组合。
本文所述的液体药物组合物的聚乙二醇组分可以是本领域已知的适合于药学应用并适合于为组合物提供提高的物理和化学稳定性的任何药学可接受的PEG。在某些实施方式中，组合物的PEG组分是分子量为2000道尔顿或更低的低分子量PEG。在具体实施方式中，组合物的PEG组分的分子量为大约200道尔顿至大约800道尔顿。在特定实施方式中，组合物的PEG组分的分子量为300道尔顿、400道尔顿或600道尔顿。
本文所述的液体药物组合物中使用的适于肠胃外给药的醇可以是任何对于肠胃外给药来说适当安全的醇(无论用水稀释或未稀释)。典型地，醇将由监管机构批准用于肠胃外使用。合适的药学可接受的醇的例子包括乙醇、苄醇及其组合。在特定实施方式中，本文所述的液体药物组合物的醇组分是乙醇。
紫杉烷/β-环糊精复合物、低分子量PEG和适于肠胃外给药的醇是液体药物组合物的基本组分。典型地，组合物其余部分是水，例如，注射用水。
在某些实施方式中，本文所述的液体药物组合物包括β-环糊精衍生物的紫杉烷复合物，其中所述β-环糊精衍生物选自磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精；低分子量聚乙二醇，所述聚乙二醇选自PEG 200、PEG 300、PEG 400和PEG 600；适于肠胃外给药的醇，所述适于肠胃外给药的醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇和苄醇；和水。
在某些实施方式中，液体药物组合物的pH任选地可以通过以足以进一步提高紫杉烷稳定性的量包括有机弱酸来调节。紫杉烷典型地在酸性pH范围内表现出提高的稳定性。如果必需或要求，可以通过加入有机弱酸将pH调节至3-8或4-7或3.5-4的范围内。加入调节pH的有机弱酸可以是，例如，柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、甲酸、乳酸、谷氨酸、磷酸或琥珀酸。但是，pH 3.5-4范围内的合适的组合物常常可以在不用有机弱酸调节pH的情况下得到。本文所述的液体药物组合物还可以任选地含有一种或多种抗氧化剂，如本领域所知。任何天然或合成的适于肠胃外给药的抗氧化剂均可以包括在组合物中。合适的抗氧化剂的例子包括亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及其组合。本文所述的液体药物组合物还可以任选地含有一种或多种本领域已知的适于肠胃外给药的螯合剂化合物。适合的螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸盐(EDTA，aka：乙二胺四乙酸二钠；乙二胺四乙酸钙)。在特定实施例中，本文所述的液体药物组合物中使用的螯合剂是EDTA二钠盐。如上所讨论，在选择基本组分的量和任选组分(如果有)的量之后组合物其余部分是水，例如，注射用水。
上述液体药物组合物的特定实施方式是包括如下基本组分(即，紫杉烷/β-环糊精复合物、低分子量聚乙二醇、适于肠胃外给药的醇、以及水)的组合物：选定重量的紫杉烷、相对于紫杉烷5-200p.b.w.的β-环糊精或β-环糊精衍生物、相对于紫杉烷50-20p.b.w.的聚乙二醇、相对于紫杉烷5-60p.b.w.的适于肠胃外给药的醇和相对于紫杉烷10-50p.b.w.的水。组合物的任意或全部任选组分可以以本文所公开的量加入到该基础制剂中。在某些实施方式中，液体组合物包括选定重量的紫杉烷、相对于紫杉烷5-100重量份(p.b.w.)的β-环糊精衍生物、相对于紫杉烷10-50p.b.w.的PEG、相对于紫杉烷5-60p.b.w.的醇和相对于紫杉烷10-50p.b.w.的水。液体药物组合物进一步的特定实施方式包括选定重量的紫杉烷、相对于紫杉烷5-100p.b.w.的β-环糊精或β-环糊精衍生物、相对于紫杉烷50-10p.b.w.的聚乙二醇、相对于紫杉烷5-60p.b.w.的适于肠胃外给药的醇和相对于紫杉烷10-50p.b.w.的水。作为特定的实施例，液体药物组合物可以包括1p.b.w.紫杉烷、相对于紫杉烷40-60p.b.w.的β-环糊精或β-环糊精衍生物、相对于紫杉烷20-30p.b.w.的聚乙二醇、相对于紫杉烷5-30p.b.w.的适于肠胃外给药的醇和相对于紫杉烷10-30p.b.w.的水。
