DE69636531T2

DE69636531T2 - Verfahren, zusammensetzungen und kits zur erhöhung der oralen bioverfügbarkeit von pharmazeutika

Info

Publication number: DE69636531T2
Application number: DE69636531T
Authority: DE
Inventors: Samuel Fort Lauderdale BRODER; Kenneth L. Fort Lauderdale DUCHIN; Sami Irvine SELIM
Original assignee: Ivax Research Inc
Current assignee: Ivax Research Holdings Inc
Priority date: 1995-10-26
Filing date: 1996-10-24
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2016-10-25
Also published as: US20030069301A1; SK85997A3; ES2109899T3; EP0794794A4; US6610735B2; WO1997015269A2; PL321791A1; CZ202897A3; US7041640B2; EP0794794A1; AU698142B2; NZ324801A; US20020058616A1; DK0794794T3; NO972968D0; PL192544B1; DE794794T1; HUP9900457A2; JP3361102B2; MX9704629A

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren, Zusammensetzungen und Kits zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit pharmazeutischer Mittel, die aus dem Gastrointestinaltrakt schlecht absorbiert werden, und auf Verfahren zur Behandlung von Patienten durch die orale Verabreichung solcher Mittel. Ein Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Cyclosporinen, um die orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel und verwandten Taxanen zu steigern.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Viele wertvolle pharmakologisch aktive Verbindungen können auf dem oralen Weg nicht effektiv verabreicht werden wegen der schlechten systemischen Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt. Alle diese pharmazeutischen Mittel werden deshalb im Allgemeinen über intravenöse oder intramuskuläre Routen verabreicht, was das Eingreifen durch einen Arzt oder Krankenpfleger von Berufs wegen erfordert, was merkliche Beschwerden und mögliche lokale Verletzung für den Patienten mit sich bringt und sogar die Verabreichung unter Krankhausbedingungen mit chirurgischem Zugang in dem Fall von gewissen IV-Infusionen erfordert.
Es wurde spekuliert, dass die schlechte Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels nach oraler Applikation in gewissen Fällen ein Ergebnis der Aktivität eines Multiarzneimitteltransporters, ein membrangebundenes P-Glykoprotein, ist, welcher als eine energieabhängige Transport- oder Effluxpumpe durch das Ausstoßen von Xenobiotika aus der Zelle wirkt, um die intrazelluläre Akkumulation von Arzneimitteln zu reduzieren. Dieses P-Glykoprotein wurde in normalen Geweben des sekretorischen Endothels identifiziert, wie Gallenauskleidung, Bürstensaum der proximalen Tubuli in der Niere und die Lumenoberfläche des Darms und vaskuläre Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke, Plazenta und Testis auskleiden.
Es wird angenommen, dass die P-Glykoprotein-Effluxpumpe gewisse pharmazeutische Verbindungen davon abhält, die Mucosazellen des Dünndarms zu überqueren und sie deshalb davon abhält in die systemische Zirkulation absorbiert zu werden. Von einer Anzahl bekannter, nicht cytotoxischer pharmakologischer Mittel wurde gezeigt, dass sie P-Glykoprotein inhibieren, einschließlich unter anderem Cyclosporin A (ebenfalls bekannt als Cyclosporin), Verapamil, Tamoxifen, Quinidin und Phenothiazine. Viele dieser Studien waren darauf gezielt, eine größere Akkumulation cytotoxischer Arzneimittel innerhalb von Tumorzellen zu erreichen. In der Tat wurden klinische Versuche durchgeführt, um die Wirkungen von Cyclosporin auf die Pharmakokinetik und die Toxizitäten von Paclitaxel (Fisher et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 13: 143, 1994); Doxorubicin (Bartlett et al., J. Clin. Onc., 12: 835–842, 1994); und Etoposid (Lum et al., J. Clin. Onc., 10: 1635–42, 1992) zu untersuchen, die sämtlich Antikrebsmittel sind, von denen bekannt ist, dass sie Gegenstand der Arzneimittelmehrfachresistenz (MDR) sind. Diese Versuche zeigten, dass Patienten, die intravenös Cyclosporin vor oder zusammen mit den Antikrebsmitteln erhielten, höhere Blutspiegel jener Arzneimittel hatten, vermutlich durch eine reduzierte Bodyclearance, und die erwartete Toxizität bei wesentlichen niedrigeren Dosierungsspiegeln zeigten. Diese Ergebnisse führten dazu, zu zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin die MDR-Wirkung von P-Glykoprotein unterdrückte, was größere intrazelluläre Akkumulationen der therapeutischen Mittel ermöglichte. Für eine allgemeine Diskussion der pharmakologischen Bedeutungen für die klinische Verwendung von P-Glykoprotein-Inhibitoren siehe Lum et al., Drug Resist. Clin. Onc. Hemat., 9: 319–336 (1995); Schinkel et al., Eur. J. Cancer, 31A: 1295–1298 (1995).
In den zuvor genannten Studien, die sich auf die Verwendung von Cyclosporin bezogen, um die Blutspiegel pharmazeutischer Mittel, die Gegenstand der durch P-Glykoprotein vermittelten Resistenz sind, zu erhöhen, wurden die aktiven Mittel und das Cyclosporin intravenös verabreicht. Es wurde in diesen Publikationen kein Vorschlag gemacht, dass Cyclosporin oder andere Substanzen, von denen angenommen wurde, dass sie die P-Glykoprotein-Effluxpumpe inhibieren, oral verabreicht werden könnten, um die Bioverfügbarkeit oral verabreichter Antikrebsmittel und anderer pharmazeutischer Mittel, die selber schlecht aus dem Darm absorbiert werden, ohne starke toxische Nebenwirkungen zu erzeugen, wesentlich zu steigern. In der Tat zeigte der 1995 veröffentlichte, oben zitierte Übersichtsartikel, Lum et al., dass die gleichzeitige IV-Applikation von MDR-Inhibitoren und chemotherapeutischen Mitteln, die Gegenstand von MDR sind, Toxizitätsspiegel erhöhten und die starken Nebenwirkungen des Patienten verschlimmerten. Schinkel et al. wiesen kurz auf die Tatsache hin, dass MDR1 und P-Glykoprotein in Mucosazellen des Darms häufig sind und dass dies die orale Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln mit P-Glykoprotein als Substrat beeinträchtigen könnte, sie schlugen jedoch nicht vor oder implizierten, dass die orale Applikation von die MDR unterdrückenden Mitteln die Bioverfügbarkeit der oral nicht verfügbaren Mittel verbessern könnte. Weiterhin warnten Schinkel et al., ähnlich wie Lum et al., dass P-Glykoprotein-Inhibitoren dramatisch die Toxizität in Chemotherapie-Patienten erhöhen können und deshalb vorsichtig verwendet werden sollten.
In einer früheren Publikation zeigten Schinkel et al., dass die Absorption von oral eingenommenem Ivermectin in Mäusen, die homozygot für eine Unterbrechung des MDR1a-Gens sind, im Vergleich mit normalen Mäusen gesteigert wurde, wodurch gezeigt wurde, dass P-Glykoprotein eine Hauptrolle beim Reduzieren der Bioverfügbarkeit dieses Mittels spielte (Cell, 77: 491–502, 1994). Zusätzlich zeigte diese Studie auch, dass das Eindringen von Vinblastin in zahlreiche Gewebe in den mutierten Mäusen gesteigert war.
Keine der veröffentlichten Studien stellte irgendein Regime zur Verbesserung der effektiven oralen Applikation von anderweitig schlecht bioverfügbaren Arzneimitteln bereit, z. B. durch Anzeigen der jeweiligen Dosisbereiche und der zeitlichen Abstimmung der Applikation für spezifische Zielarzneimittel und die Bioverfügbarkeit verbessernde Mittel und das Demonstrieren, welche MDR-inhibierenden Mittel für das Fördern der oralen Absorption des jeweiligen Zielarzneimittels oder Klasse von Arzneimitteln am besten geeignet sind.
Im Stand der Technik offenbarte Verfahren zum Steigern der Darmabsorption von Arzneimitteln, welche bis jetzt nur parenteral verabreicht worden sind, sind allgemein auf die Verwendung von die Permeation und Löslichkeit verstärkenden Mitteln, wie Förderungsmitteln, oder auf die Co-Applikation durch intraluminale Perfusion in dem Dünndarm oder durch den intravenösen Weg von P-Glykoprotein-Inhibitoren, z. B. Leu et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 25: 432–436, 1995 (Perfusion oder IV-Infusion von Quinidin unterdrückt den Efflux von Etoposid in das Lumen des G.I.-Traktes aus dem Blut) fokussiert. Diese Verfahren leiden jedoch an zahlreichen Nachteilen. Die die Löslichkeit und Permeabilität steigernden Mittel sind oftmals für die orale Verabreichung in den Dosen, die erforderlich sind, entweder unpraktisch oder ineffektiv und können mit der pharmakologischen Aktivität des Zielarzneimittels in Wechselwirkung treten. Die parenterale Verabreichung von P-Glykoprotein-Inhibitoren in therapeutischen (oder beinahe therapeutischen) Dosen an Menschen kann schwere klinische Folgen verursachen. In dem Fall von Quinidin z. B. kann die IV-Verabreichung Arrhythmien, periphere Vasodilatation, gastrointestinale Verstimmung und Ähnliches bewirken.
In der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 95/20980 (veröffentlicht am 10. August 1995) offenbaren Benet et al. ein angebliches Verfahren zum Steigern der Bioverfügbarkeit von oral verabreichten hydrophoben pharmazeutischen Verbindungen. Dieses Verfahren umfasst das orale Verabreichen solcher Verbindungen an den Patienten gleichzeitig mit einem Bioenhancer, umfassend einen Inhibitor eines Cytochrom-P450-3A-Enzyms oder einen Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Membrantransportes. Benet et al. stellten jedoch praktisch keine Mittel zum Identifizieren bereit, welche die Bioverfügbarkeit steigernden Mittel die Verfügbarkeit spezifischer pharmazeutischer "Ziel-"Verbindungen verbessern werden, noch gaben sie spezifische Dosismengen, Pläne oder Regimes für die Verabreichung der Steigerungs- oder Zielmittel an. In der Tat ist, obwohl die Benet-Anmeldung Dutzende von möglichen Enhancern (P450-3A-Inhibitoren) und Zielarzneimitteln (P450-3A-Substrate) auflistet, die einzige durch irgendwelche experimentelle Nachweise gestützte Kombination von Enhancer und Zielmittel in der Anmeldung Ketoconazol als der Enhancer und Cyclosporin A als das Zielarzneimittel.
Wenn die allgemeinen Eigenschaften von Verbindungen beschrieben werden, die als Bioenhancer durch die Reduktion der P-Glykoprotein-Transportaktivität verwendet werden können, zeigen Benet et al., dass dies hydrophobe Verbindungen sind, die allgemein, jedoch nicht notwendigerweise zwei coplanare aromatische Ringe, eine positiv geladene Stickstoffgruppe oder eine Carbonylgruppe umfassen – eine Klasse, die eine enorme Anzahl von Verbindungen einschließt, von denen die meisten die gewünschte Absorptionsverstärkungsaktivität in dem Fall spezifischer Zielmittel nicht bereitstellen würden. Die von Benet et al. offenbarten Zielmittelklassen schließen jedoch die große Mehrheit pharmazeutischer Mittel ein, die in Physicians' Desk Reference aufgelistet sind. Diese Einschlusskriterien sind von keinem Wert für medizinische Praktiker, die sichere, praktische und effektive Verfahren suchen, um spezifische pharmazeutische Mittel oral zu verabreichen.
Ein weiterer Nachteil der Benet-et-al.-Offenbarung ist der Standard, der angewandt wird, um zu bestimmen, ob die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels, das nach oraler Applikation schlecht absorbiert wird, verbessert worden ist. Benet et al. zeigen, dass jedes P-Glykoprotein inhibierende Mittel, welches, wenn es in dem Darm in einer vorgegebenen Konzentration vorhanden ist, den Transmembrantransport von Rhodamin 123 durch P-Glykoprotein in Bürstensaummembranvesikeln oder P-Glykoprotein enthaltenden Zellen um 10 % oder mehr reduziert, als ein Bioenhancermittel bei jener Konzentration angesehen werden kann und bei der Praxis ihrer Erfindung verwendet werden kann. Eine Zunahme von nur 10 % bei der Absorption aus dem Darm eines anderweitig nicht absorbierbaren Mittels ist jedoch inadäquat, um das Mittel für irgendeinen Zweck therapeutisch wertvoll zu machen. In der Tat werden unter den Richtlinien der Federal Food and Drug Administration zwei pharmazeutische Formulierungen, die denselben aktiven Bestandteil enthalten, die sich jedoch in ihren Bioverfügbarkeitsspiegeln um –20 %/+ 25 % unterscheiden, immer noch als bioäquivalent erachtet, da für die meisten Arzneimittel ein Unterschied von –20 %/+ 25 % in der Konzentration des aktiven Bestandteils im Blut nicht klinisch signifikant ist. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Dept. of HHS, 14. Aufl. 1994). Wenn die FDA entscheidet, dass zwei pharmazeutische Formulierungen bioäquivalent sind, werden sie von Ärzten und Pharmakologen als gegenseitig frei substituierbar erachtet.
Allgemein stellen Benet et al. keine Lehre bereit, der von in der Medizin und Pharmazie bewanderten Fachleuten gefolgt werden könnte, um geeignete Bioenhancer/Zielarzneimittel-Kombinationen zu identifizieren oder um spezifische Behandlungsregimes und -pläne zu gestalten, die die Zielmittel therapeutisch effektiv nach oraler Applikation machen würden.
Folglich ist ein sicheres und doch effektives Verfahren zum Steigern der systemischen Verfügbarkeit nach oraler Applikation von Arzneimitteln, die gegenwärtig nur parenteral verabreicht werden, da sie nicht ausreichend oder gleichmäßig absorbiert werden, wenn sie durch den oralen Weg verabreicht werden, erforderlich und wurde bis jetzt noch nicht im Stand der Technik bereitgestellt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde nun entdeckt und experimentell verifiziert, dass gewisse Mittel, die anscheinend die P-Glykoprotein-Arzneimittel-Transportaktivität inhibieren, insbesondere Cyclosporine, verwendet werden können, um die orale Bioverfügbarkeit von anderweitig schlecht verfügbaren oder gar nicht verfügbaren pharmazeutischen Mitteln wesentlich zu steigern, z. B. die Antikrebsarzneimittel Paclitaxel (zuvor bekannt als Taxol), ebenso wie ihre Analoga und Derivate, und Etoposid.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit pharmazeutischer Mittel, die aus dem Gastrointestinaltrakt oder Darm schlecht absorbiert oder überhaupt nicht absorbiert werden, durch die Prä-Applikation und/oder gleichzeitige Verabreichung an einen Patienten auf dem oralen Weg eines oder einer Kombination von Mitteln, von denen bekannt ist, dass sie effektiv die P-Glykoprotein-Arzneimittel-Transportpumpe inhibieren. Falls Prä-Applikation verwendet wird, müssen das die Bioverfügbarkeit erhöhende Mittel oder die Mittel in ausreichenden Mengen verabreicht werden und innerhalb eines Zeitraums, der kurz genug ist, vor der Verabreichung des Arzneimittels, dessen Bioverfügbarkeit zu erhöhen ist (das "Zielarzneimittel" oder "Zielmittel"), so dass ein ausreichender Spiegel des Steigerungsmittels an der Stelle der Absorption zu dem Zeitpunkt der Applikation des Zielmittels verbleibt, um die Aktivität der P-Glykoprotein- oder anderen Mehrfach-Arzneimittel-Transportersubstanzen effektiv zu inhibieren.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich in einem Aspekt auf die Verwendung eines die orale Bioverfügbarkeit steigernden Mittels bei der Herstellung eines Medikamentes zum Steigern der Bioverfügbarkeit eines Taxans nach oraler Applikation in Kombination mit diesem Taxan.
In einem zweiten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines die orale Bioverfügbarkeit steigernden Mittels bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Säugerpatienten, der mit einer Erkrankung behaftet ist, die auf ein Taxan nach oraler Applikation anspricht, in Kombination mit diesem Taxan.
In einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines Taxans bei der Herstellung eines Medikamentes für die orale Verabreichung in Kombina tion mit einem die orale Bioverfügbarkeit steigernden Mittel, um eine gesteigerte Bioverfügbarkeit des Taxans zu bewirken.
In einem vierten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines Taxans bei der Herstellung eines Medikamentes für die orale Verabreichung in Kombination mit einem die orale Bioverfügbarkeit steigernden Mittel zur Behandlung eines Säugerpatienten, der mit einer Erkrankung behaftet ist, die auf ein Taxan anspricht.
In einem fünften Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine Zusammensetzung, die geeignet ist für die orale Verabreichung, umfassend effektive Mengen eines Taxans und eines die orale Bioverfügbarkeit steigernden Mittels, worin das Taxan therapeutisch aktive Spiegel erreicht, wenn diese Zusammensetzung oral einem Säugerpatienten verabreicht wird.
In einem sechsten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Kit, umfassend eine orale Dosierungsform, enthaltend ein die orale Bioverfügbarkeit steigerndes Mittel und eine orale Dosierungsform, enthaltend ein Taxan, oder eine kombinierte orale Dosierungsform, enthaltend sowohl das Steigerungsmittel als auch das Taxan, worin nach oraler Co-Applikation des Taxans und des Steigerungsmittels therapeutisch aktive Spiegel des Taxans erreicht werden.
