KR100310839B1 - 안정성이 개선된 파크리탁셀 가용화 주사제 조성물 - Google Patents

안정성이 개선된 파크리탁셀 가용화 주사제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 조제(調製)가 용이하고 안정성이 개선된 파크리탁셀(Paclitaxel) 가용화 주사제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 파크리탁셀 주사제는 기존의 폴리에톡시테이트 35 피마자유를 가용화제로 사용하는 주사제보다 희석 안정성이 개선되고, 파크리탁셀과 가용화제와의 용해 혼합성을 개선하므로서 가용화 공정에서의 파크리탁셀의 용해 효율을 높일 수 있는 효과를 갖는다.

Description

안정성이 개선된 파크리탁셀 가용화 주사제 조성물{Improved stable paclitaxel injection concentrate}
파크리탁셀(Paclitaxel)은 유방암, 자궁암 등의 항암 치료제로 널리 사용되고 있는 디테르페노이드(Diterpenoid)계 화합물로서 유용한 암치료제의 하나이다.
그러나 파크리탁셀은 낮은 수용성 때문에 주사제로서 조제하는데 어려움이 많다. 현재는 파크리탁셀을 무수에탄올에 용해한 후 물 및 무수에탄올 용해성의 계면활성제를 추가로 배합하여 주사제 조성물(Injection concentrate)로 조제한 것이 시판되고 있다.
이때 파크리탁셀의 가용화제로 사용되는 계면활성제로서는 폴리옥시에틸렌 35 피마자유, 폴리옥시에틸렌 하이드록시 스테아레이트, 폴리솔베이트 80 등이 있으며, 이 가용화제들은 조제 조성물 중에서 물 난용성의 화합물과 안정한 미셀(Micelle)을 형성하는 역활을 하므로 보통 미셀 가용화제(Micellar solubilizer)로 불리운다.
상기한 가용화제를 포함하는 기존의 주사제들은 생리 식염수 또는 포도당 용액에 인휴전(Infusion) 목적으로 희석할 때 희석 안정성이 낮아 주사제 조성물을 용해, 혼합하기 위하여는 초음파 용해 또는 고압 균질화 등의 공정을 거쳐야 한다는 단점이 있다.
본 발명의 목적은 파크리탁셀 주사제 조성물을 조제할 때 기존의 가용화제와 무수에탄올을 사용하는 경우보다 분산용해가 빠르고, 또한 희석 사용시의 안정성이 우수한 파크리탁셀 주사제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명자들은 파크리탁셀을 주사제 조성물로 조성하기 위하여 파크리탁셀을 무수에탄올이나 가용화제 투입 용해하는 대신 파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)의 혼합 마트릭스(Mixed matrix)을 제조한 후 이 혼합 마트릭스를 무수에탄올과 가용화제의 혼합용매에 투입 용해하므로서 본 발명의 목적을 달성하였다.
본 발명의 파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈의 혼합 마트릭스는 파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈을 일정량의 무수에탄올에 용해하여 혼합용해물을 만든 다음 동결 건조 또는 40℃ 이하의 감압건조 방법으로 무수에탄올을 유거(留去)하여 파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈의 공침혼합물(Co-precipitate)을 만든 것이다.
본 발명에서 사용되는 공침혼합물을 제조하는데 필요한 조건을 두 화합물의 혼합비율, 공통의 용매의 종류 및 용질과 용매의 비율, 용매를 유거하기 위한 방법 등으로 나누어 검토하였다.
이 조건 중 파크리탁셀의 주사제 조성물 조성과정에서의 분산, 용해 속도와 주사제 조성물의 희석 안정성에 영향을 미치는 것은 파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈의 혼합 중량비이고 용매의 종류(메탄올, 무수에탄올 등의 저급알콜)나 용질과 용매의 비율 또, 용매 유거 방법(동결건조, 감압건조 등)은 그 영향이 매우 낮았다.
본 발명자들은 폴리비닐피롤리돈 중 분산제로 널리 사용하고 있는 K-치(K-value) 30의 폴리비닐피롤리돈(상품명 포비돈 K-30 ; 대한약전 7개정, USP 24의 '포비돈Povidon')을 사용하여 파크리탁셀 : 폴리비닐피롤리돈 중량비 1:1 내지 1:4의 범위에서 다음의 공침혼합물을 제조하였다.
파크리탁셀 30mg과 폴리비닐피롤리돈 30mg, 60mg, 90mg, 120mg을 각기 무수에탄올 5ml에 용해한 후 통상의 동결건조 조건(-40℃, 10-6mmHg)하에서 무수에탄올을 제거하여 공침혼합물을 제조하였다.
이 공침혼합물을 다음의 주사제 조성물 조성방법에 따라 주사제 조성물을 조성하였다.
공침혼합물을 각기 파크리탁셀 300mg이 함유되는 양을 취하여 무수에탄올 20ml, 폴리옥시에틸렌글리세롤리시노레이트 15ml, 폴리솔베이트80 5ml 및 폴리에틸렌글리콜400 10ml에 교반 용해한 후 0.2μ 필터로 여과, 질소 충진 포장하였다.
