KR100945741B1 - 염산아포모르핀을 함유하는 구강스프레이 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 염산아포모르핀을 함유하는 구강용 스프레이용 액상제제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 스프레이 용기에 충진됨으로써, 사용이 편리하고, 고형제제와는 달리 약물용출 시간이 소요되지 않기 때문에 흡수가 빠르고 효능발현이 신속하여 1회 투여량을 적게 사용함으로써 부작용을 줄일 수 있는 특장점을 갖는다.

아포모르핀, 스프레이 구강, 발기부전

Description

염산아포모르핀을 함유하는 구강스프레이 제제{Oral spray preparation of apomorphine hydrochloride}

도 1은 수컷 rats의 음경발기에 미치는 아포모르핀의 용량-반응 효과를 보여주는 것이다.

도 2는 수컷 rats의 하품에 미치는 아포모르핀의 용량-반응 효과를 보여주는 것이다.

본 발명은 염산아포모르핀을 함유하는 구강용 스프레이용 액상제제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 스프레이 용기에 충진됨으로써, 사용이 편리하고, 고형제제와는 달리 약물용출 시간이 소요되지 않기 때문에 흡수가 빠르고 효능발현이 신속하여 1회 투여량을 적게 사용함으로써 부작용을 줄일 수 있는 특장점을 갖는다.

아포모르핀이 처음에는 최토제 약물로서 등장한 이래 그 약리 효능에 대한 연구와 응용이 계속되어 최근에는 동물의 수컷과 인간의 남성에 있어서 음경을 발기시키는 약리 효능을 나타내는 것에 대한 연구와 응용이 진행되고 있다.

국제공개번호 WO 1998/31368호(국내공개번호 2000-0070264)에는 구강내에서 신속하게 방출할 수 있는 아포모르핀의 속성 확산 투여체가 기재되어 있고, WO 2000/35457(국내공개번호 2001-0101241)에는 염산 아포모르핀의 3mg, 4mg, 5mg 설하정이 기재되어 있으며, WO 2000/76509(국내공개번호 2002-0020736)에는 비강내에 투여하는 수성 또는 비수성 액제가 기재되어 있다.

또한, 외국 및 한국에는 아래 화학식 1의 구조를 갖는 염산아포모르핀을 주성분으로 하는 설하정이 남성의 기질적 발기부전, 특히 혈관성 발기부전을 치료하기 위한 목적으로 상품화되어 있으며 (상품명: 유프리마, Uprima), 외국 문헌에 소개된 처방을 살펴 보면, 주성분으로서 염산아포모르핀 2.0mg 또는 3.0mg 및 부형제로서 미결정성 셀룰로스 (Microcrystalline cellulose), 하이드록시프로필메칠셀룰로스 (Hydroxylpropylmethylcellulose), 구연산 (Citric acid), 스테아린산 마그네슘 (Magnesium stearate), 아스코르빈산 (Ascorbic acid), 에데트산 나트륨 이수화물 (Edetate disodiun dihydraate), 콜로이드성 이산화규소 (Colloidal silicon dioxide), 산화제일철 (Ferric oxide), 아세설팜 칼륨 (Acesulfame potassium), 오렌지 박하 향 (Orange mint flavor), 만니톨 (Mannitol) 등을 사용하고 있다.

그러나, 상기 종래의 염산 아포모르핀제제는 사용하기 불편하고 본 제제의 용도(발기부전)에 사용하기에는 상대적으로 약효 발현이 늦은 문제점이 있었다.

이에 본 발명은 기존의 설하정으로부터 염산아포모르핀이 용출되어 설하강을 통하여 흡수되는 약물전달 경로와는 달리 액상의 제제를 설하에 직접스프레이하는 방식을 택함으로써 약물이 고형제제로부터 용출되는 시간을 단축하여 흡수되는 시간을 경감하고 설하강을 통하여 직접 흡수되도록 함으로써 궁극적으로는 약효발현을 앞당기는 것을 목적으로 하였다. 또한, 본 발명에 따른 구강스프레이제는 약물의 오남용을 억제하기 위한 소형 소분 포장에 유리하고 휴대가 간편하며 고형제제에 비해 사용이 간편하다는 잇점이 있다.