Wie ursprünglich eingereicht, offenbarte die vorliegende Erfindung, dass das die Bioverfügbarkeit steigernde Mittel aus der Gruppe ausgewählt werden kann, bestehend aus Cyclosporinen A bis Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und verwandte Oligopeptide, hergestellt von Arten der Gattungen Tolypocladium, Ketoconazol, Dexverapamil, Amiodaron, Nifedipin, Reserpin, Quinidin, Nicardipin, Ethacrynsäure, Propafenon, Amilorid, Mutterkornalkaloide, Cefoperazon, Tetracyclin, Chloroquin, Fosfomycin, Ivermectin, Tamoxifen, VX-710, VX-853, Genistein und verwandte Isoflavonoide, Calphostin, Ceramide, Morphin, Morphin-Verwandte, andere Opioide und Opioidantagonisten. Der Anmelder hat nun freiwillig die vorliegende Erfindung geteilt in Erfindungen, in welchen das die orale Bioverfügbarkeit steigernde Mittel ein Cyclosporin ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporinen A bis Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und verwandte Oligopeptide, hergestellt von Arten der Gattung Tolypocladium, und Erfindungen, in welchen das die Bioverfüg barkeit steigernde Mittel nicht ein Cyclosporin ist, das aus dieser Gruppe ausgewählt wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Grafik, die die Spiegel von Paclitaxel in Serumproben widerspiegelt, welche über einen Zeitraum von 6 – 8 Stunden aus drei Gruppen aus Ratten entnommen worden sind: einer Gruppe wurde nur Paclitaxel durch intravenöse Applikation verabreicht, einer zweiten Gruppe wurde nur oral Paclitaxel verabreicht und einer dritten Gruppe wurde oral Paclitaxel mit oralen Cyclosporin-A-Dosen (auf welches hierin nachfolgend Bezug genommen wird als Cyclosporin oder CsA) vor und unmittelbar nach der Paclitaxeldosis verabreicht.
2 ist eine Grafik, die die Paclitaxelspiegel in Serum vergleicht, das aus zwei der drei Rattengruppen, die in 1 gezeigt sind, entnommen worden ist: Die Gruppe, der oral Paclitaxel alleine verabreicht worden ist, und die Gruppe, der oral Paclitaxel mit vorausgehenden und gleichzeitigen oralen Dosen Cyclosporin verabreicht worden ist.
3 ist eine Grafik, die die Paclitaxelspiegel in Plasmaproben zeigt, welche über einen Zeitraum von 24 Stunden aus drei Rattengruppen entnommen worden sind: einer Gruppe (A) wurde Cyclosporin oral eine Stunde vor der Kombination von Cyclosporin mit oral Paclitaxel verabreicht und der zweiten Gruppe (F) wurde oral Cyclosporin alleine über eine Stunde vor oral Paclitaxel verabreicht.
4 ist eine Grafik, die die Paclitaxelspiegel in Plasmaproben aus zwei Rattengruppen zeigt: eine Gruppe (G) erhielt Paclitaxel IV drei Stunden nach einer oralen Dosis an Cyclosporin und der zweiten Gruppe (H) wurde nur Paclitaxel IV verabreicht.
5 ist eine Grafik, die die Spiegel an Radioaktivität zeigt, die in Gesamtblutproben detektiert worden sind, welche aus drei Rattengruppen über einen Zeitraum von 24 Stunden entnommen worden sind: einer (Gruppe A) wurde nur radioaktiv markiertes Paclitaxel IV verabreicht, einer zweiten (Gruppe B) wurde nur radioaktiv markiertes Paclitaxel oral verabreicht und einer dritten Gruppe (Gruppe C) wurde radioaktiv markiertes Paclitaxel oral mit oralen Cyclosporindosen vor und unmittelbar nach mit der Paclitaxeldosis verabreicht.
6 ist eine Grafik, die die Radioaktivitätsspiegel zeigt, die in Gesamtblutproben detektiert worden sind, welche aus den einzelnen Ratten in Gruppe B (definiert mit Bezug auf 5) entnommen worden sind.
7 ist eine Grafik, die die Radioaktivitätsspiegel zeigt, die in Gesamtblutproben detektiert worden sind, welche aus den einzelnen Ratten in Gruppe C (definiert mit Bezug auf 5) entnommen worden sind.
7A ist eine Grafik, die die Spiegel an Gesamtradioaktivität und unverändertem Paclitaxel zeigen, detektiert in Gesamtblutproben, entnommen aus einer Gruppe aus zehn Ratten über einen Zeitraum von 24 Stunden, wobei dieser Gruppe radioaktiv markiertes Paclitaxel (9 mg/kg) oral mit oralen Cyclosporindosen (5 mg/kg) vor und unmittelbar nach der Paclitaxeldosis verabreicht worden ist.
7B ist eine Grafik, die über einen Zeitraum von 24 Stunden die Spiegel der Gesamtradioaktivität und der Paclitaxelmetaboliten 1, 2 und 3, detektiert in Gesamtblutproben, entnommen aus der Gruppe aus zehn Ratten, die mit Bezug auf 7A definiert worden ist, darstellt.
8 ist eine Grafik, die die Spiegel an Radioaktivität darstellt, detektiert in Gesamtblutproben, entnommen aus drei Gruppen aus Ratten über einen Zeitraum von 24 Stunden: einer Gruppe wurden 10 mg/kg Verapamil oral als ein Steigerungsmittel verabreicht, einer zweiten Gruppe wurde Progesteron oral als ein Steigerungsmittel verabreicht und einer dritten Gruppe wurde Dipyridamol oral als ein Steigerungsmittel verabreicht, wobei jeder Gruppe eine orale Dosis desselben Steigerungsmittels eine Stunde später unmittelbar nach einer oralen Dosis radioaktiv markierten Paclitaxels verabreicht worden ist.
9 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen über einen Zeitraum von 24 Stunden aus den Ratten der mit Bezug auf 8 definierten ersten Gruppe (erhielten 10 mg/kg Verapamil oral), aus einer Gruppe an Ratten, der oral radioaktiv markiertes Paclitaxel alleine verabreicht worden ist, und aus einer Gruppe an Ratten, der Cyclosporin oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach radioaktiv markiertem oralem Paclitaxel verabreicht worden ist.
10 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen über einen Zeitraum von 24 Stunden aus den Ratten der zweiten Gruppe, definiert mit Bezug auf 8 (erhielten Progesteron oral), einer Rattengruppe, der radioaktiv markiertes Paclitaxel alleine oral verabreicht worden ist, und einer Rattengruppe, der Cyclosporin oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht worden ist.
11 ist eine Grafik, die die Spiegel in Gesamtblutproben detektierter Radioaktivität darstellt, entnommen über einen Zeitraum von 24 Stunden aus den Ratten der mit Bezug auf 8 definierten dritten Gruppe (erhielten Dipyridamol oral), einer Rattengruppe, der oral radioaktiv markiertes Paclitaxel alleine verabreicht worden ist, und einer Gruppe an Ratten, die Cyclosporin oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach oral radioaktiv markiertem Paclitaxel erhielten.
Erläuternd: 12 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen aus drei Rattengruppen über einen Zeitraum von 24 Stunden: einer Gruppe wurden 100 mg/kg Verapamil oral als ein Steigerungsmittel verabreicht, einer zweiten Gruppe wurde Megestrolacetat (vermarktet als MEGACE^® durch Bristol-Myers Squibb Oncology) oral als ein Steigerungsmittel verabreicht und einer dritten Gruppe wurde Ketoconazol oral als ein Steigerungsmittel verabreicht, wobei jeder Gruppe dieselbe orale Dosis desselben Steigerungsmittels eine Stunde unmittelbar nach einer oralen Dosis an radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht worden ist.
13 ist eine Grafik, die die Spiegel an Radioaktivität darstellt, die in Gesamtblutproben detektiert worden sind, entnommen über einen Zeitraum von 24 Stunden aus den Ratten der mit Bezug auf 12 definierten ersten Gruppe (erhielten 100 mg/kg Verapamil oral), einer Rattengruppe, der radioaktiv markiertes Paclitaxel alleine oral verabreicht wurde, und einer Rattengruppe, der Cyclosporin oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach radioaktiv markiertem, oral verabreichtem Paclitaxel verabreicht wurde.
14 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen über einen Zeitraum von 24 Stunden aus den Ratten der mit Bezug auf 12 definierten zweiten Gruppe (erhielten Megestrolacetat oral), einer Rattengruppe, der radioaktiv markiertes Paclitaxel allein oral verabreicht wurde, und einer Rattengruppe, der Cyclosporin oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach radioaktiv markiertem oralen Paclitaxel verabreicht wurde.
15 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen über einen Zeitraum von 24 Stunden aus den Ratten der mit Bezug auf 12 definierten dritten Gruppe (erhielten Ketoconazol oral), einer Rattengruppe, der radioaktiv markiertes Paclitaxel oral alleine verabreicht wurde, und einer Rattengruppe, die Cyclosporin oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach radioaktiv markiertem oral Paclitaxel erhielten.
16 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Spiegel an Radioaktivität darstellt, entnommen über einen Zeitraum von 24 Stunden aus der mit Bezug auf 8 definierten ersten Gruppe (erhielten 10 mg/kg Verapamil), aus der mit Bezug auf 12 definierten ersten Gruppe (erhielten 100 mg/kg Verapamil), aus einer Rattengruppe, die radioaktiv markiertes Paclitaxel alleine oral erhielt, und einer Rattengruppe, die Cyclosporin oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach radioaktiv markiertem oralen Paclitaxel erhielt.
17 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen über einen Zeitraum von 24 Stunden aus den Ratten der mit Bezug auf 8 definierten zweiten Gruppe (erhielten Progesteron oral), aus der mit Bezug auf 12 definierten zweiten Gruppe (erhielten Megestrolacetat oral), aus einer Rattengruppe, die radioaktiv markiertes Paclitaxel alleine oral erhielt, und einer Rattengruppe, die Cyclosporin oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach radioaktiv markiertem oralen Paclitaxel erhielt.
17A ist eine Grafik, die einen Vergleich der Dosisantwortkurven einer Rattengruppe darstellt, die Cyclosporin oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach oral verabreichtem, radioaktiv markiertem Paclitaxel erhielt, mit einer Rattengruppe, die Ketoconazol oral eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach oral radioaktiv markiertem Paclitaxel erhielt. 17B ist ein Vergleich der AUC_0–24-Werte, bestimmt mit Bezug auf dieselben zwei Rattengruppen.
Erläuternd: 18 ist eine Grafik, die die Radioaktivitätsspiegel darstellt, detektiert in Gesamtblutproben, entnommen aus drei Rattengruppen über einen Zeitraum von 24 Stunden: einer Gruppe wurde radioaktiv markiertes Etoposid IV verabreicht, einer zweiten wurde nur radioaktiv markiertes Etoposid oral verabreicht und einer dritten Gruppe wurde radioaktiv markiertes Etoposid oral mit oralen Cyclosporindosen vor und unmittelbar nach der Etoposiddosis verabreicht, wobei die Ordinatenskala von 0 bis 1 ppm Gesamtblut-Etoposid-Äquivalente verläuft.
Erläuternd: 19 ist eine Grafik, die die Radioaktivitätsspiegel darstellt, detektiert in Gesamtblutproben, entnommen aus den drei Rattengruppen, die mit Bezug auf 18 definiert worden sind, wobei die Ordinatenskala von 0 bis 0,2 ppm radioaktiv markierten Gesamtblut-Etoposid-Äquivalente verläuft.
20 ist eine Grafik, die den mittleren kumulativen Prozentwert der Dosis an Radioaktivität darstellt, die in den Faezes und in dem Urin von drei Rattengruppen über einen Zeitraum von 168 Stunden detektiert worden ist: einer Gruppe wurde nur radioaktiv markiertes Paclitaxel IV verabreicht, einer zweiten wurde nur oral radioaktiv markiertes Paclitaxel verabreicht und einer dritten wurden radioaktiv markiertes Paclitaxel oral mit oralen Cyclosporindosen vor und unmittelbar nach der Paclitaxeldosis verabreicht.
21 ist eine Säulengrafik, die die mittleren ppm-Werte von Paclitaxeläquivalenten, detektiert in Blut und Plasma aus den drei Rattengruppen, definiert mit Bezug auf 20, 168 Stunden (7 Tage) nach Verabreichung von Paclitaxel, darstellt.
22 ist eine Säulengrafik, die die mittleren ppm-Werte von Paclitaxeläquivalenten, detektiert in zahlreichen Geweben (Leber, Niere, Hoden und Rumpf) aus den drei Rattengruppen, definiert mit Bezug auf 20, 168 Stunden (7 Tage) nach Verabreichung von Paclitaxel, darstellt.
23 ist eine Säulengrafik, die die mittleren ppm-Werte von Paclitaxeläquivalenten darstellt, detektiert in zahlreichen Geweben (Muskel, Pankreas, Knochen, Lunge und Samenbläschen) aus den drei Rattengruppen, die mit Bezug auf 20 definiert worden sind, 168 Stunden (7 Tage) nach der Verabreichung von Paclitaxel.
24 ist eine Säulengrafik, die die mittleren ppm-Werte von Paclitaxeläquivalenten zeigt, detektiert in zahlreichen Geweben (Hirn, Herz, G.I.-Trakt, Milz und Prostata) aus den drei mit Bezug auf 20 definierten Rattengruppen 168 Stunden (7 Tage) nach der Verabreichung von Paclitaxel.
25 ist eine Grafik, die die Radioaktivitätsspiegel darstellt, detektiert in Gesamtblutproben, entnommen aus drei Rattengruppen über einen Zeitraum von 24 Stunden: einer Gruppe wurde oral Cyclosporin D sowohl eine Stunde als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht, einer zweiten Gruppe wurde Cyclosporin G oral sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht, und einer dritten Gruppe wurde Cyclosporin A sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht.
26 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen aus drei Rattengruppen über einen Zeitraum von 24 Stunden. Einer Gruppe wurde Ketoconazol oral sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht, einer zweiten Gruppe wurde eine kombinierte orale Dosis aus Cyclosporin A und Ketoconazol sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht, und einer dritten Gruppe wurde Cyclosporin A sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht.
27 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen aus drei Rattengruppen über einen Zeitraum von 24 Stunden: einer Gruppe wurde Captopril oral sowohl zwei Stunden vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis aus radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht, einer zweiten Gruppe wurde Cyclosporin A sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht und einer dritten Gruppe wurde oral radioaktiv markiertes Paclitaxel alleine verabreicht.
28 zeigt das Radioaktivitätsprofil aus einem HPLC-Plasmaextrakt aus den Ratten in der mit Bezug auf 5 definierten Gruppe C.
29 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen aus vier Rattengruppen über einen Zeitraum von 24 Stunden: einer Gruppe wurden 10 mg/kg Cyclosporin B oral sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis an radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht, einer zweiten Gruppe wurden 10 mg/kg Cyclosporin F oral sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht, einer dritten Gruppe wurden 5 mg/kg Cyclosporin D sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis an radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht, und einer vierten Gruppe wurden 5 mg/kg Cyclosporin F sowohl eine Stunde vor als auch unmittelbar nach einer oralen Dosis an radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht.
30 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen aus drei Rattengruppen über einen Zeitraum von 24 Stunden: einer (Gruppe A) wurde nur radioaktiv markiertes Docetaxel ("Taxoter") IV verabreicht, einer zweiten (Gruppe B) wurde nur radioaktiv markiertes Docetaxel oral verabreicht und einer dritten Gruppe (Gruppe C) wurde radioaktiv markiertes Docetaxel oral mit oralen Cyclosporindosen vor und unmittelbar nach der Docetaxeldosis verabreicht, wobei die Ordinate dieser Grafik von 0 bis 12,0 ppm mittleren Docetaxeläquivalenten verläuft.
31 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen aus den drei wie in 30 definierten Rattengruppen, wobei jedoch die Ordinate dieser Grafik von 0 bis 2,0 ppm mittleren Docetaxeläquivalenten verläuft.
32 ist eine Grafik, die in Gesamtblutproben detektierte Radioaktivitätsspiegel darstellt, entnommen aus drei Rattengruppen über einen Zeitraum von 24 Stunden: einer (Gruppe A) wurde nur radioaktiv markiertes Paclitaxel IV verabreicht, einer zweiten (Gruppe B) wurde nur radioaktiv markiertes Paclitaxel oral verabreicht und einer dritten Gruppe (Gruppe C) wurde radioaktiv markiertes Paclitaxel oral mit oralen Cyclosporindosen vor und unmittelbar nach der Paclitaxeldosis verabreicht.
33 ist eine Grafik, die die Spiegel von unverändertem radioaktiv markierten Paclitaxel darstellt, detektiert in Gesamtblutproben, entnommen innerhalb von 1 bis 24 Stunden nach der Dosis aus den drei mit Bezug auf 32 definierten Rattengruppen.
34 ist eine Grafik, die die Spiegel von unverändertem radioaktiv markierten Paclitaxel darstellt, detektiert in Gesamtblutproben, entnommen innerhalb von 0 bis 12 Stunden nach der Dosis aus den Ratten der mit Bezug auf 32 definierten Gruppe A und aus einer vierten Rattengruppe (Gruppe D), der radioaktiv markiertes Paclitaxel IV mit oralen Cyclosporindosen vor und unmittelbar nach der Paclitaxeldosis verabreicht worden ist, wobei die Ordinate dieser Grafik von 0 bis 30 ppm Paclitaxel verläuft.
35 ist eine Grafik, die die Spiegel von unverändertem radioaktiv markierten Paclitaxel darstellt, detektiert in Gesamtblutproben, entnommen innerhalb von 1 bis 12 Stunden nach der Dosis aus den Ratten der mit Bezug auf 32 definierten Gruppe A und aus der mit Bezug auf 34 definierten Gruppe D, wobei die Ordinate dieser Grafik von 0,000–5.000 ppm Paclitaxel verläuft.
Die 36-41 sind Prozessschemata für die Extraktion und das Partitionieren von Radioaktivität aus der Mischung (Homogenat) zahlreicher Organe der Ratten der Gruppen A bzw. C, wie definiert mit Bezug auf 32.
42 ist eine Grafik, die die Paclitaxelspiegel darstellt, detektiert in Plasmaproben, entnommen an spezifischen Zeitintervallen aus einer Gruppe aus 10 Ratten an dem dritten und vierten Tag eines Plans, wobei ihnen zweimal täglich eine orale Dosis (5 mg/kg) Cyclosporin verabreicht wurde und eine Stunde später die Kombination derselben Dosis oral Cyclosporin plus oral Paclitaxel (3 mg/kg).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf die Erhöhung der oralen Absorption und Bioverfügbarkeit nach der oralen Applikation von Taxanen. Die bevorzugten Ausführungen der Erfindung beziehen sich auf (a) die Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von Taxan-Antitumormitteln, insbesondere Paclitaxel (gegenwärtig vermarktet als TAXOL^® von Bristol-Myers Squibb Oncology Division) und seinen Derivaten; anderen Taxanen; dem halbsynthetischen Paclitaxelanalogon Docetaxel (N-Debenzoyl-N-tert-butoxycarbonyl-10-desacetylpaclitaxel), hergestellt unter der Marke TAXOTERE^® von Rhone-Poulenc Rorer S.A.; (b) Dosierungsformen und Kits für die orale Verabreichung von Taxanen, die bis jetzt nur parenteral verabreicht worden sind; und (c) die Behandlung von Krebspatienten mit solchen oralen Dosierungsformen oder Kombinationen davon.
