CN1568178A - 紫杉醇的可注射组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及紫杉醇的可注射组合物，更确切为具有优异抗癌效果的紫杉醇的可注射组合物，包含增溶剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)、无水乙醇和稳定剂(例如N－乙酰基氨基酸)。该紫杉醇的可注射组合物提供高于已知组合物的医疗效果，不仅显示更低的毒性，而且显示优异的紫杉醇溶解性和室温稳定性，从而能够得到含有微细颗粒的静脉注射剂。

Description

紫杉醇的可注射组合物
发明领域
本发明涉及紫杉醇的可注射组合物。更确切地说，本发明涉及紫杉醇的可注射组合物，包含具有优异抗癌效果的紫杉醇、无水乙醇、增溶剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)和稳定剂(例如N-乙酰基氨基酸)。
发明背景
紫杉醇是从紫杉树皮提取的生物碱，它促进从微管蛋白二聚物生成微管。它也被用作抗微管剂，其通过防止解聚而使微管稳定，这在抗卵巢癌、乳腺癌、头颈癌和非小细胞肺癌方面显示了优异的抗癌效果。
由于上述紫杉醇具有非常低的水溶解度，为30μg/ml，并且实际上是不稳定的，因此关于紫杉醇的研究一直在进行中。尤其是由于它的不可溶性，它难以作为注射剂使用。另外，紫杉醇注射剂具有多种问题，例如稳定性低和由增溶剂所致毒性，为克服这类问题，多项研究正在进行中。
现有技术(PCT/AU93/00599)公开了制备pH低于8.1的溶液的方法，该方法包括向紫杉醇加入有机酸，目的是提高药物的稳定性。不过，由于用在这种方法中的增溶剂聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯、即Cremophor ELTM(以下称之为“Cremophor EL”)导致严重的过敏反应，并且它使增塑剂从聚乙烯氯树脂中分离，因此它作为注射剂使用并非优选。
此后，为了解决这类问题，使用由磷脂酰胆碱作为增溶剂制成脂质体制剂，排除了Cremophor ELTM的使用，但是，溶解度低(0.8mg/ml)仍然没有改进，上述脂质体制剂的稳定性仍然是有问题的，因而，大量生产存在困难(Phrm.Res.，1994，11(2)，206-212；Pharm.Res.，1994，11(6)，889-896)。
最近，关于提高溶解度的研究正在积极进行中，这种方法使紫杉醇与生物可降解的嵌段共聚物化学结合，后者作为增溶剂包含亲水性区域和疏水性区域，但是这种方法难以应用于药物，因为两种疏水性与亲水性聚合物发生聚合，在制造过程期间难以蒸发和冷冻干燥，伴有生产成本增加和生物相容性降低(JP 116，082/89；JP206，815/94；EP0583955A2)。
市售名称为Taxol的制备剂已被公开，它是一种液体制备剂，其中在5ml无水乙醇/CremophorELTM(1∶1)的混合溶液中溶解有30mg紫杉醇。在给药时，将溶液用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释至0.6-1.2mg/ml。在6-24小时内仅以175mg/m2静脉滴注给药。不过，作为上述增溶剂使用的Cremophor ELTM含有自身的毒性，这导致严重的毒性，例如过敏、呼吸困难和面红。因而，为了使由Taxol给药所导致的副作用，过敏反应最小化，预先给以肾上腺皮质激素(地塞米松)、抗组胺剂(苯海拉明)和H2拮抗剂(西米替丁)。另外，由于制剂稳定性降低所致紫杉醇降解的效价下降问题，需要在低温下贮存。而且，还报道有多种副作用，例如在对人体给药时必须经过过滤过程，因为随着时间的推移会产生颗粒。
于是，为了克服上述问题，本发明人研究了包含低毒增溶剂和稳定剂的紫杉醇的可注射组合物，从而发现使用聚氧乙烯氢化蓖麻油作为增溶剂，使用N-乙酰基氨基酸作为稳定剂，制成含有无水乙醇的紫杉醇的可注射组合物。进而，通过发现本发明组合物显示比已知的紫杉醇的可注射组合物更多的药学效果，药物稳定性在室温下增加了，和毒性降低了，本发明人完成了本发明。
发明概述
本发明的目的是提供抗肿瘤性紫杉醇的可注射组合物，其毒性降低。
更确切地说，本发明的目的是提供紫杉醇的可注射组合物，包含紫杉醇、无水乙醇、作为增溶剂的聚氧乙烯(polyoxyl)氢化蓖麻油和作为稳定剂的N-乙酰基氨基酸。
发明的公开
为了达到所述目的，本发明提供紫杉醇的可注射组合物，包含紫杉醇、增溶剂、稳定剂和无水乙醇，其中所述增溶剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油。
本发明也提供紫杉醇的可注射组合物，包含紫杉醇、增溶剂、稳定剂和无水乙醇，其中所述稳定剂是N-乙酰基氨基酸。
下面将更加详细地解释本发明。
本发明提供紫杉醇的可注射组合物，包含0.1-5.0重量％的紫杉醇、95-99.89重量％的聚氧乙烯氢化蓖麻油与无水乙醇，和0.01-1.0重量％的稳定剂。
