KR20030021935A - 파클리탁셀 주사제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 파클리탁셀 주사제 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 항암 효과가 우수한 파클리탁셀, 무수 에탄올, 폴리옥실 수소화 캐스터 오일과 같은 가용화제 및 N-아세틸 아미노산과 같은 안정화제가 포함된 파클리탁셀 주사제 조성물은, 종래 조성물에 비해 동등 이상이 약리 효과를 나타내고, 파클리탁셀의 가용화 및 상온에서의 안정성이 우수할 뿐 아니라 독성이 저감되고, 입자 크기가 미세하여 정맥 주사가 가능하다.

Description

파클리탁셀 주사제 조성물{Injectable composition of paclitaxel}
본 발명은 파클리탁셀 주사제 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 항암 효과가 우수한 파클리탁셀, 무수 에탄올, 폴리옥실 수소화 캐스터 오일과 같은 가용화제 및 N-아세틸 아미노산과 같은 안정화제가 포함된 파클리탁셀 주사제 조성물에 관한 것이다.
파클리탁셀(paclitaxel)은 서양 주목나무 껍질에서 추출한 알칼로이드이며, 세관이중합체로부터 미세관 형성을 촉진하고, 탈중합화를 방지함으로서 미세관을 안정화시키는 항미세관제(antimicrotubule agent)로서, 난소암, 유방암, 경부두개암 및 비소세포성폐암 등에 탁월한 항암 효과를 가지고 있다.
상기 파클리탁셀은 물에 대한 용해도가 30 ㎍/㎖ 로 매우 낮으며, 물리적으로 불안정하기 때문에, 이에 대한 연구가 진행되고 있다. 특히, 상기한 비수용성으로 인하여 주사제로 만드는데 어려움이 있으며, 또한 파클리탁셀 주사제는 약물의 안정성 문제 및 가용화제에 의한 독성 문제를 가지고 있으며, 이를 해결하기 위해 연구가 활발히 진행되고 있다.
종래, 약제의 안정성 향상을 위하여 파클리탁셀에 유기산을 첨가하여 용액의 pH를 8.1 이하로 제조하는 방법[PCT/AU93/00599]이 개시되었으나, 상기 방법에서 가용화제로 사용되는 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레이트(polyoxyethyleneglyceroltriricinolate, Cremophor EL™, 이하 "크레모포어 EL"이라 칭한다.)이 심각한 과민 반응을 유발하고, 폴리염화비닐 수액 세트로부터 가소제를 유리시키는 등의 부작용을 가지고 있어 주사제로의 이용이 바람직하지 않다.
이에, 상기한 문제점을 개선하기 위하여, 가용화제로 포스파티딜콜린(phosphatidilcoline) 등을 사용하여 제조한 리포좀 제제는 크레모포어 EL의 사용을 배제하였으나, 여전히 낮은 용해도 문제(0.8 ㎎/㎖)가 개선되지 않았으며, 상기 리포좀 제형이 갖는 안정성 문제가 대두되었고, 이에 따라 대용량의 생산에 대한 어려움이 있다.[Pharm. Res., 1994, 11(2), 206∼212 ;Pharm. Res., 1994, 11(6), 889∼896].
최근에는 가용화제로 친수성 및 소수성 부분으로 구성된 생분해성 블록공중합체(block copolymer)에 파클리탁셀을 화학적으로 결합시켜 용해도를 개선시키는 연구도 활발히 진행되고 있으나, 상기 방법은 소수성 및 친수성 두 고분자의 중합과 제조과정 중 탈용매(evaporation), 동결건조 등 제조 공정의 어려움 및 이에 따른 제조원가 상승 그리고 생체 적합성이 저하되어 약물로 사용하기에 어려움이 있다[JP 116,082/89; JP 206,815/94; EP 0 583 955 A2].
