CN1596897A - 一种伊曲康唑注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物的剂型，尤其涉及一种伊曲康唑注射剂及其制备方法，该注射剂由伊曲康唑和可药用的辅料制备得到，可药用的辅料包括环糊精或环糊精衍生物、水溶性赋形剂，该注射剂中各组分占的重量百分比是：伊曲康唑0.1％～10％、环糊精或环糊精衍生物10％～60％、水溶性赋形剂0.1％～30％、剩余为水。本发明不仅解决了伊曲康唑水中溶解度小的问题，而且提高了单位体积中药物的含量和稳定性。

Description

一种伊曲康唑注射剂及其制备方法

                        技术领域

本发明涉及一种药物的剂型，尤其涉及一种伊曲康唑注射剂及其制备方法。

                        背景技术

真菌是自然界中的一大类低等生物。现已知道不少真菌有致病作用，临床上很常见的脚癣、体癣、股癣、手癣与头癣等，就是由霉菌(真菌的一种)引起的。

按国际医学界通行的标准，真菌大体上可划分成三大类，即浅表性真菌病、皮肤真菌病与系统性真菌病。浅表性真菌病是指角质(指甲、趾甲、毛发等)的真菌感染疾病，皮肤黏膜则极易受″念珠菌类″真菌感染。以上两类真菌病最为常见，但并不致命。最严重的真菌病为系统性真菌感染，它有很强的地域性。例如，以前一度流行于北美洲密西西比河流域手一种真菌病——“组织胞浆菌病”，曾导致当地不少土著居民死亡。除此之外，免疫系统遭受严重损害的病人(如艾滋病人、接受大剂量化疗的肿瘤病人)以及血糖控制较差的糖尿病人等，很容易发生系统性真菌病。大多数浅表性真菌病使用外用抗真菌药制剂可以治愈，某些慢性浅表性真菌病患者需要在外用药物的同时辅以口服药施行全身性治疗，而系统性真菌病患者则必须在口服抗真菌药的同时进行静脉注射，以强化治疗效果。

迄今为止，临床医学界使用频率最高的抗真菌药物主要有三类，即多烯烃大环化合物类，如两性霉素B、制霉菌素等；烷基胺类，如阿莫罗芬等；三唑类，如酮康唑、咪康唑、氟康唑、益康唑和新上市的伊曲康唑等等。其它抗真菌药物有灰黄霉素与氟胞嘧啶等。自八十年代起，三唑类药物的研究进展迅速，1981年酮康唑，1990年氟康唑，1992年伊曲康唑相继问世，对许多全身系统性真菌感染，新的三唑类抗菌药在有效性和安全性等方面均优于两性霉素B、氟胞嘧啶及咪康唑。从而得到较广泛的临床应用。伊曲康唑已列入国家基本医疗保险药品目录。

伊曲康唑本品属三唑类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用。与酮康唑相比，本品抗真菌活性更强，抗真菌谱更广，毒性更小，对熏烟色曲菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、巴西酵母菌、孢子丝菌均有抗菌活性，抗真菌机制为：抑制真菌中依赖细胞色素P450酶系，从而抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成，改变膜通透性，导致真菌死亡。伊曲康唑适用于治疗以下疾病：

1.妇科：外阴阴道念珠菌病。

2.皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。

3.由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。

4.系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。

伊曲康唑为1∶1∶1∶1的消旋体的混合物，白色至微黄色粉末；不溶于水，难溶于乙醇，易溶于二氯甲烷，其Pka为3.70。由于其溶解性比较差，目前市场还未见有伊曲康唑注射剂的报道。

                         发明内容

本发明的目的在于提供了一种可直接用于静脉注射的稳定性好、效果显著的伊曲康唑注射剂。

本发明的另一目的在于提供一种伊曲康唑注射剂的制备方法。

本发明一种伊曲康唑注射剂，该注射剂由伊曲康唑和可药用的辅料制备得到，可药用的辅料包括环糊精或环糊精衍生物、水溶性赋形剂，该注射剂中各组分占的重量百分比是：伊曲康唑0.1％～10％、环糊精或环糊精衍生物10％～60％、水溶性赋形剂0.1％～30％、剩余为水。