所述紫杉醇是5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸基-2-苯甲酸基-13-酯，具体为(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸，是紫杉烷系列的一种化合物。所述物质已知具有作为抗肿瘤剂的药理作用。而且，紫杉醇的药理作用是刺激从微管蛋白二聚物生成微管，和防止解聚，从而作为抗微管剂使用，使微管稳定。
根据本发明的紫杉醇的可注射组合物含有0.1-5.0重量％的紫杉醇。
所述紫杉醇在水中的溶解度是30μg/ml，因而使用增溶剂使紫杉醇在水中的溶解度增加。将所述增溶剂与无水乙醇按30∶70-70∶30的体积/体积比混合，所制成的溶液用于溶解不溶性紫杉醇。将紫杉醇溶于通过混合所述增溶剂与无水乙醇所制成的所述溶液，其中向所述溶液加入稳定剂。因而，紫杉醇被所述增溶剂均匀分散，不会聚集。结果，获得紫杉醇的物理稳定性，不会随时间推移而降低。
按照本发明，使用聚氧乙烯氢化蓖麻油作为增溶剂。所述聚氧乙烯氢化蓖麻油是一种非离子型表面活性剂，通过氢化作用转化蓖麻油为硬化油、再使所述硬化油与环氧乙烷缩合而制成。
在普通的组合物中，紫杉醇的羰基受Cremophor EL中羧酸阴离子的攻击，紫杉醇分解为浆果赤霉素和乙基酯化合物。不过，所述聚氧乙烯氢化蓖麻油降低羧酸阴离子的反应性，增加紫杉醇的稳定性。而且，无需使所述阴离子与氧化铝接触的预备过程，通过使用聚氧乙烯氢化蓖麻油，羧酸阴离子的含量低于或等于0.6×10-6当量/ml。
所述聚氧乙烯氢化蓖麻油是根据所加入的环氧乙烷的平均摩尔数进行分类的。所加入的环氧乙烷的平均摩尔数优选为40、50和60。更优选地，使用聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯，这是使用平均60摩尔环氧乙烷所制备的聚氧乙烯氢化蓖麻油。所述聚氧乙烯氢化蓖麻油在pH4.5至8.0为条件下，能够提高紫杉醇的稳定性。
鉴于有效载体的功能、可分散性和粘度，通过向紫杉醇加入可注射组合物总重量的95-99.89重量％的聚氧乙烯氢化蓖麻油与无水乙醇，制备所述的混合溶液。优选地，按30∶70-70∶30体积/体积比混合所述聚氧乙烯氢化蓖麻油和无水的油。更优选地，体积/体积比为50∶50。
而且，为了防止效价因不稳定的紫杉醇分解而降低，在制备紫杉醇的可注射组合物过程中加入根据本发明的稳定剂。使用加入到紫杉醇的可注射组合物中的任何普通稳定剂作为所述稳定剂。确切而言，使用有机酸、无机酸、聚山梨醇酯、乙醇胺、精氨酸、赖氨酸和N-乙酰基氨基酸作为所述稳定剂。有机酸选自由乙酸、酒石酸、抗坏血酸、磺酸和枸橼酸组成的组。无机酸选自由盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸和稍酸组成的组。
所述稳定剂的pH在8和以下的范围内，优选6.0-7.5，以防止效价因紫杉醇分解而降低。
而且，就紫杉醇的稳定性和pH控制而言，向紫杉醇的可注射组合物加入0.01-1.0重量％的所述稳定剂，相对于组合物的总重量而言。
本发明还提供紫杉醇的可注射组合物，包含0.1-5.0重量％的紫杉醇、95-99.89重量％的通过混合增溶剂与无水乙醇所制成的溶液和0.01-1.0重量％的N-乙酰基氨基酸。
使用通常紫杉醇的可注射组合物包含的任何普通增溶剂作为所述增溶剂。优选地，使用聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆作为所述增溶剂。所述聚氧乙烯蓖麻油是Cremopher EL或聚乙氧基化蓖麻油(以下称之为Cremophor ELPTM)。所述聚氧乙烯氢化蓖麻油是这样制备的，将其中有40、50或60摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯蓖麻油氢化。泊洛沙姆是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(copolymer of polyethyle-propylene glycol)。
在该过程中使用通过按规定比例混合所述增溶剂与无水乙醇所制成的溶液。鉴于有效载体的功能、可分散性和粘度，向组合物加入95-99.89重量％的所述溶液，相对于可注射组合物的总重量而言。优选地，按30∶70-70∶30体积/体积比混合所述增溶剂与无水的油。更优选地，体积/体积比是50∶50。
向紫杉醇的可注射组合物加入N-乙酰基氨基酸作为根据本发明的稳定剂，以提高紫杉醇的稳定性。N-乙酰基氨基酸的pH在8和以下的范围内，从而防止效价因紫杉醇分解而降低。
普通稳定剂在过量使用的情况下面临安全性的危险。不过，所述N-乙酰基氨基酸包含在营养溶液中，因而紫杉醇的稳定性或安全性是优异的。根据大鼠毒性试验结果，N-乙酰基半胱氨酸或枸橼酸的LD50分别是3600mg/kg或42mg/kg。该结果显示，N-乙酰基半胱氨酸的毒性比枸橼酸低90倍。因而，使用N-乙酰基氨基酸作为稳定剂所制成的紫杉醇的可注射组合物的稳定性高于普通的组合物。
