DE794794T1 - Verfahren, zusammensetzungen und kits zur erhöhung der oralen bioverfügbarkeit von pharmazeutika - Google Patents

Verfahren, zusammensetzungen und kits zur erhöhung der oralen bioverfügbarkeit von pharmazeutika

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DE794794T1
DE794794T1 DE0794794T DE96943268T DE794794T1 DE 794794 T1 DE794794 T1 DE 794794T1 DE 0794794 T DE0794794 T DE 0794794T DE 96943268 T DE96943268 T DE 96943268T DE 794794 T1 DE794794 T1 DE 794794T1
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paclitaxel
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Samuel Broder
Kenneth Duchin
Sami Selim
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Claims (154)

943 268.1 WO 97/15269 ' DE/EP0794784T1 Patentansprüche
1. Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit nach Verabreichung eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffes an einen Säugetierpatienten, welche die gemeinsamen perorale Verabreichung des Zielort-Wirkstoffes an den Patienten und einen die Bioverfügbarkeit verbessernden, peroral verabreichbaren Wirkstoff umfaßt, wobei die Auswahl des Wirkstoffes aus der Gruppe erfolgt, die aus den Cyclosporinen A bis Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und damit verwandten Oligopeptiden besteht, die durch die Art Topycladium produziert werden, sowie aus der aus Ketoconazol, Dexverapamil, Amiodaron, Nifedipin, Reserpin, Chinidin, Nicardipin, Ethacrynsäure, Propafenon, Reserpin, Amilorid, Mutterkornalkaloiden, Cefoperazon, Tetracyclin, Chloroquin, Fosfomycin, Ivermectin, Tamoxifen, VX-710, VX-853, Genistein sowie damit verwandte Isoflavonoide, Calphostin, Ceramiden, Morphium, Morphium-Verwandten, weiteren Opioiden und Opioid-Antagonisten bestehenden Gruppe erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Zielort-Wirkstoff eine gegen Tumor wirksame bzw.'antineoplastische Substanz darstellt, die nach der Verabreichung an Humanpatienten zu durchschnittlich etwa 50 % oder weniger aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Paclitaxel, Docetaxel, weiteren Taxanen, Etoposid, Doxorubicin, Vincristin, Daunorubicin, Mitoxantron, Colchicin, Ganciclovir, Foscarnet, Camptothecin und Camptothecin-Derivaten besteht.
DE/EP O 734794T1
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Paclitaxel, Docetaxel., anderen Taxanen, Etoposid und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Derivaten besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt -wird, die aus Paclitaxel, Docetaxel und deren 2'-Methylpyridiniumsalzen besteht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die 2'-Methylpyridiniumsalze in Form der 2'-Methylpyridiniummesylatsalze vorliegen.
7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Verstärkungsmittel im Hinblick auf die Verabreichung des Zielort-Wirkstoffs entweder
a) etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher,
b) weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach, oder
c) sowohl etwa 0,5 bis 24' Stunden vorher oder auch wiederum weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach
verabreicht wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Patient ein Humanpatient ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Zielort-Wirkstoff und das Verstärkungsmittel in jeweils getrennten peroralen Dosierungsformen verabreicht werden.
UE/EP O 7947S4
10. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Zielort-Wirkstoff und das Verstärkungsmittel zusammen in einer peroralen Dosierungskombinationsform verabreicht werden.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 9 oder 10, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel ist.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 9 oder 10, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Docetaxel ist.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 4, 9 oder 10, bei dem der Zielort-Wirkstoff ein Taxan ist, das von Paclitaxel oder Docetaxel verschieden ist.
14. Verfahren nach den Ansprüchen 9 oder 10, bei dem der Zielort-Wirkstoff das 2'-Methylpyridiniummesylatsalz von Paclitaxel oder Docetaxel darstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 4, 9 oder 10, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Etoposid darstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 1, 9 oder 10, bei dem das Verstärkungsmittel ein Cyclosporin darstellt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem das Cyclosporin das Cyclosporin A, Cyclosporin B oder ein nichtimmunsuppresives Cyclosporin darstellt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem das nichtimmunsuppresive Cyclosporin das {Me-Ile-4)-Cyclosporin oder das Cyclosporin F darstellt.
