ES2560641T3 - Composición farmacéutica estable que contiene docetaxel y método de fabricación de la misma - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica estable para inyección, para su uso en el tratamiento contra el cáncer, que contiene docetaxel, que comprende docetaxel, ciclodextrina y un polímero soluble en agua añadido en agua destilada, en la que el polímero soluble en agua es al menos uno seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol o polivinilpirrolidona, y en la que la composición es una composición liofilizada.
Description
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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica estable que contiene docetaxel y metodo de fabricacion de la misma Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica estable para inyeccion que contiene docetaxel y a un metodo de preparacion de la misma. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para inyeccion que contiene docetaxel con estabilidad en almacenamiento mejorada en comparacion con las de medicamentos convencionales, preparada disolviendo docetaxel, un compuesto insoluble en agua, en agua destilada tras mezclarlo con ciclodextrina (CD) y un polfmero soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP), y liofilizando la mezcla, y a un metodo de preparacion de la misma.
Tecnica anterior
El docetaxel es un agente anticancengeno eficaz en el tratamiento de canceres de pulmon de celulas no pequenas, de mama, ovario, cabeza y cervical. Esta disponible comercialmente bajo el nombre Taxotere® de Sanofi-Aventis. El docetaxel es un taxoide semisintetico altamente lipofilo, pero es casi insoluble en agua. El docetaxel se distribuye actualmente en un envase de carton de tipo blister que consiste en un vial de unica dosis de Taxotere que contiene docetaxel disuelto en polisorbato 80 y un vial de una unica dosis de disolvente para Taxotere que contiene etanol al 13% (p/p), mezclandose los dos anteriores entre sf para preparar una premezcla con una solubilidad de 10 mg/ml y entonces se anade a una bolsa de infusion que contiene solucion salina fisiologica. La disolucion de infusion final debe tener una concentracion de docetaxel que oscila entre 0,3 y 0,9 mg/ml. Si la concentracion es mayor de 0,9 mg/ml, puede aparecer precipitacion. Ademas, puede producirse una reaccion de hipersensibilidad debido al uso de polisorbato 80 y la presencia de etanol puede provocar reacciones secundarias.
El documento WO 98/30205 da a conocer un metodo de uso de vitamina E pegilada como tensioactivo y el documento US 2004/0127551 da a conocer un metodo de uso de TPGS (D-a-succinato de tocoferilo-polietilenglicol 1000) de vitamina E. Sin embargo, no han conseguido obtener una composicion estable que contenga una alta concentracion de docetaxel.
La patente coreana n.° 310839 da a conocer un metodo de preparacion de una matriz de polivinilpirrolidona y de mezclado de la misma con etanol anhidro y un disolvente tal como ricinoleato de polioxietilenglicerol, polisorbato 80, etanol anhidro y polietilenglicol para obtener una inyeccion. Sin embargo, la invencion anterior tampoco es ventajosa porque estan incluidas sustancias que pueden inducir alcoholismo o una reaccion de hipersensibilidad (etanol y polisorbato 80).
El documento WO 03/043602 da a conocer dispersiones solidas farmaceuticas que contienen farmacos insolubles en agua y ciclodextrina sustituida. Se describe el PEG como un disolvente no acuoso para preparaciones inyectables y la HPMC y la PVP como aditivos adicionales en el contexto de preparaciones orales o transoculares.
El documento WO 98/55148 da a conocer composiciones farmaceuticas que comprenden un farmaco moderadamente soluble en agua, una ciclodextrina, un acido soluble en agua fisiologicamente tolerable y un polfmero organico soluble en agua fisiologicamente tolerable, tal como HPMC o PVP.
El documento US 2003/157161 da a conocer composiciones farmaceuticas para, por ejemplo, administracion intravenosa, que comprende una protema o un polisacarido que contiene dispersado un agente anti-microtubulo, tal como docetaxel. La HPMC se describe como un polisacarido y ciclodextrinas como agente complejante.