이 주사제 조성물의 희석 안정성을 생리 식염수에 1:10, 1:50의 비율로 희석후 침전이 생성되는 시간을 육안으로 관찰한 결과 파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈의 혼합 중량비 1:1~1:4에서 모두 10시간 미만이였다.
본 발명자들은 폴리비닐피롤리돈 중 K-치가 20이하의 것과 파크리탁셀 : 폴리비닐피롤리돈 혼합중량비 1:1 내지 1:5 까지의 배합비율로 공침혼합물을 제조후 K-30의 공침혼합물을 주사제로 조성할 때와 같은 방법으로 주사제 조성물은 조성한 후 희석 안정성을 평가한 결과 희석 안정성이 우수한 주사제 조성을 얻을 수 있었다.
이하 실시예로서 설명한다.
실시예 1.
파크리탁셀 30mg과 폴리비닐피롤리돈 K-17 50mg을 무수에탄올 5ml에 용해후 통상의 동결건조(-40℃, 10-6mmHg) 조건하에서 에탄올을 제거하여 공침혼합물 75mg을 획득하였다.
실시예 2.
파크리탁셀 30mg과 폴리비닐피롤리돈 K-17 100mg을 무수에탄올 5ml에 용해후 통상의 동결건조(-40℃, 10-6mmHg) 조건하에서 에탄올을 제거하여 공침혼합물 127mg을 획득하였다.
실시예 3.
파크리탁셀 30mg과 폴리비닐피롤리돈 K-17 150mg을 무수에탄올 5ml에 용해후 통상의 동결건조(-40℃, 10-6mmHg) 조건하에서 에탄올을 제거하여 공침혼합물 176mg을 획득하였다.
실시예 4.
파크리탁셀 30mg과 폴리비닐피롤리돈 K-12 50mg을 무수에탄올을 5ml에 용해후 동결건조(-40℃, 10-6mmHg) 조건하에서 무수에탄올을 제거하여 공침혼합물 75mg을 획득하였다.
실시예 5.
파크리탁셀 30mg과 폴리비닐피롤리돈 K-12 100mg을 무수에탄올 5ml에 용해후 동결건조(-40℃, 10-6mmHg) 조건하에서 무수에탄올을 제거하여 공침혼합물 126mg을 획득하였다.
실시예 6.
파크리탁셀 30mg과 폴리비닐피롤리돈 K-12 150mg을 무수에탄올 5ml에 용해후 동결건조(-40℃, 10-6mmHg) 조건하에서 무수에탄올을 제거하여 공침혼합물 177mg을 획득하였다.
이 공침혼합물을 각각 파크리탁셀 300mg(0.6중량%)을 함유하는 양을 취하고 무수에탄올 20ml(40중량%), 폴리옥세에틸렌(15-20) 그리세롤리시노레이트 15ml(30중량%), 폴리솔베이트 80 5ml(10중량%) 및 폴리에틸렌글리콜 400 10ml의 혼합용액에 교반 용해한 다음 0.2μ필타로 여과 질소충진후 포장하였다.
대비예로서 파크리탁셀 300mg 만을 취하여 상기의 주사제 조성물 제조방법으로 대비 조성물을 제조하였다.
이 주사제 조성물의 희석 안정성을 0.9% 생리 식염수에 1:10, 1:50의 비율로 희석하여 상온(20℃)에서 육안으로 침전이 발생하는 시간을 관찰하였다. 관찰 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
폴리비닐피롤리돈 K-12 또는 K-17을 사용하여 공침혼합물을 조성하고 이를 주사제 조성에 사용하는 경우 거의 모든 실시예에서 대비 조성물보다 희석 안정성이 양호하였고 특히 파크리탁셀 : 폴리비닐피롤리돈의 혼합중량비 30mg : 100mg의 배합비율의경우 희석 안정성이 우수하였다.
공침혼합물 사용하는 주사제 조성물의 희석 안정성
공침혼합물 제조 폴리비닐피롤리돈/배합양 희석 안정성(hr)
1:10 1:50
실시예 1실시예 2실시예 3 K-17/50mgK-17/100mgK-17/150mg 102020 101616
실시예 4실시예 5실시예 6 K-12/50mgK-12/100mgK-12/150mg 183026 122424
대비조성물 12 16
※ 희석 안정성 : 희석 비율에 따른 안정성
파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈의 공침혼합물을 제조하여 파크리탁셀 가용화 조제(調製) 공정에 활용하므로서 파크리탁셀을 신속하게 또 간단한 교반 조작으로 분산용해시킬 수 있으며 또한 이를 함유하는 주사제 조성물은 희석 안정성이 우수하다.

Claims (2)

  1. 파크리탁셀 주사제 조성물에 있어서,
    파크리탁셀 : 30mg(0.6중량%)
    폴리비닐피롤리돈 : 90~150mg(1.8~3.0중량%)
    폴리옥시에틸렌(15-20)글리세롤리시노레이트 (가용화제) : 0.5~1.5ml(10~30중량%)
    솔리솔베이트 80 (보조가용화제) : 0.5~1.0ml(10~20중량%)
    무수에탄올(용제) : 1.0~2.0ml(20~40중량%)
    폴리에틸렌글리콜(용제) : 1.0~2.0ml(20~40중량%)
    의 조성비를 갖으며 파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈을 공침혼합물로 하여 조성한 파크리탁셀 가용화 주사제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 K-치(K-value)가 10~20의 범위에서 선택되는 파크리탁셀 가용화 주사제 조성물.
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