19'. Verfahren nach Anspruch 1, 9 oder 10, bei dem das Verstärkungsmittel das Ketoconazol ist.
DE/EPO7S4?84U
20. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Verstärkungsmittel sowohl etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher und wiederum weniger als 0,5 Stunden vorher zusammen mit oder weniger als 0,5 Stunden nach der Verabreichung des Zielort-Wirkstoffes verabreicht wird.
21. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem eine oder mehrere Dosierungen des Zielort-Wirkstoffes nach einer Einzeldosis des Verstärkungsmittels verabreicht werden.
22. Verfahren nach Anspruch 1, 9 oder 10, bei dem dem Patienten etwa 20 bis 1000 mg/m2 des Zielort-Wirkstoffes verabreicht werden, wobei als Basis die Körperoberfläche des Patienten dient.
23. Verfahren nach Anspruch 22, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel ist.
24. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem der Zielort-Wirkstoff etwa 2 bis 30 mg/kg Paclitaxel auf der Basis des Körpergewichts des Patienten umfaßt.
25. Verfahren nach Anspruch 22, bei dem der Zielort-Wirkstoff etwa 20 bis 200 mg/m2 Etoposid umfaßt.
26. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem der Zielort-Wirkstoff etwa 50 mg Etoposid umfaßt.
27. Verfahren nach Anspruch 1, 9 oder 10, wonach dem Patienten etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg an Verstärkungsmittel auf Basis des Körpergewichts des Patienten verabreicht werden.
28. Verfahren nach Anspruch 27, bei dem das Verstärkungsmittel das Cyclosporin A darstellt.
UE/EP O 7S4?
29. Verfahren nach Anspruch 28, bei dem das Verstärkungsmittel etwa 5 mg/kg Cyclosporin A umfaßt.
30. Verfahren nach Anspruch 1, 9 oder 10, bei dem der Zielort-Wirkstoff etwa 20 bis 1000 mg/m2 Paclitaxel oder 20 bis 200 mg/m2 Etoposid auf der Basis der Körperoberfläche des Patienten umfaßt, und das Verstärkungsmittel etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg Cyclosporin A, Cyclosporin D, Cyclosporin C, Cyclosporin F, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A oder Ketoconazol umfaßt.
31. Verfahren nach Anspruch 30, bei dem der Zielort-Wirkstoff etwa 20 bis 1000 mg/m2 Paclitaxel und das Verstärkungsmittel etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg Cyclosporin A umfaßt.
32. Verfahren nach Anspruch 1, 9 oder 10, bei dem der Zielort-Wirkstoff als Dosierungsform sowie das Verstärkungsmittel als Dosierungsform oder die kombinierte Dosierungsform jeweils aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Tabletten, Kapseln, Stärkekapseln, Pillen, Lutschpastillen, Lösungsflüssigkeiten, Suspensionen oder Elixiere ausgewählt sind.
33. Verfahren nach Anspruch 32, bei dem der Zielort-Wirkstoff als Dosierungsform oder die kombinierte Dosierungsform Paclitaxel sowie ein polyethoxyliertes Rizinusöl, einen Alkohol oder ein polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat umfaßt.