El documento US 2005/0255164 da a conocer nanoformulaciones farmaceuticas solidas y metodos de preparacion de las mismas para un medicamento de baja solubilidad en agua. Las formulaciones se basan en hidroxipropil-beta- ciclodextrina y fosfolfpidos y son para uso intravenoso directamente.
El documento US 6432928 da a conocer complejos de inclusion que comprenden taxol, Taxotere, extractos de Taxus u otros derivados de taxanos diterpenicos con un derivado de ciclodextrina, y un codisolvente, y metodos para prepararlos. Los complejos pueden separarse de la mezcla mediante metodos conocidos en la tecnica, tales como liofilizacion, conduciendo a composiciones farmaceuticas con una estabilidad y solubilidad en agua aumentadas.
El documento WO 99/24073 presentado en 1997 da a conocer un metodo para aumentar la solubilidad de docetaxel en agua usando ciclodextrina en lugar de un tensioactivo. Mas particularmente, el docetaxel se disuelve en una pequena cantidad de etanol y la disolucion resultante se anade a una disolucion de dextrosa al 5% de acetil-y- ciclodextrina (Ac-y-CD) o hidroxipropilmetil-p-ciclodextrina (HP-p-CD). Entonces, se elimina en la medida de lo posible el etanol mediante evaporacion u otro metodo segun sea apropiado. Posteriormente se lleva a cabo una liofilizacion para obtener una composicion liofilizada deseada. Una razon de mezcla adecuada de docetaxel con respecto a ciclodextrina es de desde 1:25 hasta 1:400 basandose en el peso. Una inyeccion obtenida diluyendo adicionalmente la composicion liofilizada resultante en una disolucion de dextrosa al 5% tiene una concentracion de 0,3-1,2 mg/ml y permite mantener la estabilidad ffsica durante mas de 72 horas.
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Sin embargo, esta invencion tambien tiene el problema de que puede que no se elimine el etanol usado para disolver el docetaxel, y puede producirse precipitacion si la composicion Kquida resultante tiene una baja concentracion de docetaxel. Adicionalmente, dado que la liofilizacion se realiza tras ajustar la concentracion de docetaxel de la composicion lfquida a 0,5-1,25 mg/ml, la sustancia secada tiene un gran volumen, conduciendo a un menor rendimiento para un unico lote del mismo liofilizador. Ademas, cuando la composicion liofilizada resultante se disuelve o diluye para su uso, su estabilidad ffsica tiende a disminuir y la composicion liofilizada resultante no tiene la solubilidad de 10 mg/ml, que es la solubilidad de la disolucion de premezcla de Taxotere. En el caso de prepararse una inyeccion para administracion clmica tal como se da a conocer en la patente, disolviendola hasta una concentracion de docetaxel de 0,5-1,25 mg/ml usando disolucion de dextrosa al 5% o solucion salina al 0,9%, deben usarse aproximadamente 150-200 mg de la sustancia considerando la dosis clmica de 100 mg/m2 Por consiguiente, se requieren aproximadamente 150-200 ml de diluyente y es muy diffcil preparar la inyeccion requerida.
Por consiguiente, todavfa existe la necesidad de desarrollar una nueva preparacion farmaceutica que pueda ofrecer estabilidad en almacenamiento y solubilidad mejoradas en comparacion con las de una formulacion convencional y que no requiera un agente solubilizante danino tal como polisorbato o etanol.
Descripcion de la invencion
Problema tecnico
Los presentes inventores completaron la presente invencion desarrollando una composicion farmaceutica para inyeccion que contiene docetaxel con solubilidad y estabilidad mejoradas en comparacion con las de agentes convencionales combinando docetaxel insoluble en agua con hidroxipropil-p-ciclodextrina y un polfmero soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP) en agua destilada para mejorar la estabilidad de docetaxel en una disolucion acuosa.
Por consiguiente, un objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica estable para inyeccion que contenga docetaxel y un metodo de preparacion de la misma.