该注射剂中各组分优选重量百分比是：伊曲康唑1％～8％、环糊精或环糊精衍生物30％～50％、水溶性赋形剂5％～20％、剩余为水。

所述的注射剂制备成水针剂或注射用粉针剂。

其中可药用辅料还包括酸和碱。

所述的环糊精或环糊精衍生物是α-环糊精、α-环糊精衍生物、β-环糊精、β-环糊精衍生物、γ-环糊精、γ-环糊精衍生物中的一种或多种混合。

所述的水溶性赋形剂是聚乙二醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇中的一种或多种混合。

所述的酸是盐酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸及马来酸中的一种或多种混合。

所述的碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠及枸橼酸钠中的一种或多种混合。

最佳的配比为每2500ml注射剂包括如下组分：伊曲康唑25g、羟丙基-β-环糊精1000ml、盐酸95ml、聚乙二醇400 62.5ml、氢氧化钠适量、剩余为水。

本发明还公开一种伊曲康唑注射剂的制备方法，制备成水针剂时，首先将环糊精或环糊精衍生物置于注射用水中，溶解后，再加入伊曲康唑，搅拌或研磨或超声，得到伊曲康唑包合物溶液，然后用伊曲康唑包合物溶液与其他辅料配置、经PH调节，过滤灭菌而成的水针剂。

制备成粉针剂时首先将环糊精或环糊精衍生物置于注射用水中，溶解后，再加入伊曲康唑，搅拌或研磨或超声，得到伊曲康唑包合物溶液，然后将伊曲康唑包合物溶液与其他辅料配置，再经PH调节、过滤灭菌后经冷冻干燥或喷雾干燥而成得到伊曲康唑注射用粉针剂。

本发明的优点是：采用了以羟丙基-β-环糊精为代表的环糊精及其衍生物的辅料，其水溶性极高，本发明中使用以羟丙基-β-环糊精为代表的环糊精及其衍生物对伊曲康唑进行包合，制成注射剂，不仅解决了伊曲康唑水中溶解度小的问题，而且提高了单位体积中药物的含量和稳定性，这些包合物既可制成以水为溶剂的注射液，也可制成注射用粉末，方便了临床给药，剂量容易控制，同时克服了现有难溶性药物注射液中普遍采用的有机溶媒或助溶剂、增溶剂等危险性较高的注射用辅料和溶剂。本发明制备特点使伊曲康唑静脉注射成为可能，降低了伊曲康唑毒副作用，使注射剂更安全、更稳定。

                      具体实施方式

实施例1：本实施例制备100支伊曲康唑注射液(规格：10mg/ml，25ml/支)，使用下述成分：

物料名称                           投料量

伊曲康唑                           25g

羟丙基-β-环糊精                   1000g

盐酸                               95ml

聚乙二醇400                        62.5ml

氢氧化钠                           适量

注射用水                           至2500ml

制成                               100支

工艺步骤：取羟丙基-β-环糊精置于注射用水中，溶解后，再加入伊曲康唑，搅拌后超声，得到伊曲康唑包合物溶液，再向包合物溶液中加入其他辅料，将溶液PH调节至4.5左右，过滤后灭菌，得到伊曲康唑注射液。

实施例2：本实施例制备100支伊曲康唑注射用粉末(规格：250mg/支)，使用下述成分：

物料名称                          投料量

伊曲康唑                          25g

羟丙基-β-环糊精                  1200g

盐酸                              100ml

聚乙二醇400                       95ml

氢氧化钠                          适量

注射用水                          至2500ml

制成                              100支

工艺步骤：取羟丙基-β-环糊精置于注射用水中，溶解后，再加入伊曲康唑，搅拌后超声，得到伊曲康唑包合物溶液，再向包合物溶液中加入其他辅料，将溶液PH调节至4.5左右，过滤灭菌后，经冷冻干燥得到伊曲康唑注射用粉末。

实施例3：本实施例制备100支伊曲康唑注射用粉末(规格：250mg/支)，使用下述成分：

物料名称                          投料量

伊曲康唑                          25g

羟丙基-β-环糊精                  1200g

盐酸                              100ml

聚乙二醇400                       95ml

甘露醇                            100g

氢氧化钠                          适量

注射用水                          至2500ml

制成                              100支

工艺步骤：取羟丙基-β-环糊精置于注射用水中，溶解后，再加入伊曲康唑，搅拌后超声，得到伊曲康唑包合物溶液，再向包合物溶液中加入其他辅料，将溶液PH调节至4.5左右，过滤灭菌后，经冷冻干燥得到伊曲康唑注射用粉末。