在某些实施方式中，液体组合物包括的紫杉烷：β-环糊精衍生物：PEG的重量比为1:50:30、1:40:30、1:60:20、1:80:20或1:100:10。液体药物组合物某些特定实施方式的组分的重量比包括1:40:30、1:50:30或1:60:20(紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG)。这些实施方式包括，例如，重量比1:40:30:30:20(紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：醇：水)、1:50:30:20:10(紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：醇：水)和1:60:20:5:30(紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：醇：水)。在某些实施方式中，液体组合物包括的紫杉烷：β-环糊精衍生物：PEG：醇：水的重量比为1:50:30:20:10、1:40:30:30:20、1:60:20:5:30、1:80:20:40:40或1:100:10:10:50。
任意前述液体药物组合物的其他特定实施方式是还包括如下任选组分的组合物：相对于紫杉烷2-5p.b.w.的有机弱酸(以调节最终pH)、相对于紫杉烷0.01-0.1p.b.w.的抗氧化剂和/或相对于紫杉烷0.01-0.5p.b.w.的螯合剂。
在其他实施方式中，任意前述液体药物组合物还可以任选地包括可溶性聚乙烯基吡咯烷酮(aka聚维酮或PVP，例如，聚维酮PF12或PF17)。在某些实施方式中，液体药物组合物还包括适于肠胃外使用的可溶性聚维酮。在组合物中包括聚维酮进一步提高了其化学和物理稳定性。选择的可溶性聚维酮优选地适合于肠胃外使用，即，内毒素水平低。例子包括来自BASF的
Figure BDA0002599130650000091
可溶性聚维酮，例如
Figure BDA0002599130650000093
PF12(Mw 2,000-3,000)、
Figure BDA0002599130650000092
PF17(Mw 7,000-11,000)及其混合物。其他合适的低内毒素可溶性聚维酮也有市售，包括来自Ashland的PlasdoneTMC-12(标称Mw 4,000)和PlasdoneTMC-17(标称Mw10,000)。由于难以直接测定聚维酮聚合物的分子量，已经采用K-值对各种分子量的聚维酮进行分类。K-值是平均聚合程度和聚合物特性粘度的函数，由聚合物水溶液的运动粘度计算。用于本发明且由其K-值表征的聚维酮的例子包括K-值为10.2-13.8的聚维酮、K-值为15.5-17.5的聚维酮及其混合物。具体例子包括K-值为大约12的聚维酮、K-值为大约17的聚维酮及其混合物。在某些实施方式中，在液体药物组合物中的聚维酮选自K-值为10.2-13.8的聚维酮和K-值为15.5-17.5的聚维酮。在某些实施方式中，在液体药物组合物中的聚维酮的K-值为大约12，或者K-值为大约17。
在一些实施方式中，液体药物组合物包括的紫杉烷与聚维酮的重量比为1:1至1:10。在特定实施方式中，紫杉烷与聚维酮的重量比为1:5。具体例子包括如下液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：聚维酮的重量比为1:50:30:5、1:40:30:5或1:60:20:5。其他具体例子包括如下液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：聚维酮的重量比为1:50:20:5和1:60:15:5。其他具体例子包括如下液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：PEG：聚维酮的重量比为1:40:20:5和1:30:30:5。
