KR100312177B1 - 안정성이 개선된 파크리탁셀 주사제 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

안정성이 개선된 파크리탁셀 주사제 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 파크리탁셀(paclitaxel) 가용화 주사제 조성물과 이 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
파크리탁셀은 유방암, 자궁암 등의 치료제로서 쓰이는 항암제이다. 본 발명의 폴리에톡시레이트 35 피마자유를 에틸아세테이트로 추출하여 얻은 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 가용분획 추출물을 파크리탁셀 가용화제로 하는 파크리탁셀 주사제는 기존의 폴리에톡시레이트 35 피마자유를 가용화제로 하는 파크리탁셀 주사제 보다 독성이 낮고 보존 안정성에서 우수한 성능을 나타낸다.

Description

안정성이 개선된 파크리탁셀 주사제 조성물 및 그의 제조방법{Improved, stable paclitaxel injection concentrate and preparation method of the same}
파크리탁셀(Paclitaxel)은 유방암, 자궁암 등의 항암 치료제로 널리 사용되고 있는 디텔페노이드(Diterpenoid)계 화합물로서 현재 유방암, 자궁암 이외에 다른 종류의 암치료제로서도 임상실험이 진행되고 있는 차세대 항암 치료제이다. 그러나 파크리탁셀은 수용성이 극히 낮아서[수용해도 0.77~35μM, 20℃ : J.pharm.pharmacol(1997) 49(1) p16~21] 주사제로서 제제(製劑)하는데 매우 제한을 받고 있다. 대표적인 파크리탁셀의 가용화제(micellar solubilizer)로 사용되고 있는 크레모포르 이엘(CREMOPHOR EL)은 피마자유의 에틸렌옥사이드 부가화합물로서 환자에 따라 항암치료 주사때 과민 알레지 반응(Hyperallergy Reaction)과 같은 부반응을 일으키는 것으로 알려져 있다.[J.pharm, pharmacol(1997), 49(1) p16~21], 또한 이 가용화제를 포함하는 주사제를 생리식염수 또는 포도당 수용액에 희석하여 사용할 때 희석안정성(Stability of dilution)이 낮고 장기 보관시 안정성도 낮아서 특별히 고안된 여과 침투주입법 (in-filter infusion system)을 이용하고 있다.
종래 폴리에톡시레이티드 피마자유 35(polyethoxylated castor oil 35)를 파크리탁셀 가용화제로 하는 대표적인 파크리탁셀 주사제의 조성물은 하기한 바와 같다.
파크리탁셀 30mg/1vial(5ml)
무수에탄올 49.7vol%
폴리에톡시레이티드 피마자유 35.527mg/ml
(상품명 : 크레모포르 이엘)
파크리탁셀은 주사제로서 가장 광범위하게 사용되고 있는 항암제의 하나이나 수용성이 극히 낮은 물질이어서 이를 주사제로서 만드는데 사용되는 가용화제는 극히 제한되어 있다.
본 발명의 목적은 파크리탁셀 주사제에 있어서, 폴리에톡시레이트 35 피마자유(Polyethoxylated 35 castor oil-상품명 크레모포르.이엘 : CHREMOPHOR.EL)을 파크리탁셀 가용화제(可溶化劑)로 하는 파크리탁셀 주사제보다 독성이 낮고 안정성이 우수한 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 가용분획 추출물을 가용화제로 하는 파크리탁셀 주사제 조성물과 그 조성물을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
파크리탁셀 주사제 조성물의 가용화제로 사용되고 있는 대표적인 것은 상품명으로 크레모포르 이엘(CREMOPHOR EL)이라고 불리우는 피마지유 에틸렌옥사이드 부가물인데, 이 가용화제는 신경독성(neurotoxicity)을 나타내는 물질로 알려져 있을 뿐만 아니라 희석 안정성이 좋지 않으며 장기 보관시 안정성이 낮다. 본 발명자들은 이미 알려져있는 물질보다 독성이 낮으면서 희석 안정성이 우수하며 장기 보관시에도 안정성이 우수한 파크리탁셀 가용화 주사제를 개발하고저 연구하던 중 폴리에톡시레이트 35 피마자유를 에틸아세테이트로 추출하여 얻은 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 가용분획 추출물이 파크리탁셀의 가용화제로서 종래의 폴리에톡시레이트 35 피마자유 보다 독성면에서나 안정성 면에서 우수한 것임을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
저독성 및 안정성이 개선된 주사액을 제조하기 위하여 시판중인 폴리에톡시레이트 35 피마자유를 다음과 같이 분획추출(FRACTIONAL EXTRACTION)하였다.
폴리에톡시레이트 35 피마자유 10g을 칭량하여 에틸아세테이트 150㎖와 30% 염화나트륨 수용액 100㎖의 2층 용매(비혼합 2층 용매 : unmiscible bi-layer solvents)에서, 35℃에서 충분히 교반용해시킨다.