염산아포모르핀은 수용액에서 불안정하여 본 발명에서는 에탄올을 첨가한 처방을 택하였다. 특히, 본 발명에서는 고농도(80% 이상)의 무수에탄올을 용제로 사 용함으로써 에탄올이 구강내에서 기화되는 과정에서 주성분인 염산아포모르핀이 설하 점막에 신속하고 고르게 도포되어 흡수가 촉진되므로 저용량의 1회 투여량으로 약효발현이 가능하므로 염산아포모르핀 과량 사용에 따른 부작용을 줄일 수 있으며, 고농도의 에탄올을 용제로 사용하여도 스프레이 1회 사용량이 아주 적어 구강점막에 대한 자극도 경미하였다.

본 발명의 특성 및 장점으로서, 1) 소분이 가능하다; 2) 최소포장이 가능하다; 3) 사용일수에 따른 포장이 가능하다 (예, 3일분); 4) 최소용량 투여가 가능하다; 따라서, 5) 약물의 오남용을 방지할 수 있다; 등을 열거할 수 있다. 그 밖에도, 본 발명에 따라 약물을 투여할 경우에는, 고농도의 약물 용액이 설하에 분무됨으로써 용액이 설하강을 통하여 직접 흡수되는 한편으로 용액이 구강내에서 기화되어 구강점막에 도포되고 구강점막을 통해 흡수됨으로써 약물의 흡수 비율과 속도가 높아진다는 장점이 있다.

다음에 실시예 및 실험예로써 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

1. 처방 설계 및 검토

1-1. 제조

처방 E-0, E-2, E-4, E-5 및 E-7의 경우는 글리세린을 사용하지 않는 처방으로서 정해진 양의 에탄올 및 약간의 물을 용량플라스크에 취한 후 염산아포모르핀을 가한다. 초음파 분쇄하여 염산아포모르핀을 녹인 다음 물을 더 가해 표선을 맞춘다. 이때 용량플라스크 및 용기는 차광된 것을 사용하였으며 초음파 분쇄 시 온 도는 약 25℃ 이하로 유지하였다.

처방 E-100의 경우는 주성분과 에탄올만을 사용하는 처방으로서 용량플라스크에 에탄올을 적량 가한 뒤 염산아포모르핀을 취하여 넣고 초음파 분쇄하여 녹인 다음 에탄올을 더 가해 표선을 맞춘다. 이때 용량플라스크 및 용기는 차광된 것을 사용하였으며 초음파 분쇄 시 온도는 약 25℃ 이하로 유지하였다.

처방 EG의 경우는 주성분과 에탄올 및 글리세린을 함께 사용하는 처방으로서 용량플라스크에 정해진 양의 글리세린과 약간의 에탄올을 가한 뒤 염산아포모르핀을 가한다. 초음파 분쇄하여 염산아포모르핀을 녹인 다음 에탄올을 더 가해 표선을 맞춘다. 이때 용량플라스크 및 용기는 차광된 것을 사용하였으며 초음파 분쇄 시 온도는 약 25℃ 이하로 유지하였다.

1-2. 성상 변화 평가

항온항습기에 제조된 처방을 차광 밀폐 용기에 넣은 뒤 온도 섭씨37도, 습도 70% RH에서 보관하였다. 실험의 신속한 진행을 위해 가속 조건에서 보관하였다. 이후 일주일 까지 하루에 1 회 이상씩 성상을 관찰하여 용액의 색 변화를 육안 관찰하였다. 용액의 색은 처음에는 투명한 맑은 액에서 변화하여 황녹색 또는 녹색으로 변하게 된다. 평가 기준은 육안으로 최초 색변화를 감지할 수 있을 때로 하였다.

		E-0	E-2	E-4	E-5	E-7	E-100	EG
주성분	염산아포모르핀	48mg	48mg	48mg	48mg	48mg	48mg	48mg
용제	무수에탄올		2g	4g	5.5g	7g	q.s.	q.s.
용제	글리세린							1.26g
용제	물	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
※ 각 처방 공히 10ml가 되게 한다.
성상변화 (37℃, 70%RH에서 최초 변색이 일어나는데 걸리는 시간)		2시간 이내	1일 이내	1일 이내	2일 이내	5일 이내	7일 이상 불변	7일 이상 불변

결과 E-0~5 처방들은 1 주일 이내에 변색이 일어나며 E-0 처방의 경우 변색의 정도가 매우 심하였다. 변색의 경향은 처방의 물의 양이 늘어나면서 더 심해지는 것으로 나타나 물이 아포모르핀의 변색의 원인이 됨을 알 수 있었으며 비수용매를 사용함으로써 이러한 현상을 방지할 수 있었다.