Die Ausdrücke "orale Bioverfügbarkeit" und "Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation", wie hierin verwendet, beziehen sich auf die systemische Verfügbarkeit (d. h. Blut-/Plasmaspiegel) einer gegebenen Arzneimittelmenge, die einem Patienten oral verabreicht wird.
Paclitaxel ist ein natürliches Diterpenprodukt, isoliert aus der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia). Es ist ein Mitglied der Taxanfamilie von Terpenen. Es wurde als Erstes 1971 durch Wani et al. (J. Am. Chem. Soc., 93: 2325, 1971) isoliert, die seine Struktur durch chemische und Röntgenstrahlkristallographieverfahren charakterisierten. Ein Mechanismus für seine Aktivität beruht auf der Fähigkeit von Paclitaxel, Tubulin zu binden, wodurch das Krebszellwachstum inhibiert wird. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 1561–1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277: 665–667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256: 10435–10441 (1981).
Paclitaxel wurde für die klinische Verwendung bei der Behandlung von refraktärem Ovarialkrebs in den Vereinigten Staaten zugelassen (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern. Med., 111: 273, 1989). Es ist für die Chemotherapie etlicher Neoplasmatypen wirksam, einschießlich Brustneoplasma (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83: 1797, 1991), und wurde für die Behandlung von Brustkrebs ebenfalls zugelassen. Es ist ein möglicher Kandidat für die Behandlung von Neoplasmen in der Haut (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20: 46) und von Kopf- und Nackenkarzinomen (Forastire et al., Sem. Oncol., 20: 56, 1990). Die Verbindung zeigt ebenfalls Potenzial für die Behandlung von polycystischer Nierenerkrankung (Woo et al., Nature, 368: 750, 1994), Lungenkrebs und Malaria.
Paclitaxel ist nur schwach löslich in Wasser und dies erzeugte signifikante Probleme bei der Entwicklung von geeigneten injizierbaren und Infusionsformulierungen, die für die Antikrebs-Chemotherapie nützlich sind. Einige Paclitaxelformulierungen für die IV-Infusion wurden entwickelt unter Verwendung von CREMOPHOR EL^TM (polyethoxyliertes Rizinusöl) als der Arzneimittelträger wegen der Wasserunlöslichkeit von Paclitaxel. Zum Beispiel wurde in klinischen Versuchen verwendetes Paclitaxel unter der Schirmherrschaft des NCI in 50 % CREMOPHOR EL^TM und 50 % wasserfreiem Alkohol formuliert. CREMOPHOR EL^TM ist jedoch, wenn es intravenös verabreicht wird, selber toxisch und erzeugt Vasodilatation, erschwerte Atmung, Lethargie, Hypotonie und Tod bei Hunden. Man nimmt ebenfalls an, dass es für die während der Paclitaxel-Verabreichung beobachteten Reaktionen vom Allergietyp verantwortlich ist.
Ein einem Ansatz, die Löslichkeit von Paclitaxel zu steigern und sicherere klinische Formulierungen zu entwickeln, wurden Studien darauf gerichtet, Paclitaxelanaloga zu synthetisieren, bei denen die 2'- und/oder 7-Position mit Gruppen derivatisiert ist, welche die Wasserlöslichkeit steigern würden. Diese Anstrengungen ergaben Prodrogenverbindungen, die wasserlöslicher sind als die elterliche Verbindung und die cytotoxische Eigenschaften nach Aktivierung zeigen. Eine wichtige Gruppe dieser Prodrogen schließt die 2'-Oniumsalze von Paclitaxel und Docetaxel ein, besonders die 2'-Methylpyridiniummesylatsalze (2'-MPM-Salze).
Paclitaxel wird sehr schlecht absorbiert, wenn es oral verabreicht wird (weniger als 1 %); siehe Eiseman et al., Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (Sept. 1992); Stuffness et al. in Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eiseman et al. zeigen, dass Paclitaxel nach oraler Applikation eine Bioverfügbarkeit von 0 % hat, und Stuffness et al. berichten, dass die orale Dosierung mit Paclitaxel nicht möglich zu sein schien, da keine Anzeichen von Antitumoraktivität nach einer oralen Applikation von bis zu 160 mg/kg/Tag gefunden wurden. Es wurde ferner kein effektives Verfahren entwickelt, um die effektive Applikation von oral Paclitaxel zu ermöglichen (d. h. ein Verfahren zur Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit von Paclitaxel) oder von anderen oralen Taxanen oder Paclitaxelanaloga, wie Docetaxel, die Antitumoraktivität zeigen. Aus diesem Grund wurde Paclitaxel bis jetzt noch nicht oral an menschliche Patienten verabreicht und gewiss nicht in dem Verlauf der Behandlung von auf Paclitaxel ansprechenden Erkrankungen.
Docetaxel wurde kommerziell als TAXOTER^® in parenteraler Form für die Behandlung von Brustkrebs erhältlich. Bis jetzt wurde keine Angabe in der wissenschaftlichen Literatur für die orale Absorption von Docetaxel in Tieren oder Patienten gemacht.
Etoposid ist ein semisynthetisches Derivat von Podophyllotoxin und wird bei der Behandlung von gewissen neoplastischen Erkrankungen verwendet, besonders Keimzellenkrebsen (z. B. Hodenkrebsen) und kleinzelligen Lungenkrebsen (Loehrer, Sem. Onc., 19, Nr. 6, Ergänzung 14, S. 48–52, 1992). Es ist in oraler Dosierungsform erhältlich (VEPESID^®-Kapseln, Bristol-Myers Squibb Oncology), wird jedoch nicht fortwährend oral gut absorbiert (der Mittelwert der oralen Bioverfügbarkeit für Etoposidkapseln liegt bei ungefähr 50 %.
Cyclosporine sind eine Gruppe unpolarer cyclischer Oligopeptide (von denen einige eine immunsuppressive Aktivität haben), hergestellt durch die Gattung Topycladium, einschließlich z. B. Topycladium inflatum Gams (früher bezeichnet als Trichoderma polysporum), Topycladium terricola und ander Deuteromycota. Die Hauptkomponente, Cyclosporin A (Cyclosporin oder CsA), wurde zusammen mit etlichen anderen, weniger häufigen Metaboliten identifiziert, z. B. die Cyclosporine B bis Z, von denen etliche eine wesentlich geringere immunsuppressive Aktivität als Cyclosporin A zeigen. Eine Anzahl synthetischer und halbsynthetischer Analoga wurde ebenfalls zubereitet. Siehe allgemein Jegorov et al., Phytochemistry, 38: 403–407 (1995). Die vorliegende Erfindung enthält natürliche, halbsynthetische und synthetische Analoga von Cyclosporinen.
Cyclosporine sind neutrale, lipophile, cyclische Undecapeptide mit Molekulargewichten von ungefähr 1200. Sie werden intravenös oder oral als Immunsuppressiva verwendet, hauptsächlich für die Organtransplantation und gewisse andere Zustände. Cyclosporine, besonders Cyclosporin (Cyclosporin A), sind bekannte Inhibitoren der P-Glykoprotein-Effluxpumpe, ebenso wie von gewissen P450 abbauenden Enzymen, bis heute wurden jedoch keine wirksamen Regimes zur Anwendung dieser Eigenschaft im klinischen Bereich bis zu dem Punkt der klinischen oder kommerziellen Machbarkeit oder amtlichen Zulassung entwickelt.
Aus einem mechanistischen Standpunkt hat oral verabreichtes Cyclosporin das Potenzial, die P-Glykoproteinpumpe in dem oberen Dünndarm zu inhibieren, welcher die Stelle ist, wo die meisten Arzneimittel absorbiert werden. Mit intravenöser Applikation eines Arzneimittels, das wie Cyclosporin hoch metabolisiert wird, ist es für dieses nicht möglich, dass es in der Region des Darms intakt erscheint, wo Arzneimittel normalerweise absorbiert werden. Nach der parenteralen Applikation wird Cyclosporin durch die Leber extrahiert und tritt in die Galle und den Darm ein, der sich distal zu diesem Bereich der optimalen Absorption befindet. Eine der überraschenden Entdeckungen der Erfindung ist, dass die mit gewissen Cyclosporinen beobachtete Immunsuppression nicht unauflösbar an die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit therapeutischer Mittel gekoppelt ist. Folglich verstärkt Cyclosporin F die orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel, obwohl es gemäß Berichten in der Literatur keine immunsuppressive Aktivität zeigt. Stewart et al., Transplantation Proceedings, 20: (Suppl. 3) 989–992 (1988); Granelli-Piperno et al., Transplantation, 46: 53S–60S (1988).
Ketoconazol ist ein weit verbreitet verwendetes Antipilzimidazolderivat, das ebenfalls zu einem gewissen Grad bei der Behandlung von Prostatakarzinomen verwendet worden ist. Von Ketoconazol wurde gezeigt, als eine seiner Aktivitäten, dass es MDR in hoch resistenten menschlichen KB-Karzinomzellen umkehrt (Siegsmund et al., J. Urology, 151: 485–491, 1994), aber auch die Cytochrom-P450-Arzneimittel metabolisierenden Enzyme inhibieren kann.
Es wurde nun entdeckt, dass viele pharmazeutische Mittel mit schlechten oralen Absorptionsprofilen effektiv oral mit einer ausreichenden systemischen Absorption ver abreicht werden können, um therapeutische Aktivitätsspiegel auszuüben, wenn diese Mittel oral mit einer oralen Dosis gewisser Cyclosporine oder anderer Mittel co-appliziert werden, von denen bekannt ist, dass sie Arzneimittelmehrfachresistenz inhibieren, die Arzneimitteltransportaktivität der intrazellulären P-Glykoproteinpumpe inhibieren, ebenso wie gewisse Steigerungsmittel, deren Fähigkeit, den P-Glykoprotein-Transport zu inhibieren, bis jetzt noch nicht bestimmt worden ist. Eine weitere überraschende Entdeckung unserer Erfindung ist, dass unter gewissen Bedingungen die orale Applikation zu einem günstigeren pharmakokinetischen Profil, einer besseren Gewebedurchdringung und einem größeren Distributionsvolumen des therapeutischen Zielmittels führt.
Wir beobachteten in Tierversuchen, dass gewisse die Arzneimittelmehrfachresistenz inhibierende Mittel wie Cyclosporin und Ketoconazol, wenn sie oral unmittelbar nach und/oder vor Arzneimitteln wie Paclitaxel verabreicht werden, die Absorption der letzteren Arzneimittel aus dem Darm in einem unerwarteten und überraschenden Grad steigern, was darin resultiert, dass therapeutische Spiegel erreicht werden. Es ist jedoch noch überhaupt nicht klar, dass diese beobachteten Ergebnisse an der Suppression der P-Glykoproteinpumpe liegen.
Eine andere mögliche Erklärung für die beobachtete gesteigerte Bioverfügbarkeit von Paclitaxel ist, dass es eine Wechselwirkung auf dem Niveau der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme für Cyclosporin und Paclitaxel geben könnte. Es ist bekannt, dass beide Mittel durch das Cytochrom-P-450-System (z. B. P-450 3A) stark metabolisiert werden, das in der Leber ebenso wie im Dünndarm konzentriert ist. Es ist vorstellbar, dass Cyclosporin, das als Erstes verabreicht worden war, diese Enzyme inhibiert haben könnte, so dass Paclitaxel, das nicht polar und lipophil ist, absorbiert werden konnte. In der Abwesenheit dieser lokalen Inhibition würde Paclitaxel zu polareren Metaboliten metabolisiert sein, welche die Mucosazellen nicht überqueren würden. Das Fehlen, eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Cyclosporin und Paclitaxel zu zeigen, wenn Cyclosporin drei Stunden vor der Verabreichung von IV verabreichtem Paclitaxel gegeben wird, legt nahe, dass die Stelle der Wechselwirkung das Darmlumen war. Sogar diese therapeutische Erklärung erklärt nicht unsere überraschende Entdeckung, dass gewisse P-Glykoprotein-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Ketoconazol) die orale Bioverfügbarkeit spezifischer Zielarzneimittel in einem hohen Maße steigern, wohingegen andere Mittel, die dafür bekannt sind, dass sie aktive P-Glykoprotein-Inhibitoren sind, eine niedrige Aktivität als orale Absorptionssteigerer für dieselben Zielarzneimittel zeigen.
Diese theoretisierte Inhibition des Darmmetabolismus des Zielmittels würde eine geringe oder gar keine Wirkung in steigenden systemischen Blutspiegeln haben, wenn das Zielmittel intravenös verabreicht wird. Ferner sollten, da der Haupteffekt des die orale Absorption steigernden Mittels eine lokale Wirkung in dem Darmlumen sein könnte, subtherapeutische Dosen beim Erreichen der gewünschten Wirkung effektiv sein. Dies ist eine wichtige Überlegung in dem Fall von Steigerungsmitteln, wie Cyclosporinen, die eine starke immunsuppressive Aktivität haben und Toxizitätsprobleme mit sich bringen können, wenn sie in hohen Dosisspiegeln verabreicht werden. Unsere Beobachtung, dass nicht-immunsuppressive Cyclosporine, wie Cyclosporin F, immer noch als orale Steigerer wirken können, ist von großem klinischen Wert.
Es ist wichtig, festzustellen, dass wir, während wir die Hypothesen im Hinblick auf die Wirkmechanismen, die unserer Erfindung zu Grunde liegen, bereitgestellt haben, nicht tatsächlich den (die) Mechanismus(en) wissen, die für die hierin diskutierten überraschenden Ergebnisse verantwortlich sind; und dies hindert einen Fachmann nicht darin, die beschriebene Erfindung in die Praxis umzusetzen.
Das Verfahren der Erfindung zum Steigern der oralen Bioverfügbarkeit eines therapeutischen Zielmittels mit schlechter oraler Bioverfügbarkeit (durchschnittliche oder mittlere Bioverfügbarkeit 50 % oder weniger) umfasst die orale Applikation eines die orale Absorption oder Bioverfügbarkeit steigernden Mittels an einem Säugerpatienten (Mensch oder Tier) gleichzeitig mit oder vor oder sowohl gleichzeitig mit als auch vor der oralen Applikation, um die Menge und Dauer der Absorption des intakten Zielmittels in dem Blutstrom zu erhöhen.
Die oral verabreichten Steigerungsmittel, die in Übereinstimmung mit der Erfindung verwendet werden können, schließen die folgenden ein:
Cyclosporine, einschließlich Cyclosporine A bis Z, jedoch besonders Cyclosporin A (Cyclosporin), Cyclosporin F, Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyc losporin C, Acetylcyclosporin A, PSC-833, SDZ-NIM 811 (beide von Sandoz Pharmaceutical Corp.) und verwandte Oligopeptide, hergestellt durch Arten der Gattung Tolypocladium. Die Strukturen der Cyclosporine A bis 6 sind in Tabelle 1 unten beschrieben.
Die Klasse oral verabreichter therapeutischer Zielmittel, deren Absorption durch die Steigerungsmittel erhöht wird, schließt die folgenden ein:
Paclitaxel, andere Taxane, Docetaxel und Derivate und Prodrogen sämtliche der voranstehenden, besonders ihrer 2'-MPM-Salze und andere 2'-Methylpyridinsalze.
TABELLE 1 CYCLOSPORINE A–Z
Der Dosisbereich des mit dem Zielmittel gemeinsam zu verabreichenden Steigerungsmittels in Übereinstimmung mit der Erfindung liegt bei ungefähr 0,1 bis ungefähr 15 mg/kg des Körpergewichts des Patienten. "Co-Applikation" des Steigerungsmittels umfasst die Applikation, die im Wesentlichen gleichzeitig mit dem Zielmittel erfolgt (entweder weniger als 0,5 Stunden vor, weniger als 0,5 Stunden nach oder gemeinsam), von ungefähr 0,5 bis ungefähr 24 Stunden vor der Applikation des Zielmittels oder bei- des, d. h. mit einer oder mehreren Dosen desselben oder unterschiedlicher Steigerungsmittel, die wenigstens 0,5 Stunden vorher gegeben werden, und einer Dosis, die mit dem Zielmittel im Wesentlichen gleichzeitig gegeben wird (entweder zusammen oder unmittelbar vor oder danach). Zusätzlich schließt "Co-Applikation" die Verabreichung von mehr als einer Dosis des Zielmittels innerhalb von 24 Stunden nach einer Dosis des Steigerungsmittels ein, in anderen Worten braucht(en) das (die) Steigerungsmittel nicht wiederum vor oder mit jeder Applikation des Zielmittels verabreicht zu werden, sondern kann während des Verlaufs der Behandlung periodisch verabreicht werden.
Der Dosisbereich oral verabreichter Zielmittel wird von Arzneimittel zu Arzneimittel variieren, basierend auf seinem therapeutischen Index, den Anforderungen des zu behandelnden Zustands, dem Zustand des Patienten usw. Das Verfahren der Erfindung macht es möglich, Paclitaxel oral im Bereich von ungefähr 20 mg/m² bis ungefähr 1000 mg/m² (basierend auf der Oberfläche des Patientenkörpers) zu verabreichen oder ungefähr 2 bis 30 mg/kg (basierend auf dem Körpergewicht des Patienten) als einzelne oder geteilte (2–3) tägliche Dosen, und die Plasmaspiegel von Paclitaxel in Menschen in dem Bereich von 50–500 ng/ml für verlängerte Zeiträume (z. B. 8–12 Stunden) nach jeder oralen Dosis aufrechtzuerhalten. Diese Spiegel sind wenigstens vergleichbar mit jenen, die mit einer 96-Stunden-IV-Taxolinfusionstherapie (welche bei dem Patienten große Unannehmlichkeit, Beschwerden, Zeitverlust, Infektionspotenzial etc. bewirkt) erreicht werden. Ferner sind solche Paclitaxelplasmaspiegel mehr als ausreichend, um die gewünschten pharmakologischen Aktivitäten des Zielarzneimittels bereitzustellen, z. B. Inhibition des Tubulinabbaus (welcher bei Spiegeln von ungefähr 0,1 μM oder ungefähr 85 ng/ml geschieht) und Inhibition der Proteinisoprenylierung (welche bei Spiegeln von ungefähr 0,03 μM oder ungefähr 25 ng/ml geschieht), die direkt mit seinen Antitumorwirkungen durch die Inhibition von Onkogenfunktionen und anderen signaltransduzierenden Proteinen, die eine kritische Rolle bei der Regulation des Zellwachstums spielen, in Beziehung stehen.
Es kann unter gewissen Umständen günstig sein, dem Patienten eine höhere anfängliche Aufsättigungsdosis des Zielmittels zu verabreichen, um Spitzenblutspiegel zu erreichen, gefolgt von niedrigeren Aufrechterhaltungsdosen.