确切而言，所述N-乙酰基氨基酸选自由N-乙酰基缬氨酸、N-乙酰基脯氨酸、N-乙酰基丙氨酸、N-乙酰基色氨酸和N-乙酰基半胱氨酸组成的组。更优选地，使用N-乙酰基半胱氨酸作为稳定剂。
而且，就紫杉醇的稳定性和pH控制而言，向组合物加入0.01-1.0重量％的所述N-乙酰基氨基酸，相对于组合物的总重量而言。
根据本发明的包含紫杉醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油增溶剂和N-乙酰基氨基酸稳定剂的紫杉醇的可注射组合物与普通组合物相比具有更大的功效。而且，所述组合物具有低毒性以及提高了的室温溶解度与稳定性。就粒度的细度而言，所述组合物能够借助静脉内注射对机体给药。
如实验例所示，在加入Cremophor EL的组合物的情况下，残留的紫杉醇百分比在50℃下4周内降低了24％。不过，根据本发明在加入聚氧乙烯氢化蓖麻油作为增溶剂的组合物的情况下，残留的紫杉醇百分比在50℃下4周内降低了5％。结果显示，本发明组合物的稳定性提高了5倍。而且，在加入N-乙酰基氨基酸作为稳定剂的组合物的情况下，残留的紫杉醇百分比在50℃下4周内降低了2-3％。在加入N-乙酰基氨基酸作为稳定剂的组合物的情况下，残留的紫杉醇百分比在50℃下4周内降低了2-3％。而且，在将组合物用生理盐水稀释十倍所制成的稀释溶液的情况下，残留的紫杉醇百分比降低了2％。结果显示，紫杉醇在稀释了的溶液中具有稳定性。
而且，紫杉醇稳定性的降低导致紫杉醇中的聚集与沉淀和粒度的增加。不过，如实验例所示，粒度在溶液中没有变化，紫杉醇稳定地溶解在组合物中。
所述组合物是这样制备的，向由增溶剂与无水乙醇按30∶70-70∶30比例混合而成的溶液加入紫杉醇，再向其中加入稳定剂。
将175mg/m2(300-500mg/60kg成人)所述组合物稀释在生理盐水或葡萄糖溶液中，静脉给药，每3周一次。在小瓶内含有1-5ml所述组合物，其中含有6-30mg紫杉醇。根据本发明的组合物的剂量依赖于紫杉醇的含量、给药方法和治疗条件。在成人的情况下，将2-5支小瓶内的成分稀释在生理盐水或葡萄糖溶液中，静脉给药。
下面利用实施例更详细地说明本发明。不过不应被解释为限制本发明的范围。
实施例1-6：包含紫杉醇、增溶剂和无水乙醇的紫杉醇的可注射组合物
<实施例1>紫杉醇的可注射组合物1
向527mg(56.7重量％)Cremophor EL与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例2>紫杉醇的可注射组合物2
向527mg(56.7重量％)Cremophor ELP与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例3>紫杉醇的可注射组合物3
向0.5ml无水乙醇与527mg(56.7重量％)通过向硬化油平均加入40mol环氧乙烷制成聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO 40，以下称之为HCO 40)的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例4>紫杉醇的可注射组合物4
向0.5ml无水乙醇与527mg(56.7重量％)通过向硬化油平均加入60mol环氧乙烷制成的聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO 60，以下称之为HCO 60)的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例5>紫杉醇的可注射组合物5
向0.5ml无水乙醇与527mg(56.7重量％)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物Pluronic L64(BASF Corporation)的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例6>紫杉醇的可注射组合物6
向0.5ml无水乙醇与527mg(56.7重量％)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段PluronicL44(BASF Corporation)的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，得到紫杉醇的可注射组合物。
实施例7-10：包含紫杉醇、增溶剂、N-乙酰基脯氨酸和无水乙醇的紫杉醇的可注射组合物
<实施例7>紫杉醇的可注射组合物7
向527mg(56.7重量％)Cremophor EL与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，以完全溶解紫杉醇。向其中加入0.5mg(0.05重量％)N-乙酰基脯氨酸，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例8>紫杉醇的可注射组合物8