1-3. 안정성 평가

위의 처방 중 성상의 변화가 빠르게 나타나지 않은 처방 3을 골라서 안정성 평가를 하였다. 선택된 처방은 E-7, E-100, EG이었으며 이들은 가속 1 주일 까지도 비교적 성상변화가 없었다.

위 3 종의 처방을 차광 밀폐 용기에 담고 상온 및 가혹 조건 (섭씨 37도, 70%RH)에서 보관하였다가 함량변화를 측정하였다. 함량은 다음과 같은 조건으로 평가하였다.

조제된 약 중 1.0mL를 정밀히 취해 이를 물로 10배 희석하여 아래의 HPLC 조건으로 분석하였다. 물로 희석 및 분석과정은 약 3 시간 이내에 신속하게 이루어 졌다.

HPLC 조건: 유럽약전 apomorphine hydrochloride 항 참조

Column: C18, 150mm x 4.6mm, 5㎛

Column Temp.: 35

Mobile phase - Buffer: ACN (68:32)

Buffer: 1.1g/L Sodium octane sulphonate 용액을 50% 인산액으로 pH 2.2로 맞춤

Flow rate: 1.0mL/min

UV: 280nm

Inj. vol.: 5㎕

시험 결과는 표 2 및 3과 같다.

상온보관

	E-100	EG	E-7
제조직후	100	100	100
3일	98.1	99.5	100.2
5일	92.8	99.4	97.1
7일	96.6	99.5	99.0

가혹보관

	E-100	EG	E-7
제조직후	100	100	100
3일	98.8	99.9	97.8
5일	97.4	100.2	101.0
7일	100.5	103.1	100.7

상온보관 및 가혹보관에서 1 주일 동안 apomorphine hydrochloride의 함량변화는 거의 일어나지 않아 3 제제 모두 상온 및 가혹 조건에서 1 주일 동안 안정하였다.

1-4. 처방 및 제조 실시예

실시예 1:

성분 및 함량 (100ml 중) (비중: 0.812g/ml)

염산아포모르핀: 0.800g

글리세린: 6.30g

스테비오사이드 (100%): 0.020g

무수에탄올: 74.8g

제조 방법: 상기 원료약품 중 글리세린 6.30g, 무수에탄올 70.0g 및 염산아포모르핀 0.8g을 먼저 혼합 용해시키고, 별도로 스테비오사이드 (순도100%) 0.02g을 정제수 0.1g에 녹인 액을 상기 용액에 첨가한 후 무수에탄올 4.8g을 첨가하여 전체를 100ml로 하여 스프레이 병에 넣고 마개를 한 다음 사용 시에는 별도로 첨부 포장한 분무 장치를 마개와 교체조립한 다음 스프레이한다.

실시예 2:

성분 및 함량 (100ml 중) (비중: 0.839g/ml)

염산아포모르핀: 0.800g

글리세린: 12.60g

스테비오사이드 (100%): 0.020g

무수에탄올: 71.3g

제조 방법: 상기 원료약품을 가지고 실시예 1에 준하여 제조하고. 사용 시에는 별도로 첨부 포장한 분무 장치를 마개와 교체조립한 다음 스프레이한다.

1-5. 제조 방법상의 특성

본 발명의 제제는 상법의 액상제제 제조방법 및 스프레이 용기 충진 방법에 따라 제조하였다. 본 발명의 액상제제를 기존 사용되고 있는 스프레이 용기 (부광약품주식회사에서 제조판매하고 있는 아젭틴비액에 사용되고 있는 스프레이용기와 동일한 것)에 충진하여 스프레이투여할 때 3 회에 걸쳐 스프레이 되는 액상제제의 양은 0.25ml이며 그 중에 함유된 염산아포모르핀의 함량은 0.2mg이 되도록 제제설계를 하였다.

2. 동물에 대한 효력시험 및 결과

2-1. 동물에 대한 효력시험 방법

도파민 효현제인 아포모르핀의 스프레이제제 투여 시 자유롭게 활동하는 랫트에서 발기를 유도하였다. 그러나 이 실험에서는 발기 자체와 사정을 구분하지 않았다.

20 마리의 성적 경험을 가진 랫트를 실험동물로 하여 본 발명의 스프레이제제를 1 회에 염산아포모르핀으로서 0.08, 0.4, 0.8, 1.6mg을 설하투여한 후 1시간 동안에 걸쳐 발기 횟수와 하품 횟수를 직접 관찰하여 측정하였다.