Es können zwei oder mehr verschiedene Steigerungsmittel und/oder zwei oder mehr verschiedene Zielmittel gemeinsam, alternativ oder intermittierend in sämtlichen der zahlreichen Aspekte des Verfahrens der Erfindung verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Verfahren zur Behandlung von Säugerpatienten, die mit Krebsen, Tumoren, Kaposi-Sarkom, Malignitäten, unkontrolliertem Gewebe oder als Sekundärreaktion zu Gewebeverletzung zellulärer Proliferation und jedem anderen Erkrankungszustand behaftet sind, der auf Paclitaxel, Taxanen, Docetaxel, Prodrogen und Derivaten von sämtlichen der voranstehenden, Paclitaxel-2'-MPM und Docetaxel-2'-MPM mit oral verabreichten Dosierungsformen, umfassend eines oder mehrere jener Mittel, ansprechend ist. Unter den Karzinomtypen, die mit oral Paclitaxel, Docetaxel, anderen Taxanen und ihren Prodrogen und Derivaten besonders effektiv behandelt werden können, sind hepatozelluläre Karzinome und Lebermetastasen und Krebse des Gastrointestinaltraktes, Pankreas und der Lunge. Beispiele von nicht kanzerösen Erkrankungszuständen, die effektiv mit diesen aktiven, oral in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreichten Mitteln behandelt werden können, sind nach Gewebeverletzung sekundär erfolgende Gewebe- oder Zellproliferation, polycystische Nierenerkrankung und Malaria, einschließlich Chloroquin- und Pyrimethamin-resistenten Malariaparasiten (Pouvelle et al., J. Clin. Invest., 44: 413–417, 1994).
Die Antitumormittel, die bis jetzt nur parenteral verabreicht worden waren, können nun in Übereinstimmung mit der Erfindung durch den oralen Weg mit einer ausreichenden Bioverfügbarkeit verabreicht werden, um pharmakologisch aktive Blutkonzentrationen bereitzustellen, die besonders effektiv sein werden bei der Behandlung von Patienten mit Primärtumoren und Metastasen. Die aktiven Bestandteile werden die Darmwand als ein Ergebnis der vorangegangenen und/oder gleichzeitigen Applikation der MDR-Inhibitoren oder anderen Steigerungsmittel durchdringen und schnell durch die portale Zirkulation aufgenommen werden, wodurch eine hohe lokale Anfangskonzentration der chemotherapeutischen Mittel in der Leber (eine sehr viel höhere lokale Konzentration als sie gegenwärtig mit der IV-Infusionstherapie erreicht wird) als in der allgemeinen systemischen Zirkulation oder in den meisten anderen Organen nach sieben Tagen bereitgestellt wird. Weiterhin sollte festgestellt werden, dass die höheren Paclitaxelspiegel in der Leber nach oraler Applikation nicht in erhöhten Plasmaspiegeln reflektiert sein müssen, wegen des starken Effektes der ersten Leberpassage. Das Verfahren der Erfindung, selektiv hohe Blutkonzentration von Antitumormitteln zu erzeugen, ist besonders wertvoll bei der Behandlung von Leberkrebsen (z. B. hepatozelluläre Karzinome und Lebermetastasen), Gastrointestinalkrebse (z. B. des Kolon, rektal) und Lungenkrebsen.
Ähnlich werden nach oraler Applikation in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung höhere Paclitaxelspiegel nach 24 Stunden (nach Gewebeverteilungsanalyse) in dem Gastrointestinaltrakt, in Pankreas und Lunge im Vergleich mit der systemischen Zirkulation und den meisten anderen Organen gefunden. Diese Tatsache macht oral verabreichtes Paclitaxel von großem Wert bei der Behandlung von Krebsen des G.I.-Traktes, des Pankreas und der Lunge.
Die 21–24 sind besonders bemerkenswert und überraschend. Unsere Erfindung stellt in gewissen Fällen ein Verfahren zum Erreichen von vergleichbaren und manchmal höheren lokalen Gewebekonzentration von Paclitaxel über den oralen Weg als den intravenösen Weg bereit. Dies steht in Übereinstimmung mit einem höheren Volumen der Verteilung des therapeutischen Mittels. Weiterhin wurde von oraler Applikation eines Steigerungsmittels vor und unmittelbar nach einem Zielmittel gezeigt (in dem Falle von Cyclosporin und Paclitaxel, siehe 20), dass sie eine höhere Konzentration des Zielmittels im Urin als sogar die IV-Applikation erzeugt. Dies sollte die orale Co-Applikation von Steigerungsmittel mit Zielmittel zu einer Behandlung der Wahl in dem Falle von Patienten mit Tumoren oder Metastasen in dem Urogenitaltrakt machen.
Abgesehen von der höheren als kürzlich erreichten lokalen Konzentration der aktiven Bestandteile in der Leber, ist die Plasma- und Gewebeverteilung der mit den geeigneten Steigerungsmitteln, wie sie in der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden, oral verabreichten aktiven Zielmittel bemerkenswert und überraschend ähnlich mit jener, die nach IV-Applikation beobachtet wurde. Eine Reihe von Studien mit Versuchstieren zeigt, dass Gleichgewichtsplasmaspiegel von Paclitaxel nach oraler Co-Applikation mit CsA am dritten Tage des Regimes erreicht worden sind. Die im Gleichgewichtszustand erreichten Zielmittelspiegel waren mit jenen vergleichbar, die in Patienten durch eine 96-stündige IV-Infusion von Paclitaxel erreicht worden sind. Es wurde eine Rate des Ansprechens von 27 % in Patienten mit metastatischem Brustkrebs, bei denen Taxan fehlgeschlagen ist, die mit einer kontinuierlichen 96-stündigen Infusion alle drei Wochen behandelt worden sind (Seidman et al., J. Clin. Oncol., 14: 1877, 1996), gefunden. Man nimmt an, dass ähnliche Ergebnisse mit den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung ohne die Beschwerden, die Unannehmlichkeit und die Risiken verlängerter IV-Infusionen erreicht werden können.
Weiterhin und ziemlich signifikant ist die Eliminationsphasenkonzentration von Paclitaxel und den anderen oben aufgeführten Antitumormitteln in dem Blut, wenn sie, wie hierin bereitgestellt, oral verabreicht werden, annähernd gleich mit jener, die mit IV-Applikation erreicht wird, und diese hohen, therapeutisch wirksamen Spiegel können für so lange wie 8–12 Stunden nach jeder Applikation aufrechterhalten werden. Die Zunahme der Urinausscheidung von Arzneimittel nach oraler Applikation in der Anwesenheit von CsA unterstützt nicht nur die gesteigerte orale Absorption von Paclitaxel, sondern sorgt dafür, dass dem Urogenitaltrakt mehr Arzneimittel für die Behandlung von Krebsen zugeführt wird.
Orale Dosierungsformen der Zielmittel, deren Bioverfügbarkeit durch die Co-Applikation der Steigerungsmittel erhöht wird, können in der Form gewöhnlicher Tabletten, Kapseln, Filmtabletten, Gelkapseln, Pillen, Flüssigkeiten (z. B. Lösungen, Suspensionen oder Elixiere), Pastillen und jeder anderen oralen Dosierungsform, die in der Pharmazeutik bekannt sind, vorliegen. Die flüssigen Zubereitungen können z. B. Paclitaxel oder ein anderes Taxan in einem Vehikel, umfassend CREMOPHOR EL oder ein anderes polyethoxyliertes Rizinusöl, Alkohol und/oder ein polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat (z. B. TWEEN^® 80, ICI Americas, Inc.), einschließen. Jede Dosierungsform schließt eine wirksame Menge des Zielmittels (z. B. effektive Antitumor- oder antineoplastische Mengen eines Antitumor- oder antineoplastischen Mittels) und pharmazeutisch inerte Bestandteile, z. B. gewöhnliche Hilfsmittel, Vehikel, Füllstoffe, Bindemittel, den Zerfall bewirkende Substanzen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Süßstoffe, Färbemittel und alle anderen inaktiven Bestandteile, die regelmäßig in pharmazeutische Dosierungsformen für die orale Applikation eingeschlossen werden, ein. Viele solcher Dosierungsformen und orale Vehikel sind unmittelbar nach dem Auflisten von aktiven Bestandteilen dafür in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage (1985) dargelegt. Jede Dosierungsform enthält auch eine pharmakologisch wirksame Menge, z. B. eine effektive antineoplastische oder tumorreduzierende Menge von einem der Zielarzneimittel.
Exakte Mengen von jedem der Zielarzneimittel in den oralen Dosierungsformen werden in Abhängigkeit von dem Alter, Gewicht, der Erkrankung und dem Zustand des Patienten variieren. Zum Beispiel können Paclitaxeldosierungsformen ausreichende Mengen von Paclitaxel enthalten, um eine tägliche Dosis von ungefähr 20–1000 mg/m² (basierend auf der Oberfläche des Patientenkörpers) oder ungefähr 2–30 mg/kg (basierend auf dem Körpergewicht des Patienten) als eine einzelne oder getrennte (2–3) Tagesdosen bereitzustellen.
Beim Etablieren eines Behandlungsregimes für einen bestimmten, mit den oralen, Zielarzneimittel enthaltenden Dosierungsformen der Erfindung behandelten Patienten ist es notwendig, die durch die gleichzeitige und/oder zuvor erfolgende orale Applikation der Steigerungsmittel bereitgestellte erhöhte Bioverfügbarkeit in Betracht zu ziehen. Mit der oralen Applikation kann man die hohen Spitzenblutspiegel vermeiden, die für gewisse der Toxizitäten verantwortlich sind.
Dosierungspläne für das Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung, z. B. die Behandlung von auf Paclitaxel ansprechenden Erkrankungen mit oralen Paclitaxeldosierungsformen, zusammen verabreicht mit Steigerungsmitteln, können ähnlich angepasst werden, um zu den Eigenschaften und dem Erkrankungszustand des Patienten beizutragen. Bevorzugte Dosierungspläne für die Verabreichung von oral Paclitaxel sind (a) die tägliche Applikation an einen Patienten, der dessen bedarf, mit 1–3 gleichmäßig verteilten Dosen, die ungefähr 20–1000 mg/m² (basierend auf der Körperoberfläche) bereitstellen, wobei diese tägliche Applikation für 1–4 aufeinanderfolgende Tage alle 2–3 Wochen fortgesetzt wird, oder (b) die Verabreichung für ungefähr einen Tag jede Woche. Der erste Plan ist vergleichbar mit der Verwendung einer 96-stündigen Paclitaxelinfusion alle 2–3 Wochen, die von einigen als ein bevorzugtes IV-Behandlungsregime erachtet wird.
Die orale Applikation starker chemotherapeutischer Mittel in Übereinstimmung mit der Erfindung könnte tatsächlich toxische Nebenwirkungen in vielen Fällen im Vergleich mit der gegenwärtig genutzten IV-Therapie reduzieren. Anstelle des Erzeugens einer plötzlichen und raschen hohen Konzentration an Blutspiegeln, wie es gewöhnlich der Fall ist mit einer IV-Infusion, stellt die Absorption des aktiven Mittels durch die Darmwand (gefördert durch die Steigerungsmittel) ein eher schrittweises Erscheinen in den Blutspiegeln und eine stabile Aufrechterhaltung im Gleichgewichtszustand jener Spiegel für einen langen Zeitraum bereit, die sich im oder in der Nähe des idealen Bereichs befinden.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden orale Kombinationsdosierungsformen bereitgestellt, die festgelegte Mengen von wenigstens einem Steigerungs mittel und wenigstens einem Zielmittel enthalten. Zum Beispiel können solche Dosierungsformen aus Tabletten, Kapseln, Filmtabletten, Gelkapseln, Pillen, Flüssigkeiten, Pastillen und in allen anderen gewöhnlichen oralen Dosierungsformen, die als aktive Bestandteile eine wirksame, die orale Bioverfügbarkeit steigernde Menge eines Antitumor- oder antineoplastischen Mittels, ebenso wie geeignete inaktive Bestandteile enthalten, bestehen. Ein solches Kombinationsprodukt schließt von ungefähr 0,1 bis ungefähr 15 mg/kg eines oder mehrere der Cyclosporine A, D, C, F und G, Dihydro-CsA, Dihydroc-CsC und Acetyl-CsA, zusammen mit ungefähr 20 bis ungefähr 1000 mg/m² (basierend auf einer durchschnittlichen Patientenkörperoberfläche) Paclitaxel, Docetaxel, anderen Taxanen oder Paclitaxel- oder Docetaxel-Derivaten, wie Paclitaxel-2'-MPM oder Docetaxel-2'-MPM, ein.
Die Co-Applikation von Steigerungsmitteln mit den Zielarzneimitteln fördert nicht nur die orale Bioverfügbarkeit jener Mittel, sondern ermöglicht auch ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren an Stellen, die durch MDR stark geschützt werden, z. B. die Hoden und das Gehirn. Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist folglich ein Verfahren des Zuführens von Antitumorarzneimitteln an Tumorstellen, die durch MDR geschützt sind, durch die orale Co-Applikation von Steigerungsmitteln mit den Antitumormitteln, was es möglich macht, Gehirntumoren wie Glioblastom multiforme zu behandeln.
Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Zuführen eines aktiven Paclitaxelmetaboliten an eine Erkrankungsstelle in therapeutischen Spiegeln, um auf Paclitaxel ansprechende Erkrankungen zu behandeln. Die In-vivo-Hauptmetaboliten von Paclitaxel wurden identifiziert, besonders die folgenden hydroxylierten Paclitaxelmetaboliten A, B und C:
A: R₁=H, R₂=OH; B: R₁=OH, R₂=H; C: R₁=OH, R₂=OH (Paclitaxel: R₁=H, R₂=H)
In gewissen In-vitro-Tests wurde von dem oben gezeigten Metaboliten B (auf den auch in der Literatur als Metabolit M4 Bezug genommen wird) gefunden, dass er einen höheren therapeutischen Index (das Verhältnis des toxischen Konzentrationsspiegels zu dem effektiven Konzentrationsspiegel) hat als Paclitaxel in gewissen menschlichen Tumorzelllinien. Die Erfindung ermöglicht möglicherweise die Zufuhr von erhöhten Mengen an Metabolit B und anderen aktiven Metaboliten von Paclitaxel an Tumorstellen, da nach oraler Applikation sämtliches verabreichtes Paclitaxel durch die Leber passieren wird und den Metabolismus durch Lebermikrosomen durchmachen wird, was mehr von jedem Metaboliten in der systemischen Zirkulation ergibt, als es mit IV-Applikation erreicht wird.
Ein zusätzlicher Aspekt der Erfindung bezieht sich auf Kits, die bei der Behandlung von Säugerpatienten, die an Zuständen leiden, die auf irgendwelche pharmakologisch aktiven Zielmittel, deren orale Absorption und Bioverfügbarkeit durch ein Steigerungsmittel erhöht wird, ansprechen, zu verwenden sind. Diese Kits schließen eine oder mehrere orale Dosierungsformen von wenigstens einem Steigerungsmittel und eine oder mehrere orale Dosierungsformen von wenigstens einem Zielmittel oder eine oder mehrere Dosierungsformen, die beides umfassen, ein.
Im Wege der Erläuterung kann ein Kit der Erfindung eine oder mehrere Tabletten, Kapseln, Filmtabletten, Gelkapseln oder flüssige Formulierungen einschließen, enthaltend Cyclosporin oder Ketoconazol, und eine oder mehrere Tabletten, Kapseln, Filmtabletten Gelkapseln oder flüssige Formulierungen, enthaltend Paclitaxel oder Etoposid, in Dosierungsmengen innerhalb der oben beschriebenen Bereiche. Solche Kits können in Hospitälern, Kliniken, den Praxen von Ärzten oder bei den Patienten zu Hause verwendet werden, um die Co-Applikation der Steigerungs- und Zielmittel zu erleichtern. Die Kits sollten ebenfalls als eine Beilage gedruckte Dosierungsinformation für die Co-Applikation der Steigerungs- und Zielmittel einschließen.
Die gegenständlichen Kits können ebenfalls Kombinationen unterschiedlicher Steigerungsmittel und/oder Kombinationen von Zielmitteln einschließen. Zum Beispiel kann ein Kit orale Dosierungsformen einschließen, die jeweils ein Cyclosporin und Ketoconazol als Steigerungsmittel enthalten, mit Paclitaxel als dem Zielmittel alleine oder mit einer Kombination von Paclitaxel und einem anderen Antitumorarzneimittel. Das zweite Zielmittel sollte ein Arzneimittel sein (wie Paclitaxel), das eine schlechte orale Bioverfügbarkeit zeigt, das jedoch mit Co-Applikation von Steigerungsmitteln therapeutisch effektive Blutspiegel nach oraler Applikation erreichen kann. Das Zielmittel kann mit dem Steigerungsmittel in derselben Dosierungsform coexistieren oder kann in einer gesonderten Dosierungsform vorliegen.
Die folgenden Beispiele erläutern zahlreiche Aspekte der Erfindung und zeigen die unerwarteten, sehr wesentlichen erreichten Zunahmen in der oralen Absorption der Zielmittel. Diese Beispiele sind jedoch nicht gedacht, als die Erfindung in irgendeiner Weise begrenzend oder um spezifische Steigerungs- oder Zielmittel, Dosisbereiche, Testvorgehen oder andere Parameter darzulegen, die ausschließlich verwendet werden müssen, um die Erfindung in die Praxis umzusetzen.
BEISPIEL 1
Achtzehn (18) gesunde Sprague-Dawley-Ratten, die alle 225–275 g wogen und annähernd 6–8 Wochen alt waren, wurden zufällig in drei Gruppen mit sechs Tieren eingeteilt. Die erste Gruppe aus sechs Ratten erhielt eine einzelne IV-Applikation von Paclitaxel mit einer Dosis von 9 mg/kg. Die zweite Gruppe erhielt eine einzelne orale Dosis von Paclitaxel mit 9 mg/kg. Die dritte Gruppe erhielt eine einzelne orale Dosis Cyclosporin mit 5 mg/kg und eine Stunde später erhielt dieselbe Gruppe eine orale Dosis von 5 mg/kg Cyclosporin und 9 mg/kg Paclitaxel.
Blutproben wurden aus der Schwanzvene jeder Ratte 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach der Paclitaxeldosis gesammelt. In dem Falle der IV-behandelten Ratten der ersten Gruppe wurde eine zusätzliche Blutprobe 8 Stunden nach der Paclitaxeldosis entnommen. Die einzelnen Proben wurden zentrifugiert und das Serum wurde abgetrennt. Für jedes Zeitintervall wurden die sechs Proben pro Gruppe gemischt, um eine einzelne repräsentative Probe zu erzeugen. Sämtliche Proben wurden im Hinblick auf unverändertes Paclitaxel durch LC/MS mit einer unteren Grenze der Quantifizierung von 50 pg/ml untersucht.
Die Ergebnisse der Studie sind grafisch in den 1 und 2 dargestellt. 1 vergleicht sämtliche drei Rattengruppen, während 2 nur die zweite und die dritte Gruppe, die oral Paclitaxel erhielten, vergleicht. Es kann gesehen werden, dass in der Abwesenheit von Cyclosporin die Bioverfügbarkeit von Paclitaxel in Serum niedriger war als 1 %, dass sie jedoch auf 6–7 % in der dritten Gruppe, die Cyclosporin eine Stunde vor einer Cyclosporin/Paclitaxel-Kombinationsdosis erhielt, anstiegt.
Die folgende Tabelle 2 stellt Daten vor im Hinblick auf die Werte der Fläche unter der Kurve (AUC-Werte), bestimmt für die drei Rattengruppen. Diese Daten zeigen, dass die AUC-Werte über sechs Stunden in dem Falle der dritten Rattengruppe, die sowohl Cyclosporin als auch Paclitaxel erhielt, annähernd achtmal so hoch war wie der AUC-Wert für die zweite Rattengruppe, die nur oral Paclitaxel erhielt.
TABELLE 2 Absolute Paclitaxel-Bioverfügbarkeit