34. Verfahren zur Behandlung eines Säugetierpatienten, der mit einer Krankheit behaftet ist, die auf einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff antwortet, das die perorale gemeinsame Verabreichung des Zielort-Wirkstoffes und des
JE/ EP O 784 794 Tl
die Verfügbarkeit erhöhenden, peroral verabreichbaren Mittels an den Patienten umfaßt, wobei die Auswahl aus der Gruppe erfolgt, die aus den Cyclosporinen A bis Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und damit verwandten Oligopeptiden besteht, die durch die Art Topycladium produziert werden, sowie aus der aus Ketoconazol, Dexverapamil, Amiodaron, Nifedipin, Reserpin, Chinidin, Nicardipin, Ethacrynsäure, Propafenon, Reserpin, Amilorid, Mutterkornalkaloiden, Cefoperazon, Tetracyclin, Chloroquin, Fosfomycin, Ivermectin, Tamoxifen, VX-710, VX-853, Genistein sowie damit verwandten Isoflavonoiden, Calphostin, Ceramiden, Morphium, Morphium-Verwandten, weiteren Opioiden und Opioid-Antagonisten bestehenden Gruppe erfolgt.
35. Verfahren nach Anspruch 34, bei dem die Krankheit ein Krebs, ein Tumor, neoplastisches Wachstum oder eine unkontrollierte Gewebe- oder Zellvermehrung im Anschluß an eine Gewebeverletzung und der Zielort-Wirkstoff eine Antitumor- oder antineoplastische Substanz darstellen.
36. Verfahren nach Anspruch 35, bei dem die Krankheit eine Auswahl aus der Gruppe darstellt, die aus Eierstockkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kopf- und Halscarcinomen, hepatozellularem Carcinom, Lebermetastasen, Krebsarten des Urogenital- und Gastrointestinaltraktes, Kaposi Sarcom, polycystischer Nierenerkrankung und Malaria besteht.
37. Verfahren nach Anspruch 34, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Etoposid darstellt.
38. Verfahren nach Anspruch 37, bei dem eine Auswahl der Erkrankung aus der Gruppe vorliegt, die aus Keimzellkrebsarten und Lungenkrebsarten besteht.
39. Verfahren nach Anspruch 34, bei dem der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Paclitaxel, Docetaxel, weiteren Taxanen, Etoposid, Doxorubicin, Vincristin, Daunorubicin, Mitoxantron, Colchicin, Ganciclovir, Foscarnet, Camptothecin und Camptothecin-Derivaten besteht.
40. Verfahren nach Anspruch 39, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel, Docetaxel, weitere Taxane und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Derivate darstellt.
41. Verfahren nach Anspruch 34, bei dem das Verstärkungsmittel im Hinblick auf die Verabreichung des Zielort-Wirkstoffs entweder
a) etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher,
b) weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach, oder
c) sowohl etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher oder auch wiederum weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach
verabreicht wird.
42. Verfahren nach Anspruch 41, bei dem das Verstärkungsmittel sowohl etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher und wiederum weniger als 0,5 Stunden vorher zusammen mit oder weniger als 0,5 Stunden nach der Verabreichung des Zielort-Wirkstoffes verabreicht wird.
DE/EP O 794784 "'
43. Verfahren nach Anspruch 34, bei dem der Zielort-Wirkstoff und das Verstärkungsmittel jeweils in getrennten peroralen Dosierungsformen verabreicht werden.
44. Verfahren nach Anspruch 34, bei dem der Zielort-Wirkstoff und das Verstärkungsmittel zusammen in einer kombinierten peroral verabreichbaren Dosierungsform verabreicht werden.
45. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel ist.
46. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Docetaxel ist.
47. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, bei dem der Zielort-Wirkstoff ein Taxan ist, das von Paclitaxel oder Docetaxel verschieden ist.
48. Verfahren nach Anspruch 34, 43 oder 44, bei dem der Zielort-Wirkstoff das 2'-Methylpyridiniumsalz des Paclitaxels oder Docetaxels darstellt.
49. Verfahren nach Anspruch 48, bei dem das Salz ein 21-Methylpyridiniummesylatsalz darstellt.
50. Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Etoposid ist.
51. Verfahren nach Anspruch 34m, 43 oder 44, bei dem das Verstärkungsmittel ein Cyclosporin darstellt.
52. Verfahren nach Anspruch 51, bei dem das Cyclosporin das Cyclosporin A, Cyclosporin B oder ein nichtimmunsuppressives Cyclosporin darstellt.