* 발기: glans 끝의 직경이 기부에 비해 크도록 끝이 극도로 부푼 것 뿐만 아니라 기부가 부푼 것을 포함하는 충혈로 정의됨.

* 발기 횟수: 랫트가 선 자세로 등을 굽히고 성행위 motion을 나타내는 지수 (문헌: Apomorphine and haloperidol but not domperiddone, affect penile reflexes in rats, Pharmacology Biochemistry & Behavior, Vol.31, pp201~204 Pegamon Press plc, 1988 printed in the U.S.A.)

* 하품 횟수: 2~3초 동안 입을 크게 벌리는 지수 (문헌: 상동)

2-2. 동물에 대한 효력시험 결과

도 1은 수컷 rats의 음경발기에 미치는 아포모르핀의 용량-반응 효과를 보여주는 것으로, 수컷 rats를 아포모르핀 0.08, 0.4, 0.8, 1.6mg 용량으로 스프레이 처리한 후 plexiglass cage에서 60분간 음경발기 횟수를 관찰한 것이다.

도 2는 수컷 rats의 하품에 미치는 아포모르핀의 용량-반응 효과를 나타낸 것으로, 수컷 rats를 아포모르핀 0.08, 0.4, 0.8, 1.6mg 용량으로 스프레이 처리한 후 plexiglass cage에서 60분간 하품 횟수를 관찰한 것이다.

아포모르핀으로서 0.8mg의 투여는 발기 횟수를 다른 용량에 비해 최대로 증가시켰다 (control: 0.6; 0.8mg: 3.95). 또한, 이 용량에서 하품 횟수도 유의성있는 증가를 나타내었다 (control: 0.05; 0.8mg: 3.8). 저용량의 아포모르핀은 성적 행동에 유의성있는 영향을 주지 못했다.

도 1에서와 같이 20 마리의 랫트를 사용한 시험에서 대조군에 비해 아포모르핀을 투여한 실험동물에서 발기 횟수가 증가하였으며 아포모르핀으로서 0.8mg을 투여한 경우에 발기 횟수가 최대로 나타났으며 2배 용량인 1.6mg을 투여한 경우에는 오히려 발기 횟수가 감소하였다.

도 2에서와 같이 20 마리의 랫트를 사용한 시험에서 대조군에 비해 아포모르핀을 투여한 실험동물에서 하품 횟수가 현저히 증가하였으며 0.4mg을 투여한 경우에 하품 횟수가 최대로 나타났으며 2배 용량인 0.8mg을 투여한 경우에도 유의성있는 결과가 나타났다.

투여량: 사람에 투여하는 설하정 1정당 염산아포모르핀의 함량이 3.0mg인 것을 고려하여 본 발명의 실시예에서는 실험동물 랫트에 1 회 스프레이 시 투여되는 염산아포모르핀의 용량을 0.08mg, 0.4mg, 0.8mg, 및 1.6mg으로 설정하여 관찰하였다.

실험결과에 따르면 본 발명의 스프레이제제가 설하정에 비하여 1회 투여시 염산아포모르핀을 저용량으로 사용할 수 있음을 알수 있다.

본 발명의 조성물은 스프레이 용기에 충진됨으로써, 사용이 편리하고, 고형제제와는 달리 약물용출 시간이 소요되지 않기 때문에 흡수가 빠르고 효능발현이 신속하여 1회 투여량을 적게 사용함으로써 부작용을 줄일 수 있는 특장점을 갖는다.

Claims (5)

1. 염산아포모르핀을 무수에탄올을 포함하는 비수성 용제에 녹인 용액이 충진된 발기 부전 치료용 구강용 스프레이제제.
2. 제 1항에 있어서, 염산아포모르핀의 함량은 스프레이 용액 100ml 중 0.800g이고, 무수에탄올을 포함하는 비수성 용제가 글리세린, 스테비오사이드, 무수에탄올임을 특징으로 하는 발기 부전 치료용 구강용 스프레이제제.
3. 제 2항에 있어서, 글리세린의 사용량은 액상제제 100ml 중 6.30g 내지 12.6g이고, 무수에탄올의 사용량은 액상제제 중량의 80% 이상임을 특징으로 하는 발기 부전 치료용 구강용 스프레이제제.
4. 삭제
5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 구강용은 설하강을 통해 투여되는 것임을 특징으로 하는 발기 부전 치료용 구강용 스프레이제제.

Images