* AUC-Wert, der den 1-h-Probenpunkt nicht einschließt
** F = [AUC_PO/AUC_IV] × 100

Paclitaxel-Wechselwirkung mit Cyclosporin

*** F = [AUC_{PO mit Cyclosporin}/AUC_PO] × 100

BEISPIEL 2
Vierzig (40) gesunde Sprague-Dawley-Ratten mit denselben Eigenschaften wie jene, die in der in Beispiel 1 beschriebenen Studie verwendet worden sind, wurden zufällig in vier Gruppen aus jeweils 10 Tieren aufgeteilt, genannt Gruppen A, F, G und H. Die folgende Tabelle 3 zeigt die Behandlung an, die für jede der Testgruppen bereitgestellt worden ist, und die Zeitintervalle für jede Dosisapplikation.
TABELLE 3
Blutproben wurden aus der Schwanzvene jeder Ratte nach 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Paclitaxel-Applikation gesammelt. Nach geeigneter Behandlung der Proben und der Schaffung einer Mischprobe aus jeder Gruppe wurde das Plasma von jeder Probe im Hinblick auf unverändertes Paclitaxel untersucht.
Die 3 und 4 erläutern die Ergebnisse dieser Studie grafisch. In 3 ist ein Vergleich zwischen den Konzentrationsspiegeln gezeigt, die über die Zeit in Gruppe A, welche eine Cyclosporin-Vordosis und eine kombinierte Paclitaxel-Cyclosporin-Dosis eine Stunde später erhielt, und in Gruppe F, welche eine Cyclosporin-Vordosis und dann nur oral Paclitaxel eine Stunde später erhielt, erzielt worden sind. 4 spiegelt einen Vergleich zwischen den Ergebnissen wider, die mit den Gruppen G und H erzielt worden sind, die beide IV Paclitaxel erhielten, wobei aber die Gruppe G eine orale Vordosis Cyclosporin drei Stunden vor dem Paclitaxel erhielt. Wie in 4 gezeigt, zeigten die beiden Gruppen im Wesentlichen identische Paclitaxelspiegel im Plasma bei denselben Zeitintervallen.
Tabelle 4 legt die AUC-Daten für die vier Rattengruppen in dieser Studie dar. Während die AUC-Werte für die Gruppen G und H im Wesentlichen dieselben waren, war der AUC-Wert für die Gruppe A 25–30 % höher als jener für Gruppe F, was den Nutzen des Bereitstellens von sowohl der Cyclosporin-Vorbehandlung als auch der Co-Applikation von Cyclosporin mit Paclitaxel zeigt.
TABELLE 4 Bioverfügbarkeit von Paclitaxel in Plasma