向527mg(56.7重量％)Cremophor ELP与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，以完全溶解紫杉醇。向其中加入0.5mg(0.05重量％)N-乙酰基脯氨酸，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例9>紫杉醇的可注射组合物9
向527mg(56.7重量％)HCO 60与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，以完全溶解紫杉醇。向其中加入0.5mg(0.05重量％)N-乙酰基脯氨酸，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例10>紫杉醇的可注射组合物10
向527mg(56.7重量％)HCO 40与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，以完全溶解紫杉醇。向其中加入0.5mg(0.05重量％)N-乙酰基脯氨酸，得到紫杉醇的可注射组合物。
实施例11-14：包含紫杉醇、HCO 60、N-乙酰基氨基酸和无水乙醇的紫杉醇的可注射组合物
<实施例11>紫杉醇的可注射组合物11
向527mg(56.7重量％)HCO 60与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，以完全溶解紫杉醇。向其中加入1.2mg(0.1重量％)N-乙酰基脯氨酸，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例12>紫杉醇的可注射组合物12
向527mg(56.7重量％)HCO 60与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，以完全溶解紫杉醇。向其中加入0.75mg(0.1重量％)N-乙酰基丙氨酸，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例13>紫杉醇的可注射组合物13
向527mg(56.7重量％)HCO 60与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，以完全溶解紫杉醇。向其中加入0.1mg(0.1重量％)N-乙酰基色氨酸，得到紫杉醇的可注射组合物。
<实施例14>紫杉醇的可注射组合物14
向527mg(56.7重量％)HCO 60与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，以完全溶解紫杉醇。向其中加入0.6mg(0.1重量％)N-乙酰基半胱氨酸，得到紫杉醇的可注射组合物。
<对比例>Taxol的防腐性可注射组合物(得自Faulding Corporation)
向527mg(56.7重量％)Cremophor EL527与0.5ml无水乙醇的溶液加入6mg(0.6重量％)紫杉醇。将混合物搅拌30分钟，以完全溶解紫杉醇。向其中加入0.2mg(0.2重量％)枸橼酸，得到紫杉醇的可注射组合物。所述组合物的pH为6.0。
得自Faulding Corporation的可注射组合物的稳定性试验显示，残余的紫杉醇百分比减少了6.56％，所述组合物的粒度为10.0nm。
<实验例1>因增溶剂而异的残余的紫杉醇百分比测量
为了测量紫杉醇因增溶剂而异的稳定性，测量了由所述实验1-6制备的紫杉醇的可注射组合物中残余的紫杉醇百分比。
将含有紫杉醇和增溶剂的紫杉醇的可注射组合物分别在50℃下处理一周、两周和四周。用高效液相色谱测量处理后的组合物的残余百分比。结果如表1所示。
                              表1
                     残余的紫杉醇百分比(％)
实施例     增溶剂   初始   1周后   2周后   4周后
    1     Cremophor EL   100.59   91.24   86.70   74.42
    2     Cremophor ELP   103.72   97.20   90.77   85.94
    3     HCO 40   98.99   93.55   88.23   78.98
    4     HCO 60   99.69   98.50   97.09   94.93
    5     Pluronic L64   99.76   98.58   97.28   96.41
    6     Pluronic L44   99.76   99.81   97.97   96.79
如表1所示，在以Cremophor EL作为稳定剂的情况下，残余的紫杉醇百分比与初始相比减少了26.27％。Cremophor EL的结果显示了残余的紫杉醇百分比的减少最大。在使用增溶剂、例如HCO 60、Pluronic L64和PluronicL44制备的紫杉醇可注射组合物中，残余的紫杉醇百分比减少了5％或更低。因而，所述稳定剂增加紫杉醇的稳定性。