Solucion tecnica
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para inyeccion que contiene docetaxel con una estabilidad en almacenamiento superior que comprende docetaxel, ciclodextrina y un polfmero soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP), tal como se describe en las presentes reivindicaciones.
La presente invencion tambien se refiere a un metodo de preparacion de una composicion farmaceutica para inyeccion que contiene docetaxel con estabilidad en almacenamiento superior, que comprende:
1) mezclar y disolver docetaxel con ciclodextrina y un polfmero soluble en agua seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP) en agua destilada;
2) esterilizar y liofilizar la mezcla resultante para obtener una composicion liofilizada; y
3) diluir la composicion liofilizada en agua destilada, disolucion de dextrosa o una solucion salina fisiologica.
A continuacion en el presente documento se facilita una descripcion detallada de la presente invencion.
La presente descripcion se refiere a la preparacion de una composicion farmaceutica estable para inyeccion que comprende docetaxel a alta concentracion, disolviendo docetaxel en agua destilada que contiene un polfmero soluble en agua seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP) sin usar un aditivo que provoca un efecto adverso tal como etanol o polisorbato.
El procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica para inyeccion que contiene docetaxel segun la presente invencion se describe en detalle a continuacion en el presente documento.
En la etapa 1, se mezcla el docetaxel con ciclodextrina y un polfmero soluble en agua en agua destilada. Preferiblemente, el docetaxel usado en la presente invencion esta en forma anhidra o forma hidratada.
Las ciclodextrinas tienen una cavidad hidrofoba de tamano regular y protegen a compuestos hidrofobos del entorno externo alojandolos en la cavidad. Normalmente, las ciclodextrinas se clasifican en a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y y-ciclodextrina dependiendo de las propiedades y el tamano. Ademas de las tres clases mencionadas anteriormente, en la presente invencion pueden usarse otros derivados de ciclodextrina. Preferiblemente se usan p-ciclodextrinas que tienen un diametro de cavidad que oscila entre 6,0 y 6,5 A o derivados de las mismas. Mas preferiblemente se usa hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD), que esta disponible comercialmente como inyeccion y se enumera en la Farmacopea Europea. Preferiblemente, la ciclodextrina se usa en 5-400 partes en peso, mas preferiblemente en 50100 partes en peso, por 1 parte en peso de docetaxel. Si se usa ciclodextrina en exceso, la composicion lfquida se vuelve tan viscosa que no puede pasar a traves de un pocillo de papel de filtro de 0,22 |im. Si se usa demasiado
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poca cantidad de ciclodextrina, es imposible alcanzar una solubilidad y estabilidad adecuadas. Para la hidroxipropil- P-ciclodextrina (HPBCD), es adecuada una que tiene un grado de sustitucion molecular (SM) de 0,2-1,0, mas preferiblemente 0,4-0,8. Si el grado de sustitucion molecular es demasiado bajo, la solubilidad sera escasa. Por el contrario, si es demasiado elevado, la composicion se vuelve demasiada viscosa, haciendo por tanto que sea diffcil de manipular.
El poffmero soluble en agua se usa en la presente invencion para mejorar la solubilidad y estabilidad en la disolucion y aumentar la solubilidad de la ciclodextrina. Normalmente, para este proposito se usan polietilenglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroximetilcelulosa (HMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropiletilcelulosa (HPEC), etc. En la presente invencion preferiblemente se usa hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP). Para la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), es preferible una que tiene una viscosidad de 5-100.000 cps, mas preferiblemente una que tiene una viscosidad de 100-4.000 cps. Si la viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es demasiado baja, su solubilidad y estabilidad disminuiran significativamente. Por el contrario, si la viscosidad es demasiado elevada, la manipulacion y preparacion para dar una inyeccion se vuelven diffciles. Para el polietilenglicol (PEG), hay muchos productos disponibles que tienen un peso molecular promedio que oscila entre 300 y 150.000. Preferiblemente, para inyeccion se usa uno que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 300 y 600. Particularmente se usan los productos, cuyo uso esta permitido, que tienen un peso molecular promedio de 300, 400 y 600. Y, para la polivinilpirrolidona, es preferible una que tiene un valor K que oscila entre 10 y 20. Si el valor K de polivinilpirrolidona es menor de 10, su solubilidad y estabilidad disminuiran significativamente y, si supera 20, la manipulacion y preparacion para dar una inyeccion se volveran diffciles.