本文所述的液体药物组合物作为液体溶液长期在物理上和化学上是稳定的。即，在加速老化条件下，杂质保留低(即，低于美国药典USP35对于紫杉烷标准设定的可容许限度)，并且紫杉烷不表现出降解、沉淀或形成浑浊。因此，组合物提供了以液体形式长期稳定存储的优势，这降低了医务人员处理组合物的风险。为了使用液体药物紫杉烷/β-环糊精组合物来治疗癌症患者，将上述的浓缩组合物在药学可接受的含水介质(例如，在患者床侧的IV或输注袋中)中稀释至适当剂量，并肠胃外输送至患者用于治疗癌症。因此，消除了使用冻干粉末制剂时增加医务人员暴露的重构和混合步骤。另外消除了溶解不完全、溶解之后的沉淀以及溶解过程中起沫的相关问题，同时避免了现有技术紫杉烷组合物要求的非常敏感的震摇/混合限制。本领域技术人员可以确定有效剂量和给药方案，以使用本文所述的液体药物组合物实现特定癌症的治疗。因此，使用本文所述的液体药物组合物用于治疗癌症是本发明的一实施方式。通常，稀释组合物的输送途径将是通过静脉内注射或静脉内输注。
本发明的液体药物组合物还具有以下优势：其可以稀释在盐水或葡萄糖中。这与美国专利第8,481,511号和美国专利第8,426,385号中公开的冻干粉末相反，上述冻干粉末仅在重构于葡萄糖中时形成稳定的溶液，即，在盐水中重构导致紫杉烷沉淀。由于本文所述的液体药物组合物可以直接稀释在输注袋中，并且不含有毒性增溶剂和乳化剂，使用该液体药物组合物治疗患者大大减少了对医务人员(必须处理组合物的人)和患者(处于潜在地危及生命的对现有技术使用的增溶剂的超敏反应的风险之中)二者的毒性风险。
一方面，本文公开的液体药物组合物可以用于通过将任意前述液体药物制剂以足以治疗癌症的量给予癌症患者来治疗癌症患者的方法。因此，还应当理解到，这些方法或治疗的实施方式包括使用任意前述液体药物制剂用于治疗癌症。通常，紫杉烷的给药量和治疗的持续时间均在医师的技能和知识范围内。但是，应当理解到，本发明的紫杉烷制剂不需要在给药之前重构。即，本发明的液体药物紫杉烷制剂可以简单地使用盐水或葡萄糖稀释，以得到所需的用于给予患者的紫杉烷浓度，包括通过将浓缩物直接注射到患者的IV袋中稀释。
本文所述的液体药物组合物可以通过以下通用方法制备：
a)将紫杉烷溶解在适于肠胃外给药的醇中，形成紫杉烷溶液；
b)将低分子量聚乙二醇分散在水中，形成分散液，并将β-环糊精或β-环糊精衍生物溶解在分散液中；
c)任选地，将聚维酮分散在步骤(b)中得到的分散液中；
d)将步骤(a)中得到的紫杉烷溶液与步骤(b)或(c)中得到的分散液合并，形成均质溶液；和
e)如果需要，用醇或水将步骤(d)中得到的均质溶液调节至最终体积。
本文所述的液体药物组合物还可以通过以下特定方法制备：
a)将紫杉烷与一部分醇合并，并混合，直至紫杉烷溶解；
b)将聚乙二醇溶解在水中；
c)将β-环糊精或其混合物加入到步骤(b)中得到的聚乙二醇/水分散液中，并混合，直至β-环糊精溶解；
d)任选地，将聚维酮分散在步骤(c)中得到的混合物中；
e)将其余部分醇加入到步骤(c)或(d)中得到的混合物中，并混合，形成溶液；和
f)在混合的同时，将步骤(a)中得到的紫杉烷/醇混合物加入到步骤(e)中得到的溶液中，得到液体药物组合物的均质溶液。
在某些实施方式中，上述方法的步骤(c)、(d)、(e)和(f)可以在惰性气氛例如氮气或氩气下进行。在另外可选的实施方式中，制备方法的所有步骤均可以在惰性气氛例如氮气或氩气下进行。
在一些实施方式中，步骤(a)中加入的部分适于肠胃外给药的醇可以是最终组合物中总量的1/4至1/2。然后可以在步骤(e)中加入其余量的醇。该方法中使用的各个组分的比例基于最终产物所需组成计算，如上文所讨论，并且该方法中使用的各个组分的量基于最终产物所需的最终量计算，如上文所讨论。该方法的任意或全部步骤均可以在惰性气氛例如氮气或氩气下进行。与上文讨论的现有技术冻干粉末制剂相反，适于肠胃外给药的醇在制造过程中不除去，而是本文所述的最终液体药物组合物的组分。
如果组合物的任意或全部任选组分(有机弱酸、抗氧化剂和/或螯合剂)将要包括在液体药物组合物中，它们可以在加入聚乙二醇之前在步骤(b)中加入到水中，并混合以溶解。然后可以将PEG分散在水和任选组分的溶液中。有机弱酸还可以在该方法结束时加入到均质溶液中，以将最终pH调节至所需值。
在某些实施方式中，用于制备液体药物组合物的水可以是不含热原的注射用水(WFI)。但是，在将最终产品分配至单个小瓶中并密封之前对其进行灭菌仍是合意的。灭菌可以通过过滤法灭菌进行，例如，通过0.22μm的滤膜过滤。
实施例
加速老化稳定性研究