DE/EP O 734 7ä4 »
53. Verfahren nach Anspruch 52, bei dem das nichtimmunsuppressive Cyclosporin das (Me-Ile-4)-Cyclosporin oder Cyclosporin F darstellt.
54. Verfahren nach Anspruch 34, 43 oder 44, bei dem das Ver-■ Stärkungsmittel das Ketoconazol ist.
55. Verfahren nach Anspruch 34, 43 oder 44, wonach dem Patienten etwa 20 bis 1000 mg/m2 des Zielort-Wirkstoffes auf Basis der Körperoberfläche des Patienten verabreicht werden.
56. Verfahren nach Anspruch 55, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel ist.
57. Verfahren nach Anspruch 45, bei dem der Zielort-Wirkstoff etwa 2 bis 30 mg/kg an Paclitaxel auf Basis des Körpergewichtes des Patienten umfaßt.
58. Verfahren nach Anspruch 55, bei dem der Zielort-Wirkstoff etwa 20 bis 200 mg/m2 Etoposid umfaßt.
59. Verfahren nach Anspruch 37, bei dem der Zielort-Wirkstoff etwa 50 mg Etoposid umfaßt.
60. Verfahren nach Anspruch 34, 43 oder 44, wonach dem Patienten etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg Verstärkungsmittel auf Basis des Körpergewichts des Patienten verabreicht werden.
61. Verfahren nach Anspruch 60, bei dem das Verstärkungsmittel das Cyclosporin A darstellt.
62. Verfahren nach Anspruch 61, bei dem das Verstärkungsmittel etwa 5 mg/kg Cyclosporin A umfaßt.
63. Verfahren nach Anspruch 34, 43 oder 44, bei dem der Zielort-Wirkstoff etwa 20 bis 1000 mg/m2 Paclitaxel oder 20 bis 200 mg/kg Etoposid auf Basis der Körperoberfläche des Patienten umfaßt, und das Verstärkungsmittel etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg Cyclosporin A, Cyclosporin F, Cyclosporin D oder Ketoconazol auf der Basis des Körpergewichts des Patienten aufweist.
64. Verfahren zur Behandlung eines Säugetierpatienten, der an Leberkrebs, Gastrointestinaltraktkrebs, Pankreaskrebs oder Lungenkrebs oder an dem Kaposi Sarcom leidet, wobei das Verfahren die perorale Verabreichung eines Zielort-Wirkstoffes mit Antitumor- oder antineoplastischer Aktivität an einen Patienten in einer Weise umfaßt, die eine höhere lokale Anfangskonzentration des Zielort-Wirkstoffes in der Leber, im Gastrointestinaltrakt, im Pankreas oder in den Lungen des Patienten im Vergleich zur Anfangskonzentration im allgemeinen systemischen Kreislauf oder in anderen Organen herbeiführt.
65. Verfahren nach Anspruch 64, bei dem der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Paclitaxel, Docetaxel, weiteren Taxanen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Derivaten besteht.
66. Verfahren nach Anspruch 65, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel darstellt.
67. Verfahren nach Anspruch 66, bei dem es sich bei den Salzen um 2'-Methylpyridiumsalze handelt.
68. Verfahren nach Anspruch 67, bei dem es sich bei den Salzen um 2'-Methylpyridiummesylatsalze handelt.
69. Verfahren nach Anspruch 64, bei dem der Zielort-Wirkstoff an den Patienten gemeinsam mit einer die Bioverfügbarkeit erhöhenden Substanz gleichzeitig verabreicht wird.
70. Verfahren nach Anspruch 69, bei dem das Verstärkungsmittel einen P-Glycoproteinhemmstoff darstellt.
71. Verfahren nach Anspruch 69, bei dem das Verstärkungsmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclosporinen und Ketoconazol besteht.