El poffmero soluble en agua esta comprendido preferiblemente en 0,1-100 partes en peso, mas preferiblemente en 1,0-10,0 partes en peso, por 1 parte en peso de docetaxel. Si el poffmero soluble en agua se usa en menos de 1,0 partes en peso, la mejora de la solubilidad y la estabilidad es minima. Por el contrario, si se usa en un exceso de 10,0 partes en peso, la composicion se vuelve demasiado viscosa, haciendo que la filtracion y el lavado sean diffciles.
El agua para inyeccion usada en la presente invencion puede ser una cualquiera que pueda usarse como inyeccion. Preferiblemente se usa agua destilada para inyeccion.
La disolucion resultante se prepara para dar una concentracion de docetaxel de 1,5-20 mg/ml. Si la concentracion es menor de 1,5 mg/ml, el rendimiento de un unico lote del mismo liofilizador disminuye, dando como resultado el aumento del coste de produccion. Por el contrario, si la concentracion es mayor de 20 mg/ml, la viscosidad aumenta sin una mejora adicional de la solubilidad de docetaxel, haciendo que el proceso de esterilizacion siguiente sea complicado.
En la etapa 2, se calienta la disolucion de mezcla y se agita para su estabilizacion y se liofiliza tras la esterilizacion para preparar una composicion liofilizada. La agitacion se realiza en el intervalo de temperatura de 5-50°C, preferiblemente 15-30°C. Se congela la disolucion de mezcla resultante a baja temperatura y se reduce la presion a de -50 a -80°C para la liofilizacion. La composicion liofilizada resultante tiene un color de blanco a amarillo palido.
La composicion liofilizada resultante tiene una estabilidad excepcional frente a la temperatura y la humedad. Por tanto, puede almacenarse durante un largo periodo de tiempo, prepararse facilmente para dar una inyeccion y puede soportar la temperatura y la humedad de los procedimientos de produccion sin descomponerse.
Adicionalmente, dado que no estan presentes etanol u otros aditivos que pueden provocar reacciones de hipersensibilidad, la composicion no es en absoluto danina para el cuerpo humano.
En la etapa 3 se diluye la composicion liofilizada. El diluyente puede ser cualquier disolucion que pueda usarse en inyecciones, y preferiblemente, agua para inyeccion, disolucion de dextrosa o una solucion salina fisiologica para inyeccion. La dilucion se realiza en dos fases. En la primera fase se diluye la composicion liofilizada con una variedad de diluyentes antes de prepararse para dar la inyeccion final. Una concentracion de dilucion adecuada de docetaxel es de 2-20,0 mg/ml, mas preferiblemente 2,5-10 mg/ml. Si la concentracion es menor de 2 mg/ml tiene que usarse un vial de gran tamano, lo que aumenta el coste y hace que la manipulacion sea diffcil. Si la concentracion es mayor de 20,0 mg/ml, la disolucion se vuelve demasiado viscosa, haciendo que la dilucion posterior sea diffcil. En la segunda fase, la composicion liofilizada se prepara para dar una concentracion cffnicamente disponible de 0,2-2,0 mg/ml. De nuevo se diluye la composicion liofilizada en un vial con el diluyente usado en la primera fase. Si la concentracion es menor de 0,2 mg/ml, debe inyectarse una gran cantidad a un paciente.