<实验例2>因稳定剂而异的残余的紫杉醇百分比测量
为了测量紫杉醇因稳定剂而异的稳定性，测量了借助所述实验7-10制备的紫杉醇的可注射组合物中残余的紫杉醇百分比。
将含有紫杉醇、增溶剂和稳定剂N-乙酰基脯氨酸的紫杉醇的可注射组合物分别在50℃下处理一周、两周和四周。用高效液相色谱测量处理后的组合物的残余百分比。结果如表2所示。
                                  表2
                         残余的紫杉醇百分比(％)
实验   增溶剂   稳定剂   初始   1周后   2周后   4周后
  7  Cremophor EL  N-乙酰基脯氨酸   99.33   94.91   91.57   84.33
  8  Cremophor ELP  N-乙酰基脯氨酸   101.45   100.67   96.82   96.28
  9  HCO 60  N-乙酰基脯氨酸   101.87   100.52   99.76   98.05
  10  HCO 40  N-乙酰基脯氨酸   98.07   97.34   95.25   93.44
  对比  Cremophor EL  枸橼酸   102.17   97.61   96.34   95.61
如表2所示，在加入N-乙酰基脯氨酸作为稳定剂的情况下，与实验1-4相比，残余的紫杉醇百分比增加两倍。结果显示，在加入增溶剂和稳定剂如N-乙酰基脯氨酸的情况下，提高了紫杉醇的稳定性。
而且，对比实验显示了商业上可得到的Taxol的可注射组合物的残余百分比。在对比实验中，残余的紫杉醇百分比在4周内减少6.56％。不过在实验8中，残余的紫杉醇百分比在相同时间内减少3.82％。所以，在加入N-乙酰基脯氨酸作为稳定剂的情况下，残余的紫杉醇百分比增加两倍。
<实验例3>因N-乙酰基氨基酸而异的残余的紫杉醇百分比测量
测量加入各种N-乙酰基氨基酸制备的紫杉醇的可注射组合物中残余的紫杉醇百分比，如所述实验9、11-14。
将含有紫杉醇、增溶剂和稳定剂N-乙酰基氨基酸的紫杉醇的可注射组合物分别在50℃下处理一周、两周和四周。用高效液相色谱测量处理后的组合物的残余百分比。结果如表3所示。
                               表3
                      残余的紫杉醇百分比(％)
实验  增溶剂     稳定剂   初始   1周后   2周后   4周后
 9  HCO 60  N-乙酰基脯氨酸  101.87   100.52   99.76   98.05
 11  HCO 60  N-乙酰基缬氨酸  101.14   101.01   100.49   98.94
 12  HCO 60  N-乙酰基丙氨酸  101.63   100.02   99.80   98.13
 13  HCO 60  N-乙酰基色氨酸  101.72   99.57   98.66   98.33
 14  HCO 60  N-乙酰基半胱氨酸  101.12   100.79   100.17   99.21
如表3所示，在加入稳定剂，例如N-乙酰基氨基酸的情况下，残余的紫杉醇百分比在4周内减少5％或更低。确切而言，在加入N-乙酰基缬氨酸或N-乙酰基半胱氨酸作为稳定剂的情况下，残余的紫杉醇百分比分别减少2.2％或1.91％。结果显示相对于其他N-乙酰基氨基酸而言，N-乙酰基缬氨酸或N-乙酰基半胱氨酸提高了紫杉醇的稳定性。
<实验例4>稀释试验
将紫杉醇的可注射组合物用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释10倍，对机体给药。为了观察紫杉醇在稀释溶液中的稳定性，将在所述实验中制备的紫杉醇的可注射组合物按一至十的比例稀释在生理盐水溶液中。用高效液相色谱测量所处理组合物的残余百分比。结果如表4所示。
                                  表4
                    稀释溶液中残余的紫杉醇百分比(％)
实验     增溶剂     稳定剂 0小时  10小时后 30小时后
  1  Cremophor EL       - 97.93  96.72 95.09
  2  Cremophor ELP       - 100.07  100.00 97.75
  8  Cremophor ELP  N-乙酰基脯氨酸 99.07  97.34 96.04
  9  HCO 60  N-乙酰基脯氨酸 99.48  99.05 97.16
  10  HCO 40  N-乙酰基脯氨酸 100.25  100.08 98.50
如表4所示，在所述稀释溶液的情况下，残余的紫杉醇百分比减少了3％或更低。确切而言，在使用HCO 40作为稳定剂所制备的稀释溶液的情况下，残余的紫杉醇百分比减少了1.75％。结果显示，作为稳定剂的HCO 40为组合物中的紫杉醇提供最大的稳定性。