현재 탁솔(Taxol?; 탁솔(주))이라는 상품명으로 시판되고 있는 제제가 개시되어 있는데, 상기 제제는 파클리탁셀 30 ㎎을 무수알코올/크레모포어 EL(1:1) 혼합액 5 ㎖에 용해한 액제로서, 투여할 때는 생리식염액이나 5 % 포도당 용액으로 0.6∼1.2 ㎎/㎖의 농도로 희석하여 175 ㎎/㎡의 용량 만큼을 6∼24 시간에 걸쳐 정맥내 점적투여한다. 그러나, 상기 가용화제로 사용되는 크레모포어 EL은 자체 독성을 포함하고 있어 인체 투여시 과민증(hypersensitivity), 호흡곤란(dyspnea) 및 홍조(flushing) 등의 심각한 독성을 유발한다. 이에 택솔 투여시 나타나는 부작용인 과민반응을 최소화하기 위하여 부신피질 호르몬제(덱사메타손), 항히스타민제(디펜히드라민), H2 길항제(시메티딘)를 사전 투여한다. 또한, 제형의 안정성이 떨어져 파클리탁셀의 분해로 역가(titer)가 저하되는 문제점이 있어 저온 상태에서 보관을 요하며, 시간 경과에 따라 미립자가 발생하여 인체 투여시 여과 과정을 반드시 거쳐야 하는 등 여러 가지 부작용이 보고되고 있다.
이에, 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하고자 저독성 가용화제 및 안정화제를 포함하는 파클리탁셀 주사제 조성물을 연구한 결과, 가용화제로 폴리옥실 수소화 캐스터 오일, 안정화제로 N-아세틸 아미노산을 사용하고, 무수에탄올이 포함된 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였고, 본 발명의 조성물이 종래의 파클리탁셀 주사제 조성물에 비해 동등 이상의 약효를 나타내며, 상온에서의 약물 안정성이 증가되고, 독성이 저감됨을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 약물 안정성이 증가되고, 독성이 저하된 항암 치료용 파클리탁셀 주사제 조성물을 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 목적은 파클리탁셀, 무수에탄올, 가용화제로 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 및 안정화제로 N-아세틸 아미노산이 포함된 파클리탁셀 주사제 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 파클리탁셀, 가용화제, 안정화제 및 무수 에탄올이 포함된 주사제 조성물에 있어서, 상기 가용화제가 폴리옥실 수소화 캐스터 오일인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 파클리탁셀, 가용화제, 안정화제 및 무수 에탄올이 포함된 주사제 조성물에 있어서, 상기 안정화제가 N-아세틸 아미노산인 것을 특징으로 하는 주사제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
구체적으로, 본 발명은, 파클리탁셀 0.1∼5.0 중량%,
폴리옥실 수소화 캐스터 오일 및 무수에탄올 95∼99.89 중량%,
안정화제 0.01 ∼ 1.0중량% 로 이루어진 파클리탁셀 주사제 조성물을 포함한다.
상기 파클리탁셀은 화학명이 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐리소세린을 갖는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르이며, 구조상 택산(texane) 계열의 화합물로서, 항암제로서의 약리 효과만이 알려져 있는 물질이다. 파클리탁셀의 약리 작용은 세관 이중합체로부터 미세관 형성을 촉진하고 탈중합화를 방지함으로써 미세관을 안정화하는 항미세관제(antimicrotube agent)로 사용된다.
본 발명에서는 파클리탁셀 주사제 조성물로서 0.1∼5.0 중량%를 포함한다.
상기 파클리탁셀은 물에 대한 용해도가 30 ㎍/㎖ 로 매우 낮은 비수용성으로 인해 용해도를 높이기 위해 가용화제를 사용한다. 상기 가용화제는 무수 에탄올과 30:70∼70:30(v/v)의 비율로 혼합하여 파클리탁셀을 녹인다. 상기 가용화제 및 무수에탄올의 혼합 용매에 파클리탁셀을 상온에서 녹인 후 안정화제를 첨가하게 되는데, 이 때 파클리탁셀은 상기 가용화제에 고루 분산되어 서로 응집하지 않아 물리적인 안정성을 얻으며, 시간이 경과함에 따라 안정성이 파괴되지 않는다.
본 발명에서 가용화제는 폴리옥실 수소화 캐스터 오일(polyoxyl hydrogenated cator oil)을 사용한다. 상기 폴리옥실 수소화 캐스터 오일은 피마자유에 수소를 첨가하여 얻은 경화유에 산화에틸렌을 첨가, 중합시켜 얻은 비이온성 계면활성제이다.