Efectos ventajosos
Dado que la composicion ffquida y la composicion liofilizada que contienen docetaxel segun la presente invencion tiene una estabilidad excelente, pueden almacenarse durante un periodo de tiempo considerablemente largo, prepararse facilmente para dar una inyeccion y tambien pueden soportar la temperatura y la humedad de los procedimientos de produccion sin descomponerse. Adicionalmente, debido a la ausencia de etanol o polisorbato, las composiciones no son daninas para los seres humanos.
Modo para llevar a cabo la invencion
Realizaciones practicas y preferidas en el presente documento de la presente invencion se ilustran tal como se muestra en los siguientes ejemplos. Sin embargo, se apreciara que los expertos en la tecnica pueden, considerando esta descripcion, hacer modificaciones y mejoras dentro del esprntu y el alcance de la presente invencion.
5 Ejemplos 1 a 12
Se pesaron 32 mg de docetaxel trihidratado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o polivinilpirrolidona (PVP) e hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD) y se disolvieron en agua destilada para inyeccion a temperatura ambiente tal como se muestra en la tabla 1. Se filtro la disolucion a traves de un papel de filtro de 0,22 |im y se esterilizo. Tras medir la solubilidad, se congelo el filtrado a alrededor de -80°C y se liofilizo para obtener una composicion liofilizada. 10 Se midio la solubilidad mediante cromatograffa de ffquidos usando un detector UV (230 nm).
Tabla 1
- Clasificacion
- Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6
- Docetaxel trihidratado _________(mg)_________
- 96 96 96 96 96 96
- HPBCD (mg)
- M = 0,6 4500 - 9000 - 6300 -
- M = 1,0
- - 4500 - 9000 - 6300
- HPMC (mg)
- 5 cps 90 450 - - 90 -
- 100 cps
- - - 90 360 - 450
- Agua destilada para inyeccion (ml)
- 18 18 9 9 24 24
- Solubilidad (mg/ml)
- 3,9 3,8 5,2 5,1 3,0 3,1
- Clasificacion
- Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11 Ejemplo 12
- Docetaxel trihidratado _________(mg)_________
- 96 96 96 96 96 96
- HPBCD (mg)
- M = 0,6 4500 - 9000 - 6300 -
- M = 1,0
- - 4500 - 9000 - 6300
- PVP (mg)
- K-12 90 450 - - 90 -
- k-12
- - - 90 360 - 450
- Agua destilada para inyeccion (ml)
- 9 9 9 9 9 9
- Solubilidad (mg/ml)
- 6,6 6,8 5,3 5,2 5,4 5,5
Ejemplos 13 a 24
Se pesaron 30 mg de docetaxel anhidro, polivinilpirrolidona (PVP), HPMC o polietilenglicol (PEG) e hidroxipropil-p- ciclodextrina (HPBCD) y se disolvieron en agua destilada para inyeccion a temperatura ambiente tal como se 15 muestra en la tabla 2. Se filtro la disolucion a traves de papel de filtro de 0,22 |im y se esterilizo. Tras medir la solubilidad, se congelo el filtrado a alrededor de -80°C y se liofilizo para obtener una composicion liofilizada. Se midio su solubilidad mediante cromatograffa de ffquidos usando un detector UV (230 nm).
Tabla 2
- Clasificacion
- Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ejemplo 15 Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 18
- Docetaxel anhidro (mg)
- 90 90 135 135 90 90
- HPBCD (mg)
- M = 0,6 4500 - 9000 - 6300 -
- M = 1,0
- - 4500 - 9000 - 6300
- PEG (mg)
- PM 400 90 450 - - 270 -
- HPMC (mg)
- 100 cps - - 135 360 - 360
- Agua destilada para inyeccion (ml)
- 30 30 6 6 12 12
- Solubilidad (mg/ml)
- 2,6 2,7 8,9 9,2 4,9 5,0
- Clasificacion
- Ejemplo 19 Ejemplo 20 Ejemplo 21 Ejemplo 22 Ejemplo 23 Ejemplo 24
- Docetaxel anhidro (mg)
- 90 90 135 135 90 90
- HPBCD (mg)
- M = 0,6 - 4500 9000 - 6300 -
- M = 1,0
- 4500 - - 9000 - 6300
- PVP (mg)
- K-12 90 450 - - 270 -
- K-17
- - - 45 120 - 360
- Agua destilada para inyeccion (ml)
- 6 6 6 6 12 12
- Solubilidad (mg/ml)
- 8,6 8,7 9,0 9,2 5,0 4,9
Ejemplo comparativo 1
Se preparo una composicion liofilizada blanca de la misma manera que en el ejemplo 19, excepto porque no se uso un polfmero soluble en agua.