实施例4：本实施例制备100支伊曲康唑注射液(规格：10mg/ml，25ml/支)，使用下述成分：

物料名称                          投料量

伊曲康唑                          100g

γ-环糊精                         1250g

酒石酸                            80ml

甘露醇                            90ml

枸橼酸钠                          适量

注射用水                          至2500ml

制成                              100支

制备的方法和实施例1相同。

实施例5：本实施例制备100支伊曲康唑注射液(规格：10mg/ml，25ml/支)，使用下述成分：

物料名称                             投料量

伊曲康唑                             200g

羟丙基-γ-环糊精                     700g

柠檬酸                               40ml

木糖醇                               150ml

碳酸钠                               适量

注射用水                             至2500ml

制成                                 100支

制备的方法和实施例1相同。

实施例6、实施例2：本实施例制备100支伊曲康唑注射用粉末(规格：250mg/支)，使用下述成分：

物料名称                             投料量

伊曲康唑                             20g

羟丙基-α-环糊精                     1000g

醋酸                                 60ml

山梨醇                               120ml

氢氧化钠                             适量

注射用水                             至2500ml

制成                                 100支

制备方法和实施例2相同。

Claims (11)

1、一种伊曲康唑注射剂，其特征在于该注射剂由伊曲康唑和可药用的辅料制备得到，可药用的辅料包括环糊精或环糊精衍生物、水溶性赋形剂，该注射剂中各组分占的重量百分比是：伊曲康唑0.1％～10％、环糊精或环糊精衍生物10％～60％、水溶性赋形剂0.1％～30％、剩余为水。

2、根据权利要求1所述的一种伊曲康唑注射剂，其特征在于该注射剂中各组分占的重量百分比是：伊曲康唑1％～8％、环糊精或环糊精衍生物30％～50％、水溶性赋形剂5％～20％、剩余为水。

3、根据权利要求1或2所述的一种伊曲康唑注射剂，其特征在于制备成水针剂或注射用粉针剂。

4、根据权利要求1或2所述的一种伊曲康唑注射剂，其特征在于可药用辅料还包括酸和碱。

5、根据权利要求1或2所述的一种伊曲康唑注射剂，其特征在于环糊精或环糊精衍生物是α-环糊精、α-环糊精衍生物、β-环糊精、β-环糊精衍生物、γ-环糊精、γ-环糊精衍生物中的一种或多种混合。

6、根据权利要求1或2所述的一种伊曲康唑注射剂，其特征在于水溶性赋形剂是聚乙二醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇中的一种或多种混合。

7、根据权利要求4所述的一种伊曲康唑注射剂，其特征在于所述的酸是盐酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸及马来酸中的一种或多种混合。

8、根据权利要求4所述的一种伊曲康唑注射剂，其特征在于所述的碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠及枸橼酸钠中的一种或多种混合。

9、根据权利要求4所述的一种伊曲康唑注射剂，其特征在于2500ml注射剂包括如下组分：伊曲康唑25g、羟丙基-β-环糊精1000ml、盐酸95ml、聚乙二醇400 62.5ml、氢氧化钠适量、剩余为水。

10、根据权利要求3所述的一种伊曲康唑注射剂水针剂的制备方法，其特征在于将环糊精或环糊精衍生物置于注射用水中，溶解后，再加入伊曲康唑，搅拌或研磨或超声，得到伊曲康唑包合物溶液，然后用伊曲康唑包合物溶液与其他辅料配置、经PH调节，过滤灭菌而成的水针剂。

11、根据权利要求3所述的一种伊曲康唑注射剂注射用粉针剂的制备方法，其特征在于将环糊精或环糊精衍生物置于注射用水中，溶解后，再加入伊曲康唑，搅拌或研磨或超声，得到伊曲康唑包合物溶液，然后将伊曲康唑包合物溶液与其他辅料配置，再经PH调节、过滤灭菌后经冷冻干燥或喷雾干燥而成得到伊曲康唑注射用粉针剂。