종래 크레모포어 EL 내의 카르복실레이트 음이온이 파클리탁셀 구조의 카르보닐기를 공격하여 바카틴(Baccatin) 및 에틸에스테르(ethylester) 화합물로 분해시키는 것에 비해, 상기 폴리옥실 수소화 캐스터 오일은 카르복실레이트 음이온 공격 요소를 저해시켜 파클리탁셀의 안정성을 증가시킨다. 또한, 상기 폴리옥실 수소화 캐스터 오일을 사용하므로, 종래 용매의 카르복실레이트 음이온의 함량을 0.6 ×10-6당량/㎖ 미만 또는 동일량인 용매로 만들기 위하여 알루미늄옥사이드와 접촉시켜야 하는 전처리 과정을 생략할 수 있다.
상기 폴리옥실 수소화 캐스터 오일은 첨가되는 산화에틸렌의 평균 몰 수에 따라 구분 할 수 있으며, 본 발명에서는 산화에틸렌의 평균 몰 수 40, 50 또는 60 인 폴리옥실 수소화 캐스터 오일이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 산화에틸렌의 평균 몰 수 60 인 폴리옥실 수소화 캐스터 오일(폴리옥시에틸렌글리세롤트리히드록시스테레이트, polyoxyethyleneglyceroltrihydroxystearate)을 사용한다. 상기 산화에틸렌의 평균 몰수가 60인 폴리옥실 수소화 캐스터 오일은 pH 가 4.5∼8.0으로 파클리탁셀의 안정성을 유지시키는 역할도 한다.
상기 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 및 무수에탄올 혼합용매는 파클리탁셀에 유효한 담체 역할, 분산되는 정도 및 점성을 고려하여 주사제 조성물 전체에 대해 95∼99.89 중량%를 첨가하며, 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 및 무수에탄올의 혼합비는 부피비로 30:70∼70:30 이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 50:50의 비율로 혼합한다.
또한, 본 발명에서 안정성의 저하로 인해 파클리탁셀이 분해되어 역가(titer)가 저하되는 것을 방지하기 위하여 안정화제를 첨가한다. 상기 안정화제는 파클리탁셀 주사제 조성물에 첨가되는 통상적인 안정화제를 모두 사용할 수 있으며, 구체적으로 유기산, 무기산, 폴리솔베이트류, 에탄올 아민, 아르기닌, 라이신 또는 N-아세틸 아미노산을 안정화제로 사용한다. 더욱 구체적으로, 유기산은 아세트산, 타르타르산, 아스코르브산, 술폰산 또는 시트르산을 사용하며, 무기산은 염산, 브롬산, 플로르산, 황산 또는 질산을 사용한다.
상기 안정화제는 pH 8 이하로 유지시키며, 바람직하게는 pH 6.0∼7.5로 유지시켜 파클리탁셀의 분해로 인한 역가의 감소를 방지한다.
또한, 상기 안정화제는 파클리탁셀의 안정성 및 pH 조절을 고려하여 주사제 조성물 전체에 대해 0.01 ∼1.0 중량%를 첨가한다.
또한, 본 발명은 파클리탁셀 0.1∼5.0 중량%,
가용화제 및 무수에탄올 95∼99.89 중량%,
N-아세틸 아미노산 0.01 ∼ 1.0중량% 로 이루어진 파클리탁셀 주사제 조성물을 포함한다.
본 발명의 가용화제는 파클리탁셀 주사제 조성물로 사용되는 통상적인 가용화제를 모두 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리옥실 캐스터 오일, 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 또는 폴록사머를 사용한다. 상기 폴리옥실 캐스터 오일은 크레모포어 EL 또는 폴리에틸레이티드 캐스터 오일(polyethoxylated castor oil, Cremophor ELP™, 이하 "크레모포어 ELP"라 칭한다.)이며, 상기 폴리옥실 캐스터 오일을 수소화한 폴리옥실 수소화 캐스터 오일은 첨가된 산화에틸렌의 평균 몰수가 40, 50 또는 60 인 폴리옥실 수소화 캐스터 오일이며, 또한 폴록사머는 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체를 사용한다.
상기 가용화제는 무수에탄올과 일정 비율로 혼합한 혼합 용매로 사용하며, 파클리탁셀에 유효한 담체 역할, 분산되는 정도 및 점성을 고려하여 주사제 조성물 전체에 대해 95∼99.89 중량%를 첨가한다. 또한 가용화제 및 무수에탄올의 혼합 비율은 부피비로 30:70∼70:30 이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 50:50으로 혼합하여 사용한다.