<实验例5>粒度的测量
为了观察紫杉醇的粒度随时间推移的变化，向在所述实验1-16中制备的紫杉醇的可注射组合物加入蒸馏水，稀释这些组合物。测量稀释液中紫杉醇的粒度。结果如表5所示。
                表5
    实验     初始(nm)     4周后(nm)
    1     13.2     10.4
    2     17.7     17.7
    3     11.2     10.0
    4     10.2     10.8
    5     227.40     242.2
    6     167.20     211.1
    7     9.8     11.0
    8     10.0     10.6
    9     21.5     19.7
    10     13.8     12.9
    11     21.0     16.6
    12     19.9     20.8
    13     25.2     16.4
    14     22.7     22.6
    15     18.0     16.9
    16     18.4     16.9
如表5所示，比较初始与4周后的粒度。如果紫杉醇在稀释溶液中的稳定性降低了，紫杉醇的粒度因紫杉醇的聚集或沉淀而增加。因而结果显示，紫杉醇溶解在稀释溶液中，没有聚集或沉淀。
<实验例6>紫杉醇的可注射组合物的大鼠毒性试验
在紫杉醇的可注射组合物的毒性试验中使用4周龄ICR系雄性大鼠。
在紫杉醇的可注射组合物包含紫杉醇、HCO 60和N-乙酰基半胱氨酸的情况下，向大鼠尾静脉内注射给以表6所示剂量。而且，按相同程序向大鼠尾部给以来自Bristol-Myers Squibb Corporation的Taxol。上述毒性试验进行2周。结果如表6所示。
                                      表6
  组合物 剂量(mg) 大鼠总数 减少的大鼠(天) 存活的大鼠 存活比(％) LD50
  ExP.9     45     4     1(0)     3(14)     75 ＞45
  Exp.9     30     4     0     4(14)     100 ＞45
  Exp.9     20     4     0     4(14)     100 ＞45
  Exp.9     13     4     0     4(14)     100 ＞45
  Exp.9     9     4     0     4(14)     100 ＞45
  Exp.9     6     4     0     4(14)     100 ＞45
  Exp.9     4     4     0     4(14)     100 ＞45
  Exp.9     载体     4     2(3)，1(10)     4(14)     25 ＞45
  Taxol     45     4     2(0)     2(14)     50 45
  Taxol     30     4     2(0)     2(14)     50 45
  Taxol     20     4     1(5)     3(14)     75 45
  Taxol     13     4     0     4(14)     100 45
  Taxol     9     4     0     4(14)     100 45
  Taxol     6     4     0     4(14)     100 45
  Taxol     4     4     0     4(14)     100 45
  Taxol     载体     4     1(0)，1(5)，1(8)     1(14)     25 45
按照与实验9相同的方法使用增溶剂(例如HCO 60)和稳定剂(例如N-乙酰基半胱氨酸)制备的紫杉醇的可注射组合物，向大鼠静脉内注射给药。如表6所示，30mg和45mg可注射组合物分别导致100％和75％的存活比。而且在上述情况下，LD50为45mg或更高。20mg、30mg和45mg Taxol分别导致75％、50％和50％。在上述情况下，LD50为45mg。
结果显示，由于HCO 60的低毒性和N-乙酰基半胱氨酸的稳定性，根据本发明的包含HCO 60和N-乙酰基半胱氨酸的可注射组合物的毒性低于通过混合紫杉醇与增溶剂Cremophor EL所制备的普通可注射组合物。
工业实用性
如上所述，本发明提供制备紫杉醇的可注射组合物的方法，该组合物包含紫杉醇、无水乙醇、增溶剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)和稳定性(例如N-乙酰基氨基酸)。所述组合物与普通组合物相比具有更高的功效。而且，所述组合物具有低毒性以及提高了的室温稳定性。因而，根据本发明的紫杉醇的可注射组合物可有效地用作抗肿瘤剂。