² 3 Stunden vor Paclitaxel
* 1 Stunde Vorbehandlung mit CsA
** 1 Stunde Vorbehandlung und gleichzeitig mit Paclitaxel

BEISPIEL 3
Achtzehn (18) gesunde Sprague-Dawley-Ratten mit denselben Eigenschaften wie jene, die in der in Beispiel 1 beschriebenen Studie verwendet worden sind, wurden zufällig auf drei Gruppen mit sechs Ratten aufgeteilt, die Gruppen A, B und C. Der Gruppe A wurde radioaktiv markiertes Paclitaxel IV verabreicht, die Gruppe B erhielt mit ³H radioaktiv markiertes Paclitaxel oral und Gruppe C erhielt eine orale Dosis von Cyclosporin, gefolgt eine Stunde später von einer kombinierten oralen Dosis aus Cyclosporin und radioaktiv markiertem oralen Paclitaxel.
Blutproben wurden aus den Schwanzvenen jeder Ratte zu denselben Zeitintervallen, wie in Beispiel 2 beschrieben, gesammelt. Die Proben wurden in der Form des Gesamtbluts aufbewahrt. Zusätzlich wurden Urinproben aus jeder Ratte 4–24 Stunden nach der Paclitaxeldosis entnommen. Die Blut- und Urinproben wurden für die Radioaktivität analysiert.
Ein Vergleich der Paclitaxelspiegel in den Gesamtblutproben aus den Gruppen A, B und C ist in 5 vorgestellt. Vergleiche der Spiegel für die einzelnen Mitglieder der Gruppen B und C sind in den 6 bzw. 7 dargelegt.
In dieser Studie betrug die orale Absorption von Radioaktivität (ausgedrückt als Paclitaxel-Äquivalente) im Gesamtblut ungefähr 10 % in der Abwesenheit von Cyclosporin (Gruppe B) und ungefähr 40 % bei gleichzeitiger Cyclosporin-Applikation (Gruppe C). Dies wurde bestimmt durch Messen des AUC-Wertes der Blutradioaktivität nach intravenöser und oraler Gabe von radioaktiv markiertem Paclitaxel. Die Bioverfügbarkeit von Paclitaxel wurde nicht formal in dieser Studie bestimmt, da dies eine Untersuchung im Hinblick auf das unveränderte Arzneimittel zu jedem Zeitpunkt erfordern würde. Bei einem Zeitpunkt wurde aber die Radioaktivität aus dem Plasma extrahiert und nach Standard-HPLC schien es, dass wenigstens 32 % der Radioaktivität in dem Plasma unverändertes Paclitaxel waren. Das Radioaktivitätsprofil aus dem HPLC-Plasmaextrakt der Gruppe-C-Tiere, das vorwiegend einen Peak zeigt (welcher Paclitaxel ist), ist in 28 gezeigt. Unten in Tabelle 5 sind die durch diese Studie erzeugten AUC-, C_max-, T_max-Werte und andere Daten dargelegt.
TABELLE 5A Absorption von Gesamt-Radioaktivität nach oraler Applikation von ³H-Paclitaxel mit/ohne Cyclosporin (CsA) in Ratten (n = 10)

Paclitaxel-Dosis = 9 mg/g
CsA (5 mg/kg 1 Stunde vor und gleichzeitig mit Paclitaxel)
F = AUC_oral/AUC_IV

TABELLE 5B Pharmakokinetische Parameter von Paclitaxel nach oraler Applikation mit/ohne Cyclosporin in Ratten (n = 10)