将包括～10mg/mL多烯紫杉醇的上述液体药物组合物稀释，并在40℃下进行加速老化11天。以一定时间间隔通过HPLC分析USP35(美国药典35)规定的对于紫杉烷组合物的杂质水平。在第0天在6小时时测试稳定性。将液体药物组合物中的杂质水平与根据USP35标准的可容许水平比较。结果示于图1中。可以看出，对于整1天时间的加速老化，所有杂质(物质A-F)均远低于USP35限。此外，在测试的11天中，存在的杂质没有增加，且没有形成新的杂质或降解产物，说明组合物在化学上是稳定的。组合物在物理上也是稳定的，因为没有形成沉淀或浑浊。
此外，在11天的加速老化过程中，多烯紫杉醇的浓度在9.52mg/mL保持恒定。这确认了紫杉烷即使在40℃下11天也不分解。
示例性制剂的稳定性
如上所述制备各种液体药物组合物，其包括的多烯紫杉醇：环糊精：PEG的重量比为1:5:50至1:100:10。制剂的pH不经调节为大约3.5-4.0。如USP35(美国药典35)对于紫杉烷组合物所规定的，以一定时间间隔通过HPLC分析关于杂质水平的40℃下的稳定性。将液体药物组合物中的杂质水平与根据USP35标准的可容许水平比较。对于各个组合物杂质水平超过可容许水平的时间点示于表1中：
表1.药物与赋形剂的重量比
Figure BDA0002599130650000131
视觉上确认样品的物理稳定性，在样品在化学上稳定的时间期间没有观察到浑浊、模糊(cloudiness)或沉淀。包括至少1:5:50重量份多烯紫杉醇：环糊精：PEG300的制剂在加速老化中(2个月)表现出长期的化学稳定性。
通过增加环糊精的比例和降低PEG300的比例(重量比为1:40:30至1:100:10的制剂)，化学稳定性可以增加到至少6个月。以1:10:50至1:30:40的比例，得到中间持续时间的化学稳定性。表2显示了标准化至含有20mg多烯紫杉醇的单个小瓶的表1中测试的制剂。
表2.标准化至单个小瓶(20mg)
Figure BDA0002599130650000141
含有聚维酮的药物组合物
如上所述制备药物组合物，加入聚维酮PF12。组合物包括重量比如表3所示的多烯紫杉醇：乙醇：PEG300：环糊精：聚维酮。
表3
Figure BDA0002599130650000142
Figure BDA0002599130650000151
尽管本发明在此参考具体实施方式加以说明，但应当理解到，这些实施方式仅仅是对本发明原理和应用的示例说明。在不偏离本发明精神和范围的前提下可以对本发明的方法和装置进行各种改良和变化对本领域技术人员来说将会是明显的。因此，本发明意在包括所附权利要求及其等同方式范围内的改良方式和变化方式。
本申请还包括下述具体实施方案：
1.一种液体药物组合物，其包括：
与β-环糊精或β-环糊精衍生物的紫杉烷复合物；
低分子量聚乙二醇；
适于肠胃外给药的醇；和水。
2.根据具体实施方案1所述的液体药物组合物，其包括选定重量的紫杉烷、相对于紫杉烷5-100重量份的β-环糊精或β-环糊精衍生物、相对于紫杉烷10-50重量份的聚乙二醇、相对于紫杉烷5-60重量份的醇和相对于紫杉烷10-50重量份的水。
3.根据具体实施方案1或2所述的液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：聚乙二醇的重量比为1:50:30、1:40:30、1:60:20、1:80:20或1:100:10。
4.根据具体实施方案1-3中任一项所述的液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精或β-环糊精衍生物：聚乙二醇：醇：水的重量比为1:50:30:20:10、1:40:30:30:20、1:60:20:5:30、1:80:20:40:40或1:100:10:10:50。
5.根据具体实施方案1-4中任一项所述的液体药物组合物，其还包括适于肠胃外使用的可溶性聚维酮。
6.根据具体实施方案5所述的液体药物组合物，其中聚维酮选自K-值为10.2-13.8的聚维酮、K-值为15.5-17.5的聚维酮及其混合物。
7.根据具体实施方案6所述的液体药物组合物，其中聚维酮的K-值为大约12，或者K-值为大约17。
8.根据具体实施方案5-7中任一项所述的液体药物组合物，其中紫杉烷与聚维酮的重量比为1:5。