Claims (14)

1.紫杉醇的可注射组合物，包含紫杉醇、增溶剂、稳定剂和无水乙醇，其中该增溶剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油。
2.根据权利要求1的紫杉醇的可注射组合物，其中该组合物含有0.1-5.0重量％的紫杉醇、95-99.89重量％的聚氧乙烯氢化蓖麻油与无水乙醇、和0.01-1.0重量％的稳定剂。
3.根据权利要求1的紫杉醇的可注射组合物，其中该聚氧乙烯氢化蓖麻油是通过加入平均摩尔数40、50和60的环氧乙烷制备的。
4.根据权利要求3的紫杉醇的可注射组合物，其中该聚氧乙烯氢化蓖麻油是通过加入平均摩尔数60的环氧乙烷制备的。
5.根据权利要求1的紫杉醇的可注射组合物，其中该聚氧乙烯氢化蓖麻油与无水乙醇是按30∶70-70∶30的体积/体积比混合的。
6.根据权利要求1的紫杉醇的可注射组合物，其中该稳定剂选自由有机酸、无机酸、聚山梨醇酯、乙醇胺、精氨酸、赖氨酸和N-乙酰基氨基酸组成的组。
7.根据权利要求1的紫杉醇的可注射组合物，其中所述组合物的pH在8和以下的范围内。
8.根据权利要求7的紫杉醇的可注射组合物，其中pH在6.0至7.5的范围内。
9.紫杉醇的可注射组合物，包含紫杉醇、增溶剂、稳定剂和无水乙醇，其中该稳定剂是N-乙酰基氨基酸。
10.根据权利要求9的紫杉醇的可注射组合物，其中该组合物含有0.1-0.5重量％的紫杉醇、95-99.89重量％的增溶剂与无水乙醇、和0.01-1.0重量％的N-乙酰基氨基酸。
11.根据权利要求9的紫杉醇的可注射组合物，其中该增溶剂与无水乙醇是按30∶70-70∶30的体积/体积比混合的。
12.根据权利要求9的紫杉醇的可注射组合物，其中该增溶剂是聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或泊洛沙姆。
13.根据权利要求9的紫杉醇的可注射组合物，其中该N-乙酰基氨基酸是N-乙酰基缬氨酸、N-乙酰基脯氨酸、N-乙酰基丙氨酸、N-乙酰基色氨酸或N-乙酰基半胱氨酸。
14.根据权利要求13的紫杉醇的可注射组合物，其中该N-乙酰基氨基酸是N-乙酰基半胱氨酸。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006111085A1 (fr) * 2005-04-19 2006-10-26 Shanghai Tianbo Biotechnology Co., Ltd. Procede, formulation et utilisation de medicaments ou de nutriments avec une absorption orale amelioree
CN101020059B (zh) * 2006-02-15 2011-01-05 中国科学院上海药物研究所 一种含多烯紫杉醇类物质的药物组合物及其制备方法
CN101574318B (zh) * 2009-05-31 2011-06-15 海口市制药厂有限公司 一种紫杉醇注射液的制备方法
CN102552123A (zh) * 2011-12-31 2012-07-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种供注射用紫杉醇组合物及其制备方法
CN101596159B (zh) * 2008-06-03 2012-12-19 哈药集团生物工程有限公司 一种紫杉醇注射液及其制备方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1461056A4 (en) * 2001-11-26 2006-01-25 Supergen Inc PROCESS FOR THE PREPARATION AND USE OF POLYOXYETHYLATED CICRIC OIL IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
KR20050099311A (ko) * 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
BRPI0608173A2 (pt) * 2005-02-24 2010-11-09 Elan Pharma Int Ltd composição, uso da mesma, e, método de produzir uma composição de docetaxel nanoparticulada ou análogo do mesmo
PL3311805T3 (pl) 2005-08-31 2020-07-27 Abraxis Bioscience, Llc Kompozycje zawierające słabo rozpuszczalne w wodzie środki farmaceutyczne i środki przeciwdrobnoustrojowe