Ejemplo comparativo 2
5 Se preparo una composicion liofilizada usando docetaxel y HPBCD como en el ejemplo I.10 del documento WO 99/24073. Se disolvieron 60 mg de docetaxel en 3 ml de etanol y se anadieron 3000 mg de HPBCD. Se anadieron a la mezcla 60 ml de agua purificada para inyeccion. Se ajusto la concentracion de la disolucion transparente resultante a 1 mg/ml. Se congelo la disolucion resultante rapidamente en hielo seco y se liofilizo para obtener una composicion liofilizada en forma de polvo. El contenido en docetaxel del polvo era del 2% p/p.
10 Ejemplo comparativo 3
Se preparo una composicion liofilizada segun el metodo dado a conocer en la patente coreana n.° 0136722. Se disolvieron 96 mg de docetaxel trihidratado en 1020 pl de etanol anhidro y se anadieron 2490 mg de polisorbato 80. Se evaporo el etanol a presion reducida a 30°C durante 2 horas en un evaporador rotatorio.
Ejemplo experimental 1: Prueba de estabilidad (estado liquido)
15 Las composiciones liofilizadas preparadas en los ejemplos 1-24 y los ejemplos comparativos 1 y 3 se convirtieron en una disolucion anadiendo agua destilada para inyeccion. Se monitorizo el cambio de estabilidad a temperatura ambiente midiendo la concentracion con HPLC.
Tabla 3
- Clasificacion
- Concentracion inicial Concentracion, 48 horas mas tarde (mg/ml) Concentracion, 96 horas mas tarde (mg/ml) Estado de la disolucion,
- (mg/ml)
- 96 horas mas tarde
- Ejemplo 1
- 3,8 3,8 3,8 Disolucion transparente
- Ejemplo 3
- 5,1 5,1 5,0 Disolucion transparente
- Ejemplo 5
- 3,1 3,0 3,0 Disolucion transparente
- Ejemplo 7
- 6,7 6,6 6,5 Disolucion transparente
- Ejemplo 9
- 5,3 5,3 5,3 Disolucion transparente
- Ejemplo 11
- 5,3 5,3 5,2 Disolucion transparente
- Ejemplo 14
- 2,8 2,8 2,6 Disolucion transparente
- Ejemplo 16
- 9,1 9,1 9,1 Disolucion transparente
- Ejemplo 18
- 5,0 5,0 4,9 Disolucion transparente
- Ejemplo 20
- 8,8 8,7 8,6 Disolucion transparente
- Ejemplo 22
- 9,3 9,2 9,1 Disolucion transparente
- Ejemplo 24
- 4,8 4,8 4,7 Disolucion transparente
- Ejemplo comparativo 1
- 8,6 5,2 1,9 Precipitacion
Se disolvieron las composiciones liofilizadas preparadas en el ejemplo 24 y el ejemplo comparativo 3 en solucion 20 salina al 0,9% y se diluyeron hasta 2,0 mg/ml y se sometieron a prueba.
Tabla 4
- Clasificacion
- Concentracion inicial (mg/ml) Concentracion, 10 horas mas tarde (mg/ml) Concentracion, 36 horas mas tarde (mg/ml) Estado de la disolucion, 36 horas mas tarde
- Ejemplo comparativo 3
- 2,0 1,8 1,2 Precipitacion
- Ejemplo 24, diluido
- 1,9 1,9 1,8 Disolucion transparente
Tal como se muestra en la tabla 3, las composiciones liofilizadas segun la presente invencion (ejemplos 1-24) mostraron una estabilidad en almacenamiento mejor que la del ejemplo comparativo 1. Adicionalmente, las composiciones liofilizadas segun la presente invencion mostraron una estabilidad mejor incluso en estado diluido 25 que la del ejemplo comparativo 3, tal como se muestra en la tabla 4.