에틸아세테이트 층과 30% 염화나트륨 수용액 층을 분리하여 에틸아세티이트 층에 새롭게 30% 염화나트륨 수용액 100㎖를 넣어 용해시킨다.
다시 에틸아세테이트 층을 분리하여 30% 염화나트륨 수용액 50㎖로 2회 수세한다.
에틸아세테이트 층을 분리하여 감압으로 에틸아세테이트를 회수하고 메탄올 수용액(Methanol 70%)으로 잔류물을 수세하여 건조 칭량한다. 건조물의 중량은 6g이었다.
이 건조물을 겔크로마토그라피(Gel Permeation Chromatography)와 수소핵자기공명 스팩트럼(1H NMR Spectrum)으로 분석한 결과 폴리에틸렌글리콜 피마자유 지방산에스텔이 주 성분으로 그 함량은 90±5%이었다.폴리에톡시레이트 35 피마자유를 에틸아세테이트로 분획 추출하기 전의 겔 크로마토그라피와 에틸아세테이트 분획 건조물의 겔크로마토그라피를 비교해 본 결과 저분자량의 물질들이 제거되었음을 알 수 있었다. 에틸아세테이트 분획 추출에서 제거된 물질을 확인하기 위해 분액 추출에 사용된 30% 염화나트륨 수용액을 클로로포름으로 추출 분획하고, 감압 농축하여 2.8g의 건조물을 얻어 이 건조물의 수소 핵자기공명 스팩트럼을 얻었다. 이 건조물의 수소 핵자기공명 스팩트럼은 에틸아세테이트 분획 건조물의 수소 핵자기공명 스팩트럼과는 큰 차이를 나타내고 있었는데, 이는 30% 염화나트륨 수용액에 의해 제거된 물질들은 지방산이 없음을 보여주었다.위 분석 결과로 폴리에틸레이트 35 피마자유를 제조, 생산시 부생되는 불순물인 유독성의 저분자량 폴리에틸렌글리콜과 폴리에톡시레이트 글리세린이 제거됨을 확인할 수 있었다.
상기 방법으로 얻어지는 분획추출물을 사용하여 이미 알려져 있는 미국 브리스톨마이어 스퀴브사(Bristol-Myers Squibb : 이하 BMS라 한다) 처방에 준하여 주사액을 제조하였다. 이때 주사액의 희석 안정성 (생리식염수 또는 5% 포도당액)은 기존의 BMS 처방에 따라 제조된 주사액보다 열등하였다. 본 발명자는 희석 안정성을 개선하기 위하여 보조 가용화제로 폴리솔베이트(polysorbate) 80과 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene Glycol) 400을 추가로 배합하여 주사제 액을 제조하였다. 이 경우 희석 안정성은 기존의 BMS 처방에 따라 제조된 주사액과 대등한 결과를 보였다.
본 발명자는 새로운 주사제 액의 안정성을 더욱 개선하기 위하여 다양한 식물유 또는 식물유 유래(由來)의 혼합지방산의 폴리에틸렌글리콜 에스텔을 합성하여 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 분획추출물과 함께 보조가용화제로서 배합하여 주사액을 제조하였다. 그 결과 보조 가용화로서 폴리에틸렌글리콜(분자량 800-1,000)의 팜 오레인(Palm olein : 주성분 오레인산) 지방산 에스텔을 사용할 때 현저하게 안정성이 향상된 주사액을 제조할 수 있었다.
팜 오레인 지방산과 폴리에틸렌 글리콜의 에스텔 합성은 기존 알려진 방법에 따라 다음과 같이 합성하였다.
팜 오레인 유래의 혼합지방산 100g과 폴리에틸렌글리콜 (분자량 880) 370g을계량하여 반응기에 투입한 후 촉매로서 메탄술폰산(CH3SO3H)을 사용하여 서서히 가온 후 생성되는 수분을 톨루엔(Toluene)을 투입하여 제거한다. 반응 종결후 냉각하여 산성백토로서 탈색정제후 약 알카리수로서 수세하여 건조한다.
이때 얻어지는 에스텔의 분석결과는 다음과 같았다.
산가(mg/g) 0.1
검화가(mg/g) 80
강열잔분 0.04% wt%
수분 0.3% wt%
비소 2 ppm 이하
중금속 5 ppm 이하
본 발명의 주사액 제조 방법은 다음과 같다.
파크리탁셀과 용해분산제인 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolridone)을 적당량의 무수에탄올로 용해 후 감압하에서 에탄올을 제거하고 잔류물에 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 분획추출물을 가용화용제로서, 폴리솔베이트 80 또는 팜 오레인 지방산의 폴리에틸렌글리콜에스텔을 폴리에틸렌글리콜 300 또는 폴리에틸렌글리콜 400과 함께 보조 가용화제로서 가하고 무수에탄올과 함께 10분간 교반하면서 균일하게 용해시킨다. 용해후 여과하여 질소 충진하여 포장한다.