본 발명에서는 파클리탁셀의 안정성을 향상시키기 위한 안정화제는 N-아세틸 아미노산(N-acetyl amino acid)를 첨가한다. N-아세틸 아미노산은 pH 8.0 이하로 유지하며, 바람직하게 6.0∼7.5로 유지시켜 파클리탁셀의 분해로 인한 역가의 감소를 방지하는 역할을 한다.
종래 안정화제는 과다 사용시 안전성에 우려가 있으나, 상기 N-아세틸 아미노산은 영양수액에 사용되는 것으로, 파클리탁셀의 안정성 및 안전성의 확보가 우수하다. 쥐에 대한 독성 실험 결과에 의하면, N-아세틸 시스테인 자체의 LD50이 3600 ㎎/㎏ 이며, 시트르산 자체의 LD50이 42 ㎎/㎏ 으로 나타났으며, 이는 약 90 배의 저독성임을 나타내어 더욱 안전성이 우수함을 알 수 있다.
구체적으로, 상기 N-아세틸 아미노산은 N-아세틸 발린(N-acetyle valine), N-아세틸 프롤린(N-acetyle proline), N-아세틸 알라닌(N-acetyle alanine), N-아세틸 트립토판(N-acetyle tryptophan) 또는 N-아세틸 시스테인(N-acetyle cysteine)이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 N-아세틸 시스테인을 안정화제로 사용한다.
또한, 상기 N-아세틸 아미노산은 파클리탁셀의 안정성 및 pH 조절을 고려하여 주사제 조성물 전체에 대해 0.01 ∼ 1.0 중량%를 첨가한다.
본 발명의 파클리탁셀 주사제 조성물은 가용화제로 폴리옥실 수소화 캐스터 오일을, 안정화제로 N-아세틸 아미노산을 포함하여, 종래 파클리탁셀 주사제 조성물에 비해 동등 이상이 약리 효과를 나타내고, 파클리탁셀의 가용화 및 상온에서의 안정성이 우수할 뿐 아니라 독성이 저감되고, 입자 크기가 미세하여 정맥 주사가 가능하다.
구체적으로, 하기 실시예에서 보는 바와 같이, 50 ℃에서의 파클리탁셀의 잔여율은 크레모포아 EL을 첨가한 경우, 4 주 경과 후의 잔여율이 약 24 %가 감소하였으나, 본 발명의 폴리옥실 수소화 캐스터 오일을 첨가한 경우, 4 주 경과 후 잔여율이 약 5 % 감소하여 약 5 배의 약물 안정성을 나타내며, 안정화제로 N-아세틸 아미노산을 첨가한 경우, 4 주 경과 후의 잔여율이 2∼3 % 감소하여 약물 안정성이 더욱 증가하였다. 또한, 10 배의 생리식염수액으로 희석하여 희석 시험한 결과, 파클리탁셀의 잔여율이 4 주 후 약 2 % 정도 감소하여 주사를 위한 희석 상태에서의 안정성을 확인할 수 있었다.
또한, 제조초기에 대한 4 주 경과 후 입도의 변화를 관찰하면, 입도가 증가하게 되면 용액내에서의 안정성의 저하로 입자간 응집과 침전으로 입도가 증가할 수 있게 되는데, 하기 실시예에서 보는 바와 같이, 입도의 변화가 없으므로 주사제 내부에서 안정하게 용해됨을 알 수 있다.
상기 파클리탁셀 조성물은 가용화제 및 무수 에탄올을 부피비 30∼70:70∼30 으로 혼합한 혼합 용매에 파클리탁셀을 첨가하여 교반하여 녹인 후, 상기 파클리탁셀을 녹인 용액에 안정화제를 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조한다.
상기에서와 같이 제조된 파클리탁셀 주사제 조성물은 항암제로 일반적으로 3 주 주기로 1회 175 ㎎/㎡(성인 60 ㎏ 기준으로 300∼500 ㎎)의 용량을 생리식염수나 포도당 주사액에 희석하여 정맥에 점적한다. 상기 파클리탁셀 주사제 조성물은 바이알당 1∼5 ㎖ 로 제조하며, 또한 파클리탁셀 6 ∼ 30mg 을 포함하고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물의 정확한 1회 투여량은 파클리탁셀의 함량, 투여방법이나 치료 조건에 따라 상이하나, 성인의 경우, 2∼5 바이알을 생리식염액이나 5 %포도당 주사액에 희석하여 정맥 점적한다.