9.根据具体实施方案1-8中任一项所述的液体药物组合物，其还包括一种或多种有机弱酸、抗氧化剂和螯合剂。
10.根据具体实施方案9所述的液体药物组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。
11.根据具体实施方案9所述的液体药物组合物，其中所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及其组合。
12.根据具体实施方案9所述的液体药物组合物，其中所述有机弱酸是柠檬酸。
13.根据具体实施方案9-12中任一项所述的液体药物组合物，其包括2-5重量份的所述有机弱酸、0.01-0.1重量份的所述抗氧化剂和/或0.01-0.5重量份的所述螯合剂。
14.根据具体实施方案1-13中任一项所述的液体药物组合物，其中紫杉烷选自紫杉醇、多烯紫杉醇及其组合。
15.根据具体实施方案1-14中任一项所述的液体药物组合物，其中β-环糊精或β-环糊精衍生物选自：磺丁基醚-β-环糊精钠、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精、乙酰-β-环糊精、甲基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精及其组合。
16.根据具体实施方案1-15中任一项所述的液体药物组合物，其中聚乙二醇选自PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600及其组合。
17.根据具体实施方案1-16中任一项所述的液体药物组合物，其中适于肠胃外给药的醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、苄醇及其组合。
18.根据具体实施方案1-5中任一项所述的液体药物组合物，其包括相对于紫杉烷40-100重量份的β-环糊精或β-环糊精衍生物和相对于紫杉烷10-30重量份的聚乙二醇。
19.一种制造根据具体实施方案1所述的液体药物组合物的方法，其包括：
a)将紫杉烷溶解在适于肠胃外给药的醇中，形成紫杉烷溶液；
b)将低分子量聚乙二醇分散在水中，形成分散液，并将β-环糊精或β-环糊精衍生物溶解在所述分散液中；
c)任选地，将聚维酮分散在步骤(b)中得到的分散液中；
d)将步骤(a)中得到的紫杉烷溶液与步骤(b)或(c)中得到的分散液合并，得到均质溶液；和
e)根据需要，用所述醇或水将步骤(d)中得到的均质溶液调节至最终体积。
20.根据具体实施方案19所述的方法，其包括以下步骤：
a)将紫杉烷与一部分所述醇合并，并混合，直至紫杉烷溶解；
b)将聚乙二醇分散在水中；
c)将β-环糊精、β-环糊精衍生物或其组合加入到步骤(b)中得到的聚乙二醇/水分散液中，并混合，直至β-环糊精溶解；
d)任选地，将聚维酮分散在步骤(c)中得到的混合物中；
e)将其余部分所述醇加入到步骤(c)或(d)中得到的混合物中，并混合，形成溶液；和
f)在混合的同时，将步骤(a)中得到的紫杉烷/醇混合物加入到步骤(e)中得到的溶液中，得到液体药物组合物的均质溶液。
21.根据具体实施方案19或20所述的方法，其还包括对步骤(f)中得到的均质溶液进行灭菌。
22.根据具体实施方案21所述的方法，其中对所述均质溶液进行过滤法灭菌。
23.根据具体实施方案19-22中任一项所述的方法，其中用有机弱酸调节所述均质溶液的pH。
24.根据具体实施方案19-22中任一项所述的方法，其中步骤(b)还包括将一种或多种有机弱酸、抗氧化剂和螯合剂混合在水中。
25.根据具体实施方案24所述的方法，其中所述醇是乙醇，所述有机弱酸是柠檬酸，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及其组合，且所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。
26.根据具体实施方案19-25中任一项所述的方法，其中β-环糊精或β-环糊精衍生物选自：磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精、乙酰-β-环糊精、甲基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精及其组合。