Ejemplo experimental 2: Prueba de estabilidad (estado seco)
Se monitorizo la estabilidad de las composiciones liofilizadas preparadas en los ejemplos 13 y 23 y los ejemplos comparativos 2 y 3 mientras se manteman en una condicion de refrigeracion (4°C), una condicion de almacenamiento a largo plazo (25°C, HR del 60%) y condiciones aceleradas (40°C, HR del 75%; 50°C, HR del 60%).
Se evaluo la estabilidad basandose en la cantidad total de impurezas. Tal como se muestra en la tabla 5, las composiciones liofilizadas de la presente invencion mostraron una estabilidad mejor que la de los ejemplos comparativos 2 y 3.
Tabla 5
- Clasificacion
- Inicial 2 semanas 4 semanas
- Ejemplo 13
- 4°C 0,13 0,17 0,31
- 25°C, HR del 60%
- 0,13 0,33 0,41
- 40°C, HR del 75%
- 0,13 0,71 1,74
- 50°C, HR del 60%
- 0,13 1,21 3,30
- Ejemplo 23
- 4°C 0,09 0,13 0,16
- 25°C, HR del 60%
- 0,09 0,17 0,20
- 40°C, HR del 75%
- 0,09 0,35 0,30
- 50°C, HR del 60%
- 0,09 0,43 0,53
- Ejemplo comparativo 2
- 4°C 0,32 0,48 0,49
- 25°C, HR del 60%
- 0,32 0,79 0,82
- 40°C, HR del 75%
- 0,32 2,02 3,21
- 50°C, HR del 60%
- 0,32 3,48 4,12
- Ejemplo comparativo 3
- 4°C 1,84 2,09 2,66
- 25°C, HR del 60%
- 1,84 4,67 5,43
- 40°C, HR del 75%
- 1,84 8,82 9,31
- 50°C, HR del 60%
- 1,84 15,28 15,74
5
Claims (9)
-
- 2.
- 3.10
- 4.
- 5.15 6.
- 7.
- 8.20
- 9.
- 10.25REIVINDICACIONESComposicion farmaceutica estable para inyeccion, para su uso en el tratamiento contra el cancer, que contiene docetaxel, que comprende docetaxel, ciclodextrina y un poKmero soluble en agua anadido en agua destilada, en la que el polfmero soluble en agua es al menos uno seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol o polivinilpirrolidona, y en la que la composicion es una composicion liofilizada.Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el docetaxel esta en forma anhidra o forma trihidratada.Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la ciclodextrina esta contenida en 5-400 partes en peso por 1 parte en peso de docetaxel.Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el polfmero soluble en agua esta contenido en 0,1-100 partes en peso por 1 parte en peso de docetaxel.Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la ciclodextrina es p- ciclodextrina o un derivado de la misma.Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la ciclodextrina es hidroxipropil- p-ciclodextrina.Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 6, en la que la hidroxipropil-p-ciclodextrina tiene un grado de sustitucion molecular de desde 0,2 hasta 1,0.Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad que oscila entre 5 y 100.000 mPa.Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la polivinilpirrolidona tiene un valor K que oscila entre 10 y 20.Metodo de preparacion de una composicion farmaceutica estable para inyeccion que contiene docetaxel, que comprende:1) mezclar docetaxel con ciclodextrina y un polfmero soluble en agua seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y polivinilpirrolidona en agua destilada;2) esterilizar y liofilizar la mezcla resultante para preparar una composicion liofilizada; y3) diluir la composicion liofilizada con agua destilada, disolucion de dextrosa o una solucion salina fisiologica.
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