KR101643416B1 (ko) * 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
EP2094268A2 (en) * 2006-05-26 2009-09-02 Bayer HealthCare, LLC Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
WO2008092084A2 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Centocor, Inc. Injectable non-aqueous suspension with high concentration of therapeutic agent
JP5634862B2 (ja) * 2007-05-16 2014-12-03 カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低粘度アントラサイクリン製剤
ES2344674B1 (es) * 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
KR101260636B1 (ko) 2012-11-29 2013-05-13 씨제이제일제당 (주) 안정화된 페메트렉시드 제제
KR101485243B1 (ko) 2013-05-08 2015-01-21 씨제이헬스케어 주식회사 안정화된 페메트렉시드 제제
TWI838700B (zh) * 2015-09-30 2024-04-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678833B1 (fr) * 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
KR100371062B1 (ko) * 1992-11-27 2003-04-21 에프.에이치.포울딩 앤드 컴퍼니 리미티드 안정성이향상된주사가능한택솔조성물및이를제형화하는방법
CA2149150C (en) * 1992-11-27 2000-08-01 David R. Carver Injectable taxol composition with improved stability
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
KR980008219A (ko) * 1996-07-16 1998-04-30 김상응 안정화된 주사제용 약제학적 조성물
KR19990075621A (ko) * 1998-03-23 1999-10-15 임성주 경사 평판형 배양조
IL138767A0 (en) * 1998-04-01 2001-10-31 Rtp Pharma Inc Anticancer compositions
US5922754A (en) * 1998-10-02 1999-07-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing paclitaxel
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
PL348193A1 (en) * 1998-12-11 2002-05-06 Pharmasolutions Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006111085A1 (fr) * 2005-04-19 2006-10-26 Shanghai Tianbo Biotechnology Co., Ltd. Procede, formulation et utilisation de medicaments ou de nutriments avec une absorption orale amelioree
CN101020059B (zh) * 2006-02-15 2011-01-05 中国科学院上海药物研究所 一种含多烯紫杉醇类物质的药物组合物及其制备方法
CN101596159B (zh) * 2008-06-03 2012-12-19 哈药集团生物工程有限公司 一种紫杉醇注射液及其制备方法
CN101574318B (zh) * 2009-05-31 2011-06-15 海口市制药厂有限公司 一种紫杉醇注射液的制备方法
CN102552123A (zh) * 2011-12-31 2012-07-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种供注射用紫杉醇组合物及其制备方法

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