CL = F * Dosis/AUC
Dosis = 9 mg/kg
F = AUC_oral/AUC_iv

In Ratten, die in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt worden sind, wurde AUC für die Gesamt-Radioaktivität bestimmt. Basierend auf dem Verhältnis von AUC_oral/AUC_IV bis Unendlich, stieg die orale Absorption in der Anwesenheit von Cyclosporin auf 54,7 % im Vergleich mit 16,4 % in der Abwesenheit von Cyclosporin (Tabelle 5a). Unter Verwendung einer ähnlichen Analyse für unverändertes Paclitaxel im Blut betrug die Bioverfügbarkeit von Paclitaxel 25,7 % in der Anwesenheit von Cyclosporin und 1,7 % in der Abwesenheit von Cyclosporin (Tabelle 5b). Die Körperclearance war überraschend ähnlich innerhalb der drei Behandlungsgruppen. Das Verteilungsvolumen von Paclitaxel war um ungefähr 50 % in der Gruppe stärker erhöht, die Cyclosporin und oral Paclitaxel erhielt, im Vergleich mit der IV-Paclitaxelgruppe.
In den Beispielen 4–5 wurde das folgende Studiendesign genutzt: Sprague-Dawley-Ratten mit denselben Eigenschaften wie jene, die in der in Beispiel 1 beschriebenen Studie verwendet worden sind, wurden in drei Gruppen mit je drei männlichen Ratten aufgeteilt. Sämtliche Ratten wurden 12–14 Stunden vor dem Dosieren fasten gelassen. An dem Ende des Fastenzeitraumes wurden jenen Ratten, die Steigerungsmittel erhielten, jene Mittel verabreicht und eine Stunde später erhielten sie eine Dosis aus radioaktiv markiertem (³H) Paclitaxel (9 mg/kg) mit gleichzeitigen Dosen an Steigerungsmittel. Den Ratten, die keine Steigerungsmittel erhielten, wurde das radioaktiv markierte Paclitaxel nach dem Fasten verabreicht.
Blut wurde aus jedem Tier nach 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 und 24 Stunden nach der Paclitaxeldosis gesammelt. Urin wurde von 4–24 Stunden nach der Dosis gesammelt. Gesamt-Radioaktivität in Blut und Urin wurde dann für jede Ratte bestimmt und Mittelwerte wurden für jede Gruppe berechnet.
BEISPIEL 4 (nicht Teil der Erfindung)
Drei Rattengruppen wurden 10 mg/kg Verapamil oral, 5 mg/kg Progesteron oral bzw. 10 mg/kg Dipyridamol oral als Steigerungsmittel verabreicht, sowohl alleine als auch eine Stunde später mit einer oralen Paclitaxeldosis. Ein grafischer Vergleich des für die drei Gruppen bestimmten Gesamtblutkonzentrations-Zeit-Profils (gemessen als Konzentrationsäquivalente gegen die Zeit) ist in 8 dargelegt. Die Daten spiegeln grob ähnliche Ergebnisse bei der Verwendung von Verapamil und Dipyridamol als Steigerungsmittel wider, mit einer merklich niedrigeren Bioverfügbarkeit, die mit Progesteron erreicht wird.
9 stellt einen grafischen Vergleich zwischen dem Konzentrations-Zeit-Profil von Paclitaxel vor, bestimmt für die Rattengruppen, denen Verapamil (10 mg/kg) als ein Steigerungsmittel verabreicht worden ist, mit den Werten, die in einer früheren Studie für Tiere bestimmt worden sind, denen oral Paclitaxel (9 mg/kg) alleine verabreicht worden ist, und einer anderen Gruppe, der oral Cyclosporin (5 mg/kg) verabreicht worden ist, sowohl eine Stunde vor und wiederum unmittelbar nach einer oralen Dosis Paclitaxel (9 mg/kg). Die Cyclosporin erhaltende Gruppe erreichte viel höhere Blutspiegel als die anderen Gruppen während annähernd der gesamten 24-Stunden-Zeitdauer.
Die 10 und 11 stellen parallele grafische Vergleiche zu 9 vor, wobei jedoch in 10 die Werte für die Gruppe gezeigt werden, der Progesteron verabreicht worden ist, und in 11 die Dipyridamol-Gruppe gezeigt wird, anstelle der Verapamil-Gruppe von 9.
BEISPIEL 5 (nicht Teil der Erfindung)
Drei Rattengruppen wurden 100 mg/kg Verapamil oral, 5 mg/kg Megestrolacetat oral bzw. 50 mg/kg Ketoconazol oral als Steigerungsmittel verabreicht, sowohl alleine als auch eine Stunde später mit einer oralen Dosis an radioaktiv markiertem Paclitaxel. Ein grafischer Vergleich des für die drei Gruppen bestimmten Gesamtblutkonzentrations-Zeit-Profils (gemessen als Konzentrationsäquivalente gegen die Zeit) ist in 12 dargelegt. Die Daten spiegeln grob ähnliche Ergebnisse für Verapamil und Megestrolacetat als Steigerungsmittel wider, mit einer merklich höheren Bioverfügbarkeit, die mit Ketoconazol in den ersten 12 Stunden erreicht wird.
13 stellt einen grafischen Vergleich zwischen dem Konzentrations-Zeit-Profil an Radioaktivität dar, bestimmt für die Rattengruppe, der Verapamil (100 mg/kg) als ein Steigerungsmittel verabreicht worden ist, mit den Werten, die in einer früheren Studie für Tiere bestimmt worden sind, denen oral Paclitaxel (9 mg/kg) alleine verabreicht worden ist, und einer anderen Gruppe, der oral Cyclosporin (5 mg/kg) verabreicht worden ist, sowohl eine Stunde vor als auch wiederum unmittelbar nach einer oralen Dosis an radioaktiv markiertem Paclitaxel (9 mg/kg).
Die 14 und 15 stellen parallele grafische Vergleiche zu 13 dar, jedoch werden in 14 die Werte für die Gruppe gezeigt, der Megestrolacetat verabreicht worden ist, und in 15 wird die Ketoconazol-Gruppe gezeigt, anstelle der Verapamil-Gruppe von 13.
16 stellt grafische Vergleiche zwischen den Konzentrations-Zeit-Profilen an Radioaktivität vor, bestimmt für die Rattengruppe, der 10 mg/kg Verapamil in Beispiel 4 verabreicht worden ist, und der Gruppe, der 100 mg/kg Verapamil in Beispiel 5 verabreicht worden ist.
17 stellt grafische Vergleiche zwischen den Konzentrations-Zeit-Profilen an Radioaktivität vor, bestimmt für die Rattengruppe, der 5 mg/kg Progesteron in Beispiel 4 verabreicht worden ist, und der Gruppe, der 5 mg/kg Megestrolacetat in Beispiel 5 verabreicht worden ist.
In den beiden 16 und 17 sind ebenfalls dieselben Profile gezeigt, die in den 13 bis 15 für Studiengruppen, die oral radioaktiv markiertes Paclitaxel alleine und oral radioaktiv markiertes Paclitaxel unmittelbar nach und eine Stunde vor 5 mg/kg Cyclosporin erhielten, gezeigt sind.
Es wurde eine Untersuchung der Dosis-Antwort-Daten für Cyclosporin durchgeführt. Eine Steigerung der Dosis auf 10 mg/kg und 20 mg/kg eine Stunde vor und gleichzeitig mit Paclitaxel resultierte in oraler Radioaktivitätsabsorption von ungefähr 45 %. Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen für Ketoconazol, in welchen Dosen von bis zu 15 mg/kg eine Stunde vor und gleichzeitig mit Paclitaxel gegeben worden ist, und die in keiner weiteren Steigerung der oralen Absorption an Radioaktivität resultierten (siehe 17A und 17B).
Die mittleren pharmakokinetischen Parameter für die Studiengruppen aus Tieren, diskutiert in den Beispielen 4 und 5, sind in Tabelle 6 dargelegt.
Die durch die Studien der Beispiele 4 und 5 erzeugten und in Tabelle 6 und in 8–17B gezeigten Daten, zeigen deutlich die Wirksamkeit von Cyclosporin als ein die orale Bioverfügbarkeit steigerndes Mittel und seine Überlegenheit gegenüber Verapamil, Progesteron oder Megestrolacetat in hoher oder niedriger Dosis, besonders in den ersten 12 Stunden nach der Paclitaxeldosierung. Sie zeigen ebenfalls, dass Ketoconazol, während es nicht so wirksam ist wie Cyclosporin, ebenfalls eine signifikante Wirksamkeit beim Fördern der oralen Absorption von Paclitaxel hat.
TABELLE 6 Mittlere pharmakokinetische Parameter für NP951202 und NP960101
Erläuterndes Beispiel 6
Drei Gruppen mit jeweils drei männlichen Ratten wurden 16–18 Stunden vor der Dosierung fasten gelassen. An dem Ende der Fastenperiode wurde einer Rattengruppe eine orale Dosis mit 5 mg/kg Cyclosporin verabreicht. Eine Stunde später wurde jener Gruppe oral 5 mg/kg Cyclosporin mit oral 1 mg/kg ³H-radioaktiv markiertes Etoposid verabreicht. Den anderen beiden Gruppen wurden nach dem Fasten nur 1 mg/kg ³H-Etoposid IV bzw. 1 mg/kg H-Etoposid oral verabreicht. Die Vorgänge für die Blut- und Urinsammlung und für die Bestimmung der Gesamtradioaktivität waren dieselben wie in den Beispielen 4 und 5, mit der Ausnahme, dass Blut an zwei zusätzlichen Intervallen der Gruppe entnommen worden ist, die Etoposid IV erhielt, nach 0,033 und 0,25 Stunden. Die resultierenden Daten sind in Tabelle 7 vorgestellt.
Die 18 und 19 stellen grafisch die mittleren Gesamtblutkonzentrations-Zeit-Profile von Etoposid dar, bestimmt für die drei Studiengruppen. In 18 verläuft die Ordinatenskala von 0–1 Etoposidkonzentrationsäquivalenten (ppm), während in 19 die Ordinantenskala von 0–0,2 Etoposidäquivalenten (ppm) verläuft, um deutlicher die Unterschiede zwischen den für die drei Gruppen erzielten Werte zu erläutern.
Die in Tabelle 7 und den 18 und 19 dargelegten Daten zeigen die Wirksamkeit von Cyclosporin als ein die orale Bioverfügbarkeit steigerndes Mittel für Etoposid, besonders in den ersten 12 Stunden nach der Dosierung.
TABELLE 7 Mittlere Parameter für NP960102
Erläuterndes Beispiel 7
In anderen Studienreihen wurden drei Gruppen mit jeweils drei männlichen Ratten 16–18 Stunden vor der Dosierung fasten gelassen. An dem Ende der Fastenperiode wurde einer Rattengruppe eine orale Dosis Ketoconazol (2 mg/kg) verabreicht. Eine Stunde später wurden jener Gruppe 2 mg/kg Ketoconazol oral mit 1 mg/kg ³H-radioaktiv markiertem Etoposid oral verabreicht. Die anderen beiden Gruppen wurden auf dieselbe Weise behandelt, mit der Ausnahme, dass ihnen 10 bzw. 50 mg/kg Ketoconazol nach dem Fasten vor und unmittelbar nach ³H-Etoposid oral verabreicht worden sind. Die Vorgänge für das Blutsammeln und für das Bestimmen der Gesamtradioaktivität waren dieselben wie in den Beispielen 4 und 5. Die resultierenden Daten sind in Tabelle 7A vorgestellt. Folglich steigerte Ketoconazol, das über einen großen Dosisbereich verabreicht worden ist, im Gegensatz zu der Wirkung, die Cyclosporin auf das annähernde Verdoppeln der oralen Absorption von Paclitaxel-abgeleiteter Radioaktivität hatte, die orale Absorption von Etoposid im Vergleich mit Etoposid alleine nicht.
TABELLE 7A
BEISPIEL 7
Es wurde eine Exkretionsgleichgewichtsstudie für Paclitaxel in Ratten durchgeführt. Drei Gruppen mit je 4–5 männlichen Ratten wurden 12–14 Sunden vor der Dosierung fasten gelassen. An dem Ende der Fastenperiode wurde einer Rattengruppe eine orale Dosis aus 5 mg/kg Cyclosporin verabreicht. Eine Stunde später wurde jener Gruppe oral 5 mg/kg Cyclosporin mit 9 mg/kg radioaktiv markiertem Paclitaxel verabreicht. Den anderen beiden Gruppen wurden nach Fasten nur 9 mg/kg radioaktiv markiertes Paclitaxel IV und 9 mg/kg radioaktiv markiertes Paclitaxel oral verabreicht.
Urin und Fäzes wurden von jedem Tier an den folgenden Intervallen gesammelt: 0–2, 2–4, 4–8, 8–12, 12–24, 24–36, 36–48, 48–72, 72–96, 96–120, 120–144 und 144–168 Stunden nach der Dosierung. Gewebesammlung wurde 168 Stunden nach der Dosierung durchgeführt. Das Vorgehen zur Bestimmung der Gesamtradioaktivität war dasselbe wie in den Beispielen 4 und 5.
20 macht einen graphischen Vergleich des mittleren kumulativen Prozentsatzes an Paclitaxeldosis, detektiert in den Fäzes und Urin von Testtieren über den 180-Stunden-Zeitraum, bekannt. Die Rattengruppe, der Cyclosporin sowohl vor als auch mit der oralen Paclitaxelgabe verabreicht worden ist, zeigte einen merklich niedrigeren Dosis-Prozentsatz in Fäzes als die anderen beiden Gruppen und einen signifikant höheren Dosis-Prozentsatz in Urin, was anzeigt, dass wesentlich mehr des oralen Paclitaxel durch die Darmwand hindurch diffundierte und in die systemische Zirkulation der Tiere in der mit Cyclosporin behandelten Gruppe eintrat. Zusätzlich zeigt die Tatsache, dass der Dosis-Prozentsatz in Urin signifikant höher für die Ratten war, denen oral Cyclosporin und Paclitaxel verabreicht worden ist, im Vergleich mit der IV-Paclitaxelgruppe, dass die gleichzeitige orale Applikation eine höhere Radioaktivitätskonzentration dazu brachte, den Urogenitaltrakt zu passieren.
Die 21–24 sind Säulengraphiken, die die mittleren ppm-Werte von Paclitaxel, detektiert in einer Reihe von Geweben, die aus den Ratten in den drei Gruppen geerntet worden sind, darstellen, wobei Gruppe A die Tiere darstellt, denen Paclitaxel IV verabreicht worden ist, Gruppe B jene repräsentiert, denen Paclitaxel oral verabreicht worden ist, und Gruppe C die mit Cyclosporin behandelte Gruppe repräsentiert. Diese Graphiken zeigen, dass die Paclitaxelspiegel, die in den verschiedenen Geweben aus den Ratten in Gruppe C gefunden worden sind, grob mit den Spiegeln vergleichbar waren, die bei den Ratten von Gruppe A beobachtet worden sind, welche Paclitaxel IV erhielten, mit der Ausnahme in der Leber, wo der Paclitaxelspiegel in der mit Cyclosporin behandelten Gruppe mehr als doppelt so hoch war wie in der Gruppe, der Paclitaxel IV verabreicht worden ist. Die in den Geweben der Ratten von Gruppe B (denen nur oral Paclitaxel verabreicht worden ist) detektierten Spiegel waren ziemlich niedrig, in den meisten Fällen viel niedriger als die Hälfte der Spiegel in jeder der anderen Gruppen.
Die aus dieser Studie resultierenden Daten sind in den Tabellen 8 und 9 bekannt gemacht.
TABELLE 8 EXKRETIONSGLEICHGEWICHTSSTUDIE FÜR PACLITAXEL IN RATTEN Radioaktivität in Urin, Fäzes und Gewebe, ausgedrückt als % der Dosis (Mittelwerte)
TABELLE 9 EXKRETIONSGLEICHGEWICHTSSTUDIE FÜR PACLITAXEL IN RATTEN Radioaktivitätsrückstände in Geweben, ausgedrückt als PPM (Mittelwerte)
BEISPIEL 9
Eine andere Gewebeverteilungsstudie für Paclitaxel in Ratten wurde durchgeführt. Zwei Gruppen mit jeweils 10 männlichen Ratten wurden 12–14 Stunden vor der Dosierung fasten gelassen. An dem Ende der Fastenperiode wurde einer Rattengruppe eine orale Dosis aus 5 mg/kg Cyclosporin verabreicht. Eine Stunde später wurden jener Gruppe 5 mg/kg Cyclosporin oral mit 9 mg/kg radioaktiv markiertem Paclitaxel oral verabreicht. Der anderen Gruppe wurden nach dem Fasten nur 9 mg/kg radioaktiv markiertes Paclitaxel IV verabreicht.
Gewebesammlung wurde 24 Stunden nach der Dosierung durchgeführt. Das Vorgehen für die Bestimmung der Gesamtradioaktivität war dasselbe wie in den Beispielen 4 und 5.
Tabelle 9A gibt die ppm-Werte für von Paclitaxel abgeleitete Radioaktivität wieder, detektiert in einer Reihe von Geweben, die aus den Ratten in den beiden Studiengruppen geerntet worden sind. Eine Gruppe repräsentiert die Tiere, denen Paclitaxel IV verabreicht worden ist, und die zweite Gruppe repräsentiert jene, denen Paclitaxel mit Cyclosporin verabreicht worden ist, das eine Stunde vor und unmittelbar nach Paclitaxel gegeben worden ist. Die in den verschiedenen Geweben aus den mit Cyclosporin behandelten Ratten gefundenen Paclitaxelspiegel waren grob vergleichbar mit den in den Ratten beobachteten Spiegeln, denen Paclitaxel IV gegeben worden war, mit der Ausnahme in der Milz, im Pankreas und im Gastrointestinaltrakt, wo die Paclitaxelspiegel in der mit Cyclosporin behandelten Gruppe wie in der Gruppe, der Paclitaxel IV verabreicht worden war, ungefähr doppelt so hoch waren.
Ein Vergleich der Konzentrationen an unverändertem Paclitaxel in verschiedenen Organen nach IV-Paclitaxelgabe alleine, im Vergleich mit oraler Paclitaxelgabe, gegeben in der Anwesenheit von Cyclosporin, ist in Tabelle 9B gezeigt. Höhere Konzentrationen an unverändertem Paclitaxel nach oraler Applikation im Vergleich mit dem IV-Weg der Applikation wurden in den Lungen und im Gastrointestinaltrakt gefunden.
TABELLE 9A Verhältnis von ppm-Paclitaxel-Äquivalenten in Geweben für Gruppe C und A (Mittelwerte)
TABELLE 9B Extraktion an Radioaktivität aus verschiedenen Geweben
BEISPIEL 10
Dem Vorgehen der Beispiele 4 und 5 wurde gefolgt, den drei Gruppen mit je drei männlichen Ratten wurden aber oral 5 mg/kg-Dosen von Cyclosporin D, Cyclosporin G bzw. Cyclosporin A verabreicht, sowohl alleine als auch eine Stunde später, unmittelbar nach einer oralen Dosis von 9 mg/kg radioaktiv markiertem Paclitaxel. 25 macht einen graphischen Vergleich der in diesen drei Testgruppen bestimmten Gesamtblutkonzentrations-Zeit-Profile für Radioaktivität bekannt. Während alle drei Cyclosporine eine wesentliche Aktivität beim Fördern der oralen Absorption von Paclitaxel zeigten, zeigte das Cyclosporin D, welches die geringste immunsuppressive Aktivität (Jeffery, Clin. Biochem. 24: 15–21 (1991)) der drei getesteten Cyclosporine hat, die stärkste die Bioverfügbarkeit steigernde Aktivität.
BEISPIEL 11
Eine Anzahl von Studien wurden durchgeführt, worin dem in den Beispielen 4 und 5 verwendeten Vorgehen gefolgt wurde, und Gruppen aus jeweils drei männlichen Ratten wurden 5 – 10 mg/kg verschiedene Cyclosporine alleine oral verabreicht und dann wiederum eine Stunde später unmittelbar nach einer oralen Dosis von 9 mg/kg radioaktiv markiertem Paclitaxel. Tabelle 10 macht einen Vergleich der AUC-Werte und prozentualen Absorption aus diesen Studien bekannt, jeweils identifiziert durch eine Protokollnummer, beginnend mit der Vorsilbe „NP".
TABELE 10 AUC & %-Absorption verschiedener Cyclosporine
BEISPIEL 12
Dem Vorgehen der Beispiele 4 und 5 wurde gefolgt, den drei Gruppen aus jeweils drei männlichen Ratten wurden jedoch eine 5 mg/kg Dosis an Cyclosporin A, 50 mg/kg Ketoconazol bzw. 5 mg/kg Cyclosporin A plus 50 mg/kg Ketoconazol verabreicht, sowohl alleine als auch eine Stunde später unmittelbar nach einer oralen Dosis aus 9 mg/kg radioaktiv markiertem Paclitaxel. Ein graphischer Vergleich der erzielten Ergebnisse ist in 26 dargelegt. Die Gruppe, welche die Kombination aus Ketoconazol und Cyclosporin A erhielt, zeigte unerwarteterweise signifikant höhere Radioaktivitätsspiegel im Blut über annähernd den gesamten Zeitraum von 24 Stunden als die Gruppen, welche nur eines dieser Steigerungsmittel erhielten.
BEISPIEL 13
Dem Vorgehen der Beispiele 4 und 5 wurde gefolgt, den drei Rattengruppen mit jeweils drei männlichen Ratten wurden aber oral eine 100 mg/kg Dosis an Captopril sowohl alleine als auch zwei Stunden später unmittelbar nach einer oralen Dosis von 9 mg/kg radioaktiv markiertem Paclitaxel, eine 5 mg/kg Dosis Cyclosporin alleine und wiederum eine Stunde später unmittelbar nach einer oralen 9 mg/kg Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel bzw. eine 9 mg/kg orale Dosis von radioaktiv markiertem Paclitaxel alleine verabreicht. Ein graphischer Vergleich der erzielten Ergebnisse ist in 27 dargelegt.
Die oben beschriebenen Studien produzierten etliche bis dahin unbekannte und unerwartete Ergebnisse, die sämtlich von großer Bedeutung für die klinische Behandlung vieler Erkrankungen, besonders verschiedener Krebstypen sind:

1. Gewisse MDR-(P-Glykoprotein-)Inhibitoren ebenso wie andere Mittel, von denen nicht bekannt war, dass sie MDR-Inhibitoren sind, können oral verabreicht werden, um effektiv die orale Bioverfügbarkeit von Behandlungsmitteln zu steigern, die bis jetzt nur parenteral verabreicht worden sind, da therapeutische Blutspiegel nach oraler Applikation nicht erreicht werden können.
2. Co-Applikation der Steigerungsmittel der Erfindung mit Zielarzneimitteln, die eine schlechte orale Bioverfügbarkeit haben, können anhaltende Blutspiegel der Zielarzneimittel haben im Vergleich mit jenen, die mit IV-Infusionstherapie erzielt werden können, jedoch mit einem weniger plötzlichen anfänglichen Anstieg der Blutspiegel und folglich geringerer Wahrscheinlichkeit toxischer Nebenwirkungen.
3. Die orale Co-Applikation der Steigerungsmittel und Zielarzneimittel erhöht die anteilsmäßige Konzentration des Zielmittels in der Leber, Lunge und im Gastrointestinaltrakt im Vergleich mit IV-Applikation, was das neue Applikationsverfahren besonders nützlich bei der Behandlung von Lebertumoren und Metastasen macht.
4. Die orale Verabreichung eines Steigerungsmittels vor der Applikation gleichzeitiger oraler Dosen an Steigerungsmittel und Zielarzneimittel erhöht die orale Bioverfügbarkeit des Zielarzneimittels in einem signifikant höheren Maße als die Co-Applikation der Steigerungs- und Zielmittel ohne vorausgehende Applikation des Steigerungsmittels. Dies resultiert in Plasmaspiegeln des Zielarzneimittels, die therapeutische Spiegel erreichen.
5. Cyclosporine, besonders die Cyclosporine A, D und F sind viel effektivere Mittel zum Steigern der Bioverfügbarkeit von Antitumormitteln als MDR-Inhibitoren wie Verapamil und Progesteron. Ketoconazol hat eine klinisch signifikante orale Bioverfügbarkeitssteigerungsaktivität, jedoch geringer als die Cyclosporine.