여기에서 폴리에틸렌글리콜 300은 분자량 300의 폴리에틸렌글리콜을, 폴리에틸렌글리콜 400은 분자량 400의 폴리에틸렌글리콜을 나타낸 것이다.
본 발명의 실시예는 다음과 같다.
실시예 1.
파크리탁셀 300㎎과 폴리비닐피롤리돈 1,000㎎을 무수에탄올에 녹인후 감압하에서 공침혼화하여 에탄올을 제거한다. 잔류물에 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 분획추출물 15㎖, 폴리솔베이트 80 5㎖ 및 용제로 무수에탄올 10㎖, 폴리에틸렌글리콜 400 20㎖을 가하여 10분간 상온에서 교반하고 0.2μ의 필터로 여과하고 질소충진 포장하여 다음 조성의 파크리탁셀 주사제 조성물(Ⅰ)을 얻었다.
주사액 조성예 (Ⅰ)
주 성 분 : 파크리탁셀, 30.0㎎(0.6중량%)
용해분산제 : 폴리비닐피롤리돈, 100.0㎎(2.0중량%)
가용화제 : 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 분획추출물, 1.5㎖(30중량%)
보조가용화제 : 폴리솔베이트 80, 0.5㎖(10중량%)
용 제 : 폴리에틸렌글리콜 300, 2.0㎖(40중량%)
용 제 : 무수에탄올, 10㎖(20중량%)
실시예 2.
파크리탁셀 300㎎과 포비돈 1,000㎎을 무수에탄올에 녹인후 감압하에서 공침혼화하여 에탄올을 제거한다. 잔류물에 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 분획추출물 15㎖, 폴리에틸렌글리콜 20 팜 오레인지방산 모노에스텔 5㎖ 및 용제로 무수에탄올 10㎖, 폴리에틸렌글리콜 300 20㎖을 가하여 가하여 10분간 상온에서 교반하고 0.2μ의 필터로 여과하고 질소충진 포장하여 다음 조성의 파크리탁셀 주사제 조성물(Ⅱ)을 얻었다.
주사액 조성예 (Ⅱ)
주 성 분 : 파크리탁셀, 30.0㎎(0.6중량%)
용해분산제 : 폴리비닐피롤리돈, 100.0㎎(2.0중량%)
가용화제 : 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 분획추출물, 1.5㎖(30중량%)
보조가용화제 : 폴리에틸렌글리콜 20 팜 오레인 지방산 모노에스텔, 0.5㎖(10중량%)
용 제 : 폴리에틸렌글리콜 400, 2.0㎖(40중량%)
용 제 : 무수에탄올, 10㎖(20중량%)
본 발명의 주사제 조성물의 안정성 및 독성 평가를 목적으로 다음의 대비조성물을 제조하였다.
대비조성물(A) 대비조성물(B)
주성분 파크리탁셀 30㎎ 파크리탁셀 30㎎
가용화제 폴리에톡시레이트 35피마자유 2.5㎖ 폴리옥시에틸렌 20 그리세릴리시노레익산 모노에스텔 2.0㎖
용제 1 - 폴리에틸렌글리콜 300 1.0㎖
용제 2 무수에탄올 적량 무수에탄올 적량
PH 조정제 무수 구연산 100㎎ 무수 구연산 100㎎
이상의 대비조성물(A),(B)와 본 발명의 주사액 조성물 (I), (II)를 다음과같이 대비시험하였다.
가. 희석 안정성 평가
주사액 조성물이 생리식염수나 5% 포도당액에 일정농도로 희석되었을 때 침전 유무를 육안으로 판별하여 희석 안정성을 평가하였다.
생리식염수에 각각 1:10 (0.6㎎/㎖), 1:50 (0.12㎎/㎖) 비율로 희석하여 용해안정성을 관찰하였으며 그 결과는 표 1에 기재한 바와 같았다.
희석 안정성에 있어서 주사액 조성물(I)은 대비조성물(A)와 대등하였고 주사액 조성물(II)는 대비조성물(A) 또는 주사액 조성물(I)보다 우수하였다.
나. 주사액 조성물의 보존 안정성 평가
주사액 조성물의 보존 안정성을 평가하기 위하여 실온(20℃), 냉장온(5℃이하) 보관 조건하에의 주성분 파크리탁셀의 함량 변화와 가속 및 가혹조건(40℃ 상대습도 75%)에서의 함량변화를 분석하였다. 어떤 조건하에서도 주사액 조성물(I),(II) 함께 주성분의 함량 변화는 24개월이 경과하여도 2% 미만이었다(표 2 참조).