이하, 본 발명의 실시예를 다음에 의하여 설명한다.
그러나 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼6
파클리탁셀, 가용화제 및 무수에탄올을 포함한 파클리탁셀 주사제 조성물
<실시예 1> 파클리탁셀 주사제 조성물 1
크레포모어 EL 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 2> 파클리탁셀 주사제 조성물 2
크레포모어 ELP 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 3> 파클리탁셀 주사제 조성물 3
산화에틸렌 평균 몰수가 40 인 폴리옥실 수소화 캐스터 오일(HCO 40?, 이하 "HCO 40"이라 칭한다.) 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 4> 파클리탁셀 주사제 조성물 4
산화에틸렌 평균 몰수가 60 인 폴리옥실 수소화 캐스터 오일(HCO 60?, 이하 "HCO 60"이라 칭한다.) 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 5> 파클리탁셀 주사제 조성물 5
폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체인 Pluronic L64?(BASF 사) 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 6> 파클리탁셀 주사제 조성물 6
폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체인 Pluronic L44?(BASF 사) 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
실시예 7∼10
파클리탁셀, 가용화제, N-아세틸 프롤린 및 무수에탄올을 포함한 파클리탁셀 주사제 조성물
<실시예 7> 파클리탁셀 주사제 조성물 7
크레모포어 EL 527㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 완전히 녹인 후 N-아세틸 프롤린 0.5 ㎎(0.05 중량%)을 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 8> 파클리탁셀 주사제 조성물 8
크레모포어 ELP 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 완전히 녹인 후 N-아세틸 프롤린 0.5 ㎎(0.05 중량%)을 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 9> 파클리탁셀 주사제 조성물 9
HCO 60 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 완전히 녹인 후 N-아세틸 프롤린 0.5 ㎎(0.05 중량%)을 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 10> 파클리탁셀 주사제 조성물 10
HCO 40 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 완전히 녹인 후 N-아세틸 프롤린 0.5 ㎎(0.05 중량%)을 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
실시예 11∼14
파클리탁셀, HCO 60, N-아세틸 아미노산 및 무수에탄올을 포함한 파클리탁셀 주사제 조성물
<실시예 11> 파클리탁셀 주사제 조성물 11
HCO 60 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 완전히 녹인 후 N-아세틸 발린 1.2 ㎎(0.1 중량%)을 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 12> 파클리탁셀 주사제 조성물 12
HCO 60 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 완전히 녹인 후 N-아세틸 알라닌 0.75 ㎎(0.1 중량%)을 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 13> 파클리탁셀 주사제 조성물 13
HCO 60 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 완전히 녹인 후 N-아세틸 트립토판 1.0 ㎎(0.1 중량%)을 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<실시예 14> 파클리탁셀 주사제 조성물 14
HCO 60 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 완전히 녹인 후 N-아세틸 시스테인 0.6 ㎎(0.6 중량%)을 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다.
<비교예> 종래 탁솔 주사제 조성물(Faulding 사)
크레포모어 EL 527 ㎎(56.7 중량%) 및 무수에탄올 5 ㎖을 혼합한 혼합 용매에 파클리탁셀 6 ㎎(0.6 중량%)를 첨가한 후 30 분 동안 교반하여 완전히 녹인 후 시트르산 2 ㎎(0.2 중량%)을 첨가하여 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였다. 이 때 pH는 6.0 이다.
파울딩사(Faulding)의 주사제 조성물의 안정성 시험 결과, 제조 후 4 주 경과 후 파클리탁셀의 잔여율이 6.56 % 감소하였으며, 또한 상기 조성물의 입도는 10.0 ㎚ 이다.
<실험예 1> 가용화제에 따른 파클리탁셀의 잔여율 측정 1
안정화제를 첨가하지 않고 가용화제 자체의 안정성을 확인하고자 상기 실시예 1∼6에서 제조한 파클리탁셀 주사제 조성물의 잔여율을 측정하였다.
상기 파클리탁셀 및 가용화제로 이루어진 파클리탁셀 주사제 조성물을 50 ℃에서 1 주, 2 주 및 4 주 방치 후 고속액체크로마토그래피를 잔여율을 측정하였다. 상기 결과는 하기표 1에 나타내었다.