72. Verfahren nach Anspruch 71, bei dem das Verstärkungsmittel das Cyclosporin A, Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A oder ein nichtimmunsuppressives Cyclosporin darstellt.
73. Verfahren nach Anspruch 72, bei dem das nichtimmunsuppressive Cyclosporin das {Me-Ile-4)-Cyclosporin oder Cyclosporin F ist.
74. Verfahren nach Anspruch 64, bei dem der Patient an einem Leberkrebs leidet, wobei die Auswahl darin besteht, daß dessen Gruppe aus einem hepatozellulären Carcinom oder einer Lebermetastase besteht.
75. Verfahren nach Anspruch 69, bei dem das Verstärkungsmittel im Hinblick auf die Verabreichung des Zielort-Wirkstoffs entweder
a) etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher,
b) weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach, oder
DE/EPO 784784 Tl
c) sowohl gemeinsam etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher und auch wiederum weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach
verabreicht wird.
76. Verfahren nach Anspruch 75, bei dem zwei oder mehr Dosierungen des Zielort-Wirkstoffes nach einer Einzeldosis des Verstärkungsmittels verabreicht werden.
77. Verfahren nach Anspruch 64, bei dem der Patient ein Humanpatient ist.
78. Perorale Arzneimitteldosierungsform mit einem Gehalt an einem pharmakologisch aktiven Zielort-Wirkstoff, der aus der aus Paclitaxel, Docetaxel, weiteren Taxanen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Derivaten bestehenden Gruppe besteht, wobei diese Form in einer Menge vorliegt, die zur Behandlung einer Erkrankung, die nach der gemeinsamen peroralen Verabreichung an einen Säugetierpatienten zusammen mit einem Verstärkungsmittel zur Erhöhung der oralen Verfügbarkeit zur Antwort gegenüber Paclitaxel befähigt ist, wirksam ist.
79. Dosierungsform nach Anspruch 78, bei dem die pharmazeutisch annehmbaren Salze 2'-Methylpyridiniumsalze darstellen.
80. Dosierungsform nach Anspruch 79, bei dem die 2'-Methylpyridiniumsalze 2'-Methylpyridiniummesylatsalze darstellen.
DE/EP O 7S4 734 Tl
81. Dosierungsform nach Anspruch 78, bei dem der Zielört-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Paclitaxel und Dodetaxel besteht.
82. Dosierungsform nach Anspruch 81, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel ist.
83. Dosierungsform nach Anspruch 78, bei dem der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Paclitaxel-2'-methylpyridiniummesylat und Docetaxel-2'-methylpyridiniummesylat besteht.
84. Dosierungsform nach Anspruch 83, bei dem der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel-2'-methylpyridiniummesylat darstellt.
85. Dosierungsform nach Anspruch 78, bei dem das Verstärkungsmittel im Hinblick auf die Verabreichung des Zielort-Wirkstoffs entweder
a) etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher,
b) weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach, oder
c} sowohl etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher oder auch wiederum weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach
verabreicht wird.
86. Dosierungsform nach Anspruch 78, bei dem der Patient ein Humanpatient ist.
DE/EPO 794784"
87. Dosierungsform nach Anspruch 78, bei dem es sich um eine Auswahl handelt, wobei die Gruppe der Krankheiten aus Eierstockkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kopf- und Nackencarcinomen, dem hepatozellulären Carcinom, Lebermetastasen, Krebsformen des Urogenital- oder Gastrointestinaltrakts, dem Kaposi Sarcom, einem unkontrollierten Gewebeoder Zellwachstum im Gefolge einer Gewebsverletzung, der polycystischen Nierenerkrankung und Malaria besteht.
88. Dosierungsform nach Anspruch 78, die etwa 20 bis 1000 mg/m2 an Zielort-Wirkstoff auf Basis des durchschnittlichen oder mittleren Körperoberfläche des Patienten enthält.