다. 동물 독성평가
본 발명의 주사액 조성물(I),(II)의 독성을 단회투여 독성실험과 반복투여 독성실험으로 나누어 실험하였다.
단회투여 독성실험
주사액 조성물을 대비조성물과 함께 희석하지 않고 직접 실험용 쥐에 정맥주사하였으며 이때 산출된 최대허용누적 투약량(maximum tolerance dosage)는 다음과 같다 (각 실험군의 개체수는 5)
조성물 구분 대비조성물(A) 대비조성물(B) 주사액조성물(I) 주사액조성물(II)
MTD (㎖/㎏) 3.0 3.0 6.0 6.0
반복투여 독성실험
주사액 조성물과 대비조성물은 각각 생리식염수 1:1로 희석하여 실험용 쥐를 대상으로 5일간 매일 4회씩 정맥주사하여 독성검사 규정에 따라 최대 허용 누적 투약량을 산출하였다(각 실험군의 개체수는 8).
조성물 구분 대비조성물(A) 대비조성물(B) 주사액조성물(I) 주사액조성물(II)
MTD (㎖/㎏) 5.5 6.0 12.5 12.0
본 발명의 주사제 조성물 (I), (II)는 대비조성물(A), (B)보다 단회투여독성, 반복투여독성에서 우수하였다. 결과적으로 본 발명에서는 폴리비닐피롤리돈을 용해분산제로 사용하고 또 본 발명에서 기술된 방법으로 제조된 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 분획추출물을 주 가용화제로 사용함으로써 기존의 시판주사제(CREMOPHOR EL 사용)보다 주사액 제조공정이 용이하고 또한 독성과 안정성이 개선된 주사액 조성물을 제조할 수 있었다.
용해 안정성 평가
대비조성물A 주사액조성물(I) 주사액조성물(II)
희석비율시간 1:10 1:50 1:10 1:50 1:10 1:50
3 - - - - - -
6 - - - - - -
12 - - - - - -
24 - - - - - -
36 + + + + - -
48 ++ ++ ++ ++ + +
- : 침전현상없음+ : 침전현상 약간있음++ : 침전현상 뚜렷함
보존안정성 평가
대비조성물 (A) 주사액조성물 (I) 주사액조성물 (II)
개월 실온 냉장온 40℃75% RH 실온 냉장온 40℃75% RH 실온 냉장온 40℃75% RH
0 101.16 - - 101.9 - - 101.73 - -
2 100.58 99.84 98.96 99.98 100.13 98.77 99.79 99.71 99.41
4 99.85 99.82 98.35 99.59 99.82 98.28 99.09 99.48 98.46
6 99.26 99.36 98.11 99.25 99.87 98.02 99.56 98.61 98.40
12 99.29 99.36 98.17 99.24 99.83 98.27 99.15 99.78 98.89
24 99.21 99.27 99.09 99.27 99.87 98.99 99.01 99.22 98.93
RH : 상대습도
각 조성물의 파크리탁셀 함량은 고속액체크로마토그라피(high performance liquid chromatography)로 3회 반복측정하여 평균치를 기록하였음.
본 발명의 파크리탁셀 가용화 주사제 조성물은 종래의 폴리에톡시레이트 35 피마자유를 가용화제로 하는 파크리탁셀 주사제 보다 독성이 낮고 안정성이 우수하다는 효과가 있다.

Claims (3)

  1. 파크리탁셀 주사제 조성물에 있어서,
    파크리탁셀 : 30mg(0.6중량%)
    폴리비닐피롤리돈 : 100mg(2.0중량%)
    폴리에톡시레이트 35 파마자유의 에틸아세테이트 분획추출물 : 1.0ml 내지 2.0ml(20중량% ~ 40중량%)
    폴리솔베이트 80 또는 폴리에틸렌글리콜 20 팜 오레인 지방산 모노에스텔(보조가용화제) : 0.5ml ~ 1.0ml(10중량% ~ 20중량%)
    폴리에틸렌글리콜 : 2.0ml(40중량%)
    무수에탄올 : 1.0ml(20중량%)
    로 조성된 파크리탁셀 가용화 주사제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 폴리에틸렌글리콜 300 또는 폴리에틸렌글리콜 400 중에서 선택된 파그리탁셀 주사제 조성물.
  3. 파크리탁셀 가용화 주사제 조성물의 제조방법에 있어서, 폴리에톡시레이트 35 피마자유의 에틸아세테이트 분획추출물을 에틸아세테이트와 30% 염화나트리움 수용액의 비혼합 2층 용매(unmiscible bi-layer solvents)를 사용하여 폴리에톡시레이트 35 피마자유로부터 에틸아세테이트 가용성분을 축차적으로 추출하여 얻은 이 분획추출물을 파크리탁셀 가용화제로 사용하는 파크리탁셀 주사제 조성물의 제조방법.
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