27.根据具体实施方案19-26中任一项所述的方法，其中紫杉烷是紫杉醇、多烯紫杉醇或其组合。
28.根据具体实施方案19-27中任一项所述的方法，其中所述方法的一个或多个步骤在惰性气氛下进行。
29.根据具体实施方案19-28中任一项所述的方法，其包括分散K-值为10.2-13.8的聚维酮、K值为15.5-17.5的聚维酮或其混合物。
30.一种治疗患者中癌症的方法，其包括将根据具体实施方案1-18中任一项所述的液体药物制剂以足以治疗癌症的量肠胃外给予癌症患者。
31.根据具体实施方案1-18中任一项所述的液体药物制剂，其用于治疗癌症。

Claims (14)

1.一种液体药物组合物，其包括：
β-环糊精衍生物的紫杉烷复合物，其中所述β-环糊精衍生物选自磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精；
低分子量聚乙二醇，所述聚乙二醇选自PEG 200、PEG 300、PEG400和PEG 600；
适于肠胃外给药的醇，所述适于肠胃外给药的醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇和苄醇；和
水，
其中所述紫杉烷是紫杉醇。
2.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其包括选定重量的紫杉烷、相对于紫杉烷5-100重量份的β-环糊精衍生物、相对于紫杉烷10-50重量份的PEG、相对于紫杉烷5-60重量份的醇和相对于紫杉烷10-50重量份的水。
3.根据权利要求2所述的液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精衍生物：聚乙二醇的重量比为1:50:30、1:40:30、1:60:20、1:80:20或1:100:10。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的液体药物组合物，其包括的紫杉烷：β-环糊精衍生物：聚乙二醇：醇：水的重量比为1:50:30:20:10、1:40:30:30:20、1:60:20:5:30、1:80:20:40:40或1:100:10:10:50。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的液体药物组合物，其还包括适于肠胃外使用的可溶性聚维酮。
6.根据权利要求5所述的液体药物组合物，其中聚维酮选自K-值为10.2-13.8的聚维酮和K-值为15.5-17.5的聚维酮。
7.根据权利要求6所述的液体药物组合物，其中聚维酮的K-值为大约12，或者K-值为大约17。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的液体药物组合物，其中紫杉烷与聚维酮的重量比为1:5。
9.根据权利要求1-3和6-7中任一项所述的液体药物组合物，其还包括一种或多种有机弱酸、抗氧化剂和螯合剂。
10.根据权利要求9所述的液体药物组合物，其中所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及其组合。
11.根据权利要求9所述的液体药物组合物，其中所述有机弱酸是柠檬酸。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的液体药物组合物，其包括2-5重量份的所述有机弱酸、0.01-0.1重量份的所述抗氧化剂和/或0.01-0.5重量份的所述螯合剂。
13.一种制造权利要求1-12中任一项的液体药物组合物的方法，其包括：
a)将紫杉烷溶解在适于肠胃外给药的醇中，形成紫杉烷溶液；
b)将低分子量聚乙二醇分散在水中，形成分散液，并将β-环糊精衍生物溶解在所述分散液中；
c)任选地，将聚维酮分散在步骤(b)中得到的分散液中；
d)将步骤(a)中得到的紫杉烷溶液与步骤(b)或(c)中得到的分散液合并，得到均质溶液；和
e)根据需要，用所述醇或水将步骤(d)中得到的均质溶液调节至最终体积。
14.根据权利要求13所述的方法，其中对所述均质溶液进行过滤法灭菌。
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