89. Dosierungsform nach Anspruch 78, bei der der Zielort-Wirkstoff etwa 2 bis etwa 30 mg/kg Paclitaxel auf Basis des Körpergewichts des Patienten umfaßt.
90. Peroral verabreichbare pharmazeutische Dosierungsform mit einem Gehalt an pharmakologisch aktivem Zielort-Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Etoposid und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Derivaten in einer Menge besteht, die bei der Behandlung einer Erkrankung, die auf Etoposid nach der peroralen gemeinsamen Verabreichung an einen Säugetierpatienten zusammen mit einem Verstärkungsmittel der oralen Bioverfügbarkeit wirksam ist.
91. Dosierungsform nach Anspruch 90, bei welcher der Zielort-Wirkstoff das Etoposid darstellt.
92. Dosierungsform nach Anspruch 90, bei welcher das Verstärkungsmittel im Hinblick auf die Verabreichung des Zielort-Wirkstoffs entweder
DE/EP O 79478
a) etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher,
b) weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach, oder
c) sowohl etwa 0,5 bis 24 Stunden vorher oder auch wiederum weniger als 0,5 Stunden vorher gemeinsam oder weniger als 0,5 Stunden danach
verabreicht wird.
93. Dosierungsform nach Anspruch 90, bei welcher der Patient ein Humanpatient ist.
94. Dosierungsform nach Anspruch 90, bei welcher es sich bei der Auswahl der Krankheit um die Gruppe handelt, die aus Krebsformen der Keimzellen und Lunge besteht.
95. Dosierungsform nach Anspruch 94, bei welcher der Zielort-Wirkstoff etwa 20 bis 200 mg/m2 Etoposid auf Basis des Körpergewichtes des Patienten umfaßt.
96. Dosierungsform nach Anspruch 78 oder 90, bei welcher das Verstärkungsmittel einen P-Glycoproteinhemmstoff darstellt.
97. Dosierungsform nach Anspruch 78 oder 90, bei welcher die Verstärkungsmittel aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Cyclosporinen A bis Z, {Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A und damit verwandten Oligopeptiden besteht, sowie solchen, die durch die Art Topycladium produziert werden, sowie aus der aus Ketoconazol, Dexverapamil, Amiodaron, Nifedipin, Reserpin, Chinidin, Nicardipin, Ethacrynsäure,
DE/EP O 794 79
Propafenon, Reserpin, Amilorid, Mutterkornalkaloide!!, Cefoperazon, Tetracyclin, Chloroquin, Fosfomycin, Ivermectin, Tamoxifen, VX-710, VX-853, Genistein sowie damit verwandten Isoflavonoiden, Calphostin, Ceramiden, Morphium, Morphium-Verwandten, weiteren Opioiden und Opioid-Antagonisten bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
98. Dosierungsform nach Anspruch 97, bei welcher das Verstärkungsmittel ein Cyclosporin darstellt.
99. Dosierungsform nach Anspruch 98, bei welcher das Cyclosporin das Cyclosporin A, Cyclosporin E oder ein nichtimmunsuppressives Cyclosporin darstellt.
100. Dosierungsform nach Anspruch 99, bei welcher das nichtirnmunsuppressive Cyclosporin das ( Me-Ile-4 ) -Cyclosporin oder Cyclosporin F darstellt.
101. Dosierungsform nach Anspruch 97, bei welcher das Verstärkungsmittel das Ketoconazol ist.
102. Dosierungsform nach Anspruch 78 oder 90, das etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg Verstärkungsmittel auf Basis des Körpergewichts des Patienten enthält.
103. Dosierungsform nach Anspruch 102, bei welcher das Verstärkungsmittel etwa 0,1 bis 15 mg/kg Cyclosporin A, Cyclosporin F, Cyclosporin E oder Ketoconazol umfaßt.
104. Dosierungsform nach Anspruch 103, bei welcher das Verstärkungsmittel etwa 5 mg/kg Cyclosporin A umfaßt.
105. Dosierungsform nach Anspruch