50 ℃에서의 파클리탁셀의 잔여율(%)
실시예 가용화제 제조초기 1 주 경과 2 주 경과 4 주 경과
1 크레모포어 EL 100.59 91.24 86.70 74.42
2 크레모포어 ELP 103.72 97.20 90.77 85.94
3 HCO 40 98.99 93.55 88.23 78.98
4 HCO 60 99.69 98.50 97.09 94.93
5 Pluronic L64 99.76 98.58 97.28 96.41
6 Pluronic L44 99.76 99.81 97.97 96.79
상기표 1에서 보는 바와 같이, 파클리탁셀 및 가용화제로 구성된 파클리탁셀의 잔여율은 4 주 경과시, 크레포모어 EL은 제조초기에 비해 26.17 % 감소하였으며, 가장 잔여율의 감소가 크며, HCO 60, Pluronic L64 및 Pluronic L44 의 잔여율은 제조초기에 비해 5 % 이하로 감소하여 안정성이 월등히 증가하였음을 알 수 있다.
<실험예 2> 안정화제 첨가에 따른 파클리탁셀의 잔여율 측정
안정화제 첨가에 따른 안정성을 확인하고자 상기 실시예 7∼10에서 제조한 파클리탁셀 주사제 조성물에 대해 가용화제 따른 잔여율을 측정하였다.
상기 파클리탁셀, 가용화제 및 안정화제로 N-아세틸 프롤린으로 이루어진 파클리탁셀 주사제 조성물을 50 ℃에서 1 주, 2 주 및 4 주 방치 후 고속액체크로마토그래피를 잔여율을 측정하였다. 상기 결과는 하기표 2에 나타내었다.
50 ℃에서의 파클리탁셀의 잔여율(%)
실시예 가용화제 안정화제 제조초기 1주 경과 2주 경과 4주 경과
7 크레모포어EL N-아세틸프롤린 99.33 94.91 91.57 84.33
8 크레모포어ELP N-아세틸프롤린 101.45 100.67 96.82 96.28
9 HCO 60 N-아세틸프롤린 101.87 100.52 99.76 98.05
10 HCO 40 N-아세틸프롤린 98.07 97.34 95.25 93.44
비교예 크레모포어 EL 시트르산 102.17 97.61 96.34 95.61
상기표 2에서 보는 바와 같이, 안정화제 첨가에 따른 파클리탁셀의 잔여율을 비교하여 보면, 상기 실시예 1∼4에서 가용화제의 첨가에 의한 잔여율 보다 N-아세틸 프롤린을 첨가하였을 경우 잔여율이 2 배 이상 증가함을 보였으며, 상기 결과를 통해 가용화제에 안정화제인 N-아세틸 프롤린을 첨가했을 때 안정성이 향상되는 것을 확인할 수 있다.
또한, 비교예는 현재 시판되고 있는 탁솔 주사제 조성물에 대한 잔여율을 나타낸 것으로, 제조 후 4 주 경과후 파클리탁셀의 잔여율이 6.56 % 감소하였으며, 상기 실시예 8의 파클리탁셀의 잔여율이 4 주 경과후 3.82 % 감소하여 약 2 배의 안정성을 나타내고 있다.
<실험예 3> N-아세틸 아미노산의 종류에 따른 파클리탁셀의 잔여율 측정
상기 실시예 9, 11∼14에서 제조한 파클리탁셀 주사제 조성물에 대해 N-아세틸 아미노산의 종류에 따른 잔여율을 측정하였다.
상기 파클리탁셀 주사제 조성물을 50 ℃에서 1 주, 2 주 및 4 주 방치 후 고속액체크로마토그래피를 잔여율을 측정하였다. 상기 결과는 하기표 3에 나타내었다.