Allgemein ermöglichen die zahlreichen Aspekte der Erfindung zum ersten Mal die Applikation oraler Dosierungsformen weit verbreitet verwendeter pharmazeutischer Mittel, besonders Antikrebsmittel wie mit Paclitaxel verwandten Taxanen, die bis jetzt nur effektiv oder zuverlässig durch IV-Infusion verabreicht werden konnten, und macht deren Applikation praktisch durchführbar. Die Verwendung solcher oraler Dosierungsformen bei der klinischen Behandlung von Krebsen wird den Komfort des Patienten, die Annehmlichkeit, Erfüllung und Sicherheit fördern und in Kosteneinsparungen für Patienten, Hospitäler und Regierung und private Krankenversicherer resultieren.
Zusätzlich stellen die hierin dargelegten Lehren der Erfindung Information bereit in Hinblick auf die Auswahl von Ziel- und Steigerungsmitteln, ebenso wie die zeitliche Abstimmung, Pläne und Dosierung. Diese Information und die Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung versorgt Kliniker mit Vorgängen zur Aufrechterhaltung von therapeutischen Spiegeln von Arzneimitteln, die enge Arzneimittelkonzentrationsfenster erfordern, während unnötige und häufig schädliche Spitzen und Täler in den Blutkonzentrationsspiegeln vermieden werden. Zusätzlich legt ein erhöhtes Distributionsvolumen von Paclitaxel in der Anwesenheit von Cyclosporin nahe, dass mehr Arzneimittel für die Antitumoraktivität verfügbar sein würde.
Abgesehen von Arzneimittelmehrfachresistenz, die aus P-Glykoprotein, das durch das MDR1-Gen kodiert wird, resultiert, gibt es ein anderes Gen, das kürzlich als einen Arzneimittelmehrfachresistenz-Phänotypen in gewissen Laborsystemen verleihend befunden wurde: das Gen für das mit Arzneimittelmehrfachresistenz in Zusammenhang stehende Protein, MRP (z. B. Zaman et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 91: 8822–8826, 1994).
Es ist über dieses neue Gen und sein Proteinprodukt, ein 190-kd großes Membran-gebundenes Glykoprotein, wenig bekannt. Obwohl sowohl das MRP- als auch das MDR1-Gen Membranglykoprotein kodieren, die als Transporter von mehreren Arzneimitteln wirken können, gibt es Unterschiede in der Funktion, den möglichen Substraten und der Prognosebedeutung zwischen diesen beiden Genen. Zum Beispiel ist die MRP-, jedoch nicht die MDR1-Genexpression ein guter Marker für ein schlechtes klinisches Ergebnis in Patienten mit Neuroblastomen. Die mutmaßliche Funktion der mit MRP in Zusammenhang stehenden Proteine ist, als eine Effluxpumpe für Glutathion-S-Konjugate zu dienen. Folglich würden Moleküle, die eine Glutathion-Konjugation durchmachen, für die Wirkung des mit MRP in Zusammenhang stehenden Systems empfänglich sein.
Die orale Bioverfügbarkeit pharmakologisch aktiver Mittel (oder das Aussetzen des Tumors an solche Mittel), die Gegenstand von Resistenz durch mit MRP im Zusammenhang stehenden Proteinen sind, können durch die orale Co-Applikation von MRP-Inhibitoren gesteigert werden. Die bevorzugte Ausführung dieses Verfahrens zur Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit ist die orale Applikation von einem oder mehreren MRP-Inhibitoren vor der oralen Co-Applikation von einem oder mehreren MRP-Inhibitoren und einem oder mehreren Zielmitteln, die Gegenstand der mit MRP in Zusammenhang stehenden Resistenz sind.
Beispiele von Zielmitteln dieses Typs schließen ein (sind jedoch nicht beschränkt auf) verschiedene Taxane. Beispiele von MRP-Inhibitoren, die die orale Bioverfügbarkeit von Zielmitteln erhöhen können, schließen Cyclosporine, Ketoconazol und die Versuchsarzneimittel VX-710 und VX-853 (Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA) ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die Strukturen von VX- 710 und VX-853, ebenso wie von vielen verwandten Verbindungen, sind in dem US-Patent Nr. 5,192,773 offenbart.
Ein anderes Verfahren zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit von Mitteln, die Gegenstand von mit MRP in Zusammenhang stehender Resistenz sind, ist, mit jenem Mittel Glutathion oder Substanzen, die Glutathion-konjugierte Produkte bilden, zu co-applizieren, welche das Funktionieren des MRP-Systems beeinflussen würden und die Absorption der Zielmittel aus dem Darm steigern würden, oder das systemische Aussetzen von Mitteln, die Gegenstand des mit MRP in Zusammenhang stehenden Transportes sind, zu erhöhen.
Noch ein anderes System, das in der Lage ist, Arzneimittelmehrfachresistenz zu verleihen, ist das so genannte Lung Resistance-Related Protein (LRP), da es zuerst in einer arzneimittelmehrfachresistenten Lungenkrebszelllinie identifiziert worden ist. Dieses Protein ist das hauptsächliche Strukturprotein des so genannten vault-Apparates, ein großes, häufiges cytoplasmatisches Ribonukleoproteinpartikel, das von Schleimpilzen bis zum Menschen konserviert worden ist. Die Inhibition dieses Systems könnte ebenfalls positiv die orale Bioverfügbarkeit gewisser Mittel beeinflussen. LRP wird in höchster Expression in Epithelzellen mit Sekretions- und Exkretionsfunktionen gefunden, ebenso wie in Zellen, die chronisch Xenobiotika ausgesetzt sind, wie Bronchien und darmauskleidende Zellen (Scheffer et al., Nature Medicine, 1: 578–582, 1955). Deshalb könnte dieses System ebenfalls als ein Ziel zur Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit dienen.
Es wurde folglich gezeigt, dass Verfahren, Zusammensetzungen und Kits bereitgestellt werden, die die zahlreichen Ziele der Erfindung erreichen und die gut angepasst sind, um die Bedingungen der praktischen Verwendung zu erfüllen.

Claims

Verwendung eines die orale Bioverfügbarkeit steigernden Mittels bei der Herstellung eines Medikamentes für die Erhöhung der Bioverfügbarkeit eines Taxans nach oraler Verabreichung in Kombination mit diesem Taxan, worin das die orale Bioverfügbarkeit steigernde Mittel ein Cyclosporin ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Cyclosporinen A–Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und verwandten Oligopeptiden, produziert durch Arten der Gattung Tolypocladium.
Verwendung eines die orale Bioverfügbarkeit steigernden Mittels bei der Herstellung eine Medikamentes für die Behandlung eines Säugerpatienten, der an einer Krankheit leidet, die auf ein Taxan nach oraler Verabreichung in Kombination mit diesem Taxan anspricht, worin das die Bioverfügbarkeit verbessernde Mittel ein Cyclosporin ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Cyclosporinen A–Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und verwandten Oligopeptiden, produziert durch Arten der Gattung Tolypocladium.
Verwendung eines Taxans bei der Herstellung eines Medikamentes für die orale Verabreichung in Kombination mit einem die orale Bioverfügbarkeit steigernden Mittel, um eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Taxans zu bewirken, worin das die orale Bioverfügbarkeit steigernde Mittel ein Cyclosporin ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Cyclosporinen A–Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und verwandten Oligopeptiden, produziert durch Arten der Gattung Tolypocladium.
Verwendung eines Taxans bei der Herstellung eines Medikamentes für die orale Verabreichung in Kombination mit einem die orale Bioverfügbarkeit steigernden Mittel zur Behandlung eines Säugerpatienten, der an einer Krankheit leidet, die auf Taxan anspricht, worin das die orale Bioverfügbarkeit steigernde Mittel ein Cyclosporin ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Cyclosporinen A–Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und verwandten Oligopeptiden, produziert durch Arten der Gattung Tolypocladium
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin das Taxan ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Paclitaxel, Docetaxel und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Metaboliten, Analoga, Derivaten und Prodrogen davon.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3, oder 4, worin das Taxan ein Metabolit von Paclitaxel ist.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Metabolit von Paclitaxel durch die folgende Formel repräsentiert wird:
worin R₁ für Wasserstoff oder Hydroxyl steht und R₂ für Wasserstoff oder Hydroxyl steht, vorausgesetzt, dass wenn R₁ für Wasserstoff steht, R₂ für Hydroxyl steht.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin das steigernde Mittel für die Verabreichung ist, entweder a) 0,5–24 Stunden vor, b) weniger als 0,5 Stunden vor, gemeinsam mit oder weniger als 0,5 Stunden nach, oder c) sowohl 0,5–24 Stunden vor und wiederum weniger als 0,5 Stunden vor, gemeinsam mit oder weniger als 0,5 Stunden nach der Verabreichung des Taxans.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin der Patient ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin das Taxan und das steigernde Mittel für die Verabreichung in getrennten oralen Dosierungsformen vorliegen.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin sich das Taxan und das steigernde Mittel für die Verabreichung zusammen in einer kombinierten oralen Dosierungsform befinden.
Verwendung nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 8, worin das Taxan Paclitaxel ist.
Verwendung nach Anspruch 12, worin das steigernde Mittel Cyclosporin A ist.
Verwendung nach Anspruch 13, worin das Medikament für die Verabreichung von 0,1 bis 15 mg/kg Cyclosporin A, basierend auf dem Körpergewicht des Patienten, dient.
Verwendung nach Anspruch 14, worin das Medikament Paclitaxel und Cyclosporin A umfasst und worin das Medikament für die Verabreichung einmal pro Woche dient.
Verwendung nach Anspruch 15, worin das Medikament Paclitaxel umfasst und worin das Medikament für die Verabreichung in einer geteilten Dosis dient.
Verwendung nach den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 8, worin das Taxan Docetaxel ist.
Verwendung nach Anspruch 17, worin das steigernde Mittel Cyclosporin A ist.
Verwendung nach Anspruch 18, worin das Medikament für die Verabreichung von 0,1 bis 20 mg/kg Cyclosporin A, basierend auf dem Körpergewicht des Patienten, dient.
Verwendung nach Anspruch 19, worin das Medikament für die Verabreichung von ungefähr 15 mg/kg Cyclosporin A dient.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin zwei oder mehr Dosen des Taxans für die Verabreichung nach einer einzelnen Dosis des steigernden Mittels vorgesehen sind.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin das Medikament für die Verabreichung von 20–1.000 mg/m² des Taxans, basierend auf der Oberfläche des Patientenkörpers, dient.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin das Medikament für die Verabreichung von 2–30 mg/kg Taxan, basierend auf dem Körpergewicht des Patienten, dient, und worin das Taxan Paclitaxel ist.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin das Medikament für die Verabreichung von 0,1 bis 15 mg/kg des steigernden Mittels, basierend auf dem Körpergewicht des Patienten, dient.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin das Medikament sich in einer Dosierungsform befindet, die ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Tabletten, Kapseln, kapselförmigen Tabletten (engl.: caplet), Pillen, Pastillen und flüssigen Lösungen, Suspensionen und Elixieren.
Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin das Taxan Paclitaxel ist und worin sich das Paclitaxel in einer Formulierung befindet, die weiter ein polyethoxyliertes Castoröl, Alkohol oder polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat umfasst.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 4, worin die Erkrankung ein Krebs, Tumor, neoplastisches Wachstum oder unkontrollierte Gewebe- oder Zellproliferation, nachfolgend auf Gewebeverletzung, ist.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 4, worin die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Keimzellkrebsen, Eierstockkrebs, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kopf- und Nackenkarzinomen, Leberzellkarzinom, Lebermetastasen, Krebse des Urogenitaltraktes und des Gastrointestinaltraktes, Kaposi-Sarkom, polyzystische Nierenerkrankung und Malaria.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 4, worin die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Brustkrebs, Eierstockkrebs, Gastrointestinaltraktkrebsen und Lungenkrebsen.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 4, worin die Erkrankung Brustkrebs ist.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 4, worin die Erkrankung Lungenkrebs ist.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 4, worin die Erkrankung ein Krebs des Gastrointestinaltraktes ist.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 4, worin die Erkrankung Eierstockkrebs ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 30 bis 33, worin das Taxan Paclitaxel und das die Bioverfügbarkeit steigernde Mittel Cyclosporin A ist.
Verwendung nach Anspruch 34, worin das Medikament für die Verabreichung von 0,1 bis 15 mg/kg Cyclosporin A an den Patienten ist.
Verwendung nach Anspruch 35, worin das Medikament Paclitaxel und das Cyclosporin A umfasst und worin das Medikament für die orale Verabreichung ungefähr einmal pro Woche ist.
Verwendung nach Anspruch 36, worin das Medikament Paclitaxel umfasst und worin das Medikament für die Verabreichung in einer geteilten Dosis ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 30 bis 33, worin das Taxan Docetaxel ist.
Verwendung nach Anspruch 38, worin das die Bioverfügbarkeit steigernde Mittel Cyclosporin A ist.
Verwendung nach Anspruch 38, worin das Medikament für die Verabreichung von 0,1 bis 20 mg/kg Cyclospirin A an den Patienten ist.
Verwendung nach Anspruch 39, worin das Medikament für die Verabreichung von ungefähr 15 mg/kg Cyclosporin A an den Patienten ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 14, 19, 22, 23, 24, 35, 40 und 41, worin der Patient ein Mensch ist.
Zusammensetzung, geeignet für die orale Verabreichung, die wirksame Mengen eine Taxans umfasst und die ein die orale Bioverfügbarkeit steigerndes Mittel umfasst, worin das Taxan therapeutisch aktive Spiegel erreicht, wenn diese Zusammensetzung einem Säugerpatienten oral verabreicht wird, und worin das die orale Bioverfügbarkeit steigernde Mittel ein Cyclosporin ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Cyclosporinen A–Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und verwandten Oligopeptiden, produziert durch Arten der Gattung Tolypocladium.
Zusammensetzung nach Anspruch 43, worin das Taxan ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Paclitaxel, Docetaxel und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Analoga, Metaboliten, Derivaten und Prodrogen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 43, worin das Taxan Paclitaxel ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 43, worin das Taxan Docetaxel ist.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 45 und 46, worin das die orale Bioverfügbarkeit steigernde Mittel Cyclosporin A ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 43, welches sich in einer Dosierungsform befindet, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Tabletten, Kapseln, kapselförmigen Tabletten (engl: caplet), Pillen, Pastillen und flüssigen Lösungen, Suspensionen und Elixieren.
Kit, umfassend eine orale Dosierungsform, enthaltend ein die orale Bioverfügbarkeit steigerndes Mittel und eine ein Taxan enthaltende orale Dosierungsform oder umfassend eine orale Dosierungsformkombination, die sowohl das steigernde Mittel als auch das Taxan enthält, worin nach der oralen Co-Applikation des Taxans und des steigernden Mittels therapeutisch aktive Spiegel des Taxans erreicht werden und worin das die orale Bioverfügbarkeit steigernde Mittel ein Cyclosporin ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Cyclosporinen A–Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyc losporin A und verwandten Oligopeptiden, produziert durch Arten der Gattung Tolypocladium.
Kit nach Anspruch 49, weiterhin umfassend eine Beilage, die eine gedruckte Dosierungsinformation für die Co-Applikation des steigernden Mittels und des Taxans enthält.
Kit nach Anspruch 49, worin das steigernde Mittel und das Taxan in getrennten oralen pharmazeutischen Dosierungsformen enthalten sind.
Kit nach Anspruch 49, umfassend die orale Dosierungsformkombination.
Kit nach Anspruch 49, worin das Taxan Paclitaxel ist.
Kit nach Anspruch 49, worin das Taxan Docetaxel ist.
Kit nach den Ansprüchen 53 oder 54, worin das steigernde Mittel Cyclosporin A ist.