50 ℃에서의 파클리탁셀의 잔여율(%)
실시예 가용화제 안정화제 제조초기 1주 경과 2주 경과 4주 경과
9 HCO 60 N-아세틸프롤린 101.87 100.52 99.76 98.05
11 HCO 60 N-아세틸발린 101.14 101.01 100.49 98.94
12 HCO 60 N-아세틸 알라닌 101.63 100.02 99.80 98.13
13 HCO 60 N-아세틸트립토판 101.72 99.57 98.66 98.33
14 HCO 60 N-아세틸시스테인 101.12 100.79 100.17 99.21
상기표 3에서 보는 바와 같이, N-아세틸 아미노산을 안정화제로 첨가한 경우, 4 주 경과 후 제조초기에 비해 4 % 이하의 감소를 보였다. 특히 N-아세틸 발린 및 N-아세틸 시스테인을 첨가한 경우 4 주 경과 후 각각 2.2 % 및 1.91 % 감소하여 다른 N-아세틸 아미노산에 비해 안정성이 우수함을 나타내고 있다.
<실험예 4> 희석시험(dilution test)
임상 투여 시 생리식염액 또는 5% 포도당 용액에 약 10배로 희석해서 점적하므로, 희석액내에서의 시간 경과시 안정성 확인하기 위하여 상기 실시예에서 제조한 파클리탁셀 주사제 조성물을 1 : 10 비율로 생리식염액에 희석한 후 고속액체크로마토그래피를 이용하여 시간 경과에 따른 파클리탁셀 잔여율을 측정하였다. 측정 결과는 하기표 4에 나타내었다.
희석액에서 파클리탁셀의 잔여율(%)
실시예 가용화제 안정화제 희석직후 10시간후 30시간후
1 크레모포어 EL - 97.93 96.72 95.09
2 크레모포어 ELP - 100.07 100.00 97.75
8 크레모포어 ELP N-아세틸프롤린 99.07 97.34 96.04
9 HCO 60 N-아세틸프롤린 99.48 99.05 97.16
10 HCO 40 N-아세틸프롤린 100.25 100.08 98.50
상기표 4에서 보는 바와 같이, 상기 희석액은 30 시간 후 3 % 이하의 감소를 보였다. 특히 가용화제로 HCO 40 첨가한 희석액은 1.75 % 감소하여 희석 측정 결과 가장 안정함을 나타내었다.
<실험예 5> 입도 측정
가혹시험 시간 경과에 따른 입자경의 변화 측정하기 위하여 상기 실시예 1∼16에서 제조한 조성물을 희석용매인 증류수를 첨가하여 희석하였으며, 고르게 분산시킨 후 입도를 측정하였다. 측정 결과는표 5에 나타내었다.
실시예 초기(㎚) 4 주 경과(㎚)
1 13.2 10.4
2 17.7 17.7
3 11.2 10.0
4 10.2 10.8
5 227.40 242.2
6 167.20 211.1
7 9.8 11.0
8 10.0 10.6
9 21.5 19.7
10 13.8 12.9
11 21.0 16.6
12 19.9 20.8
13 25.2 16.4
14 22.7 22.6
15 18.0 16.9
16 18.4 16.9
상기표 5에서 보는 바와 같이, 제조초기 대비 4주 경과 후 입도의 변화, 특히 입도가 증가 하게 되면 용액내에서의 안정성의 저하로 입자간 응집과 침전으로 입도가 증가할 수 있다. 따라서 상기 시험 결과 입도의 변화가 없으므로 주사제 내부에서 안정하게 용해됨을 확인할 수 있다.
<실험예 6> 마우스에 대한 파클리탁셀 주사제 조성물의 독성 시험
4 주령의 체중은 30 ±5 g의 웅성마우스(ICR)를 사용하여 파클리탁셀 주사제 조성물의 독성을 시험하였다.
본 발명의 파클리탁셀, HCO 60 및 N-아세틸 시스테인으로 이루어진 파클리탁셀 주사제 조성물(실시예 9)과 현재 시판되고 있는 브리스톨 마이어 스퀴브사의 탁솔(Taxol?)을 하기표 6에 나타낸 용량대로 마우스 꼬리 정맥을 통해 정맥투여한 후 2주간 관찰하였다. 독성시험 결과는 하기표 6에 나타내었다.
조성물 투여량(㎎) 동물수 사망수(사망일) 생존수(생존일) 생존율(%) LD50
실시예 9 45 4 1(0) 3(14) 75 >45
실시예 9 30 4 0 4(14) 100 >45
실시예 9 20 4 0 4(14) 100 >45
실시예 9 13 4 0 4(14) 100 >45
실시예 9 9 4 0 4(14) 100 >45
실시예 9 6 4 0 4(14) 100 >45
실시예 9 4 4 0 4(14) 100 >45
실시예 9 비히클 4 2(3),1(10) 4(14) 25 >45
Taxol? 45 4 2(0) 2(14) 50 45
Taxol? 30 4 2(0) 2(14) 50 45
Taxol? 20 4 1(5) 3(14) 75 45
Taxol? 13 4 0 4(14) 100 45
Taxol? 9 4 0 4(14) 100 45
Taxol? 6 4 0 4(14) 100 45
Taxol? 4 4 0 4(14) 100 45
Taxol? 비히클 4 1(0),1(5),1(8) 1(14) 25 45
상기 마우스를 이용한 본 발명의 파클리탁셀 주사제 조성물 및 시판되고 있는 Taxol?의 독성 실험 결과, 상기표 6에서 보는 바와 같이, 가용화제로 HCO 60 및 안정화제로 N-아세틸 시스테인을 포함한 실시예 9의 파클리탁셀 주사제 조성물을 주사한 경우, 주사제 조성물이 30 ㎎ 까지 생존율이 100 %였으며, 45 ㎎ 투여시 생존율이 75 %였으며, LD50이 45 ㎎ 이상임을 알 수 있었다. 또한, Taxol?을 주사한 경우, 20 ㎎ 투여시 생존율이 75 %였으며, 30 ㎎ 및 45 ㎎ 투여시 생존율이 50 %이었으며, LD50이 45 ㎎ 임을 알 수 있었다.
상기의 결과로부터 종래 파클리탁셀에 크레모포어 EL을 가용화제로 사용한 파클리탁셀 주사제 조성물 보다 본 발명의 HCO 60 및 N-아세틸 시스테인을 포함한 주사제 조성물이 HCO 60의 저독성 및 N-아세틸 시스테인의 안전성으로 인하여 독성이 절감되었음을 알 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따라 파클리탁셀, 무수 에탄올, 가용화제로 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 및 안정화제로 N-아세틸 아미노산이 포함된 파클리탁셀 주사제 조성물을 제조하였고, 종래의 파클리탁셀 주사제 조성물과 비교하여 동등 이상의 약효를 확보하고, 상온에서의 안정성을 개선하였을 뿐만 아니라 독성이 저하되어 항암용 주사제 조성물로서 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (14)

  1. 파클리탁셀, 가용화제, 안정화제 및 무수 에탄올을 포함하는 주사제 조성물에 있어서, 상기 가용화제가 폴리옥실 수소화 캐스터 오일인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 파클리탁셀 주사제 조성물이
    파클리탁셀 0.1∼5.0 중량%,
    폴리옥실 수소화 캐스터 오일 및 무수에탄올 95∼99.89 중량%,
    안정화제 0.01 ∼ 1.0 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 폴리옥실 수소화 캐스터 오일이 첨가된 산화에틸렌의 평균 몰수가 40, 50 또는 60인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 폴리옥실 수소화 캐스터 오일이 첨가된 산화에틸렌의 평균 몰수가 60 인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 폴리옥실 수소화 캐스터 오일과 무수 에탄올이 부피비 30:70∼70:30 으로 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 안정화제가 유기산, 무기산, 폴리솔베이트류, 에탄올 아민, 아르기닌, 라이신 및 N-아세틸 아미노산으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 파클리탁셀 주사제 조성물이 pH 8 이하인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 pH가 6.0∼7.5 인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  9. 파클리탁셀, 가용화제, 안정화제 및 무수 에탄올을 포함하는 주사제 조성물에 있어서, 상기 안정화제가 N-아세틸 아미노산인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 파클리탁셀 주사제 조성물이
    파클리탁셀 0.1∼5.0 중량%,
    가용화제 및 무수에탄올 95∼99.89 중량%, 및
    N-아세틸 아미노산 0.01 ∼ 1.0 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 가용화제와 무수 에탄올이 부피비 30:70∼70:30 으로 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리옥실 캐스터 오일, 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 또는 폴록사머 인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  13. 제 9항에 있어서, 상기 N-아세틸 아미노산이 N-아세틸 발린, N-아세틸 프롤린, N-아세틸 알라닌, N-아세틸 트립토판 또는 N-아세틸 시스테인 인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 N-아세틸 아미노산이 N-아세틸 시스테인 인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 주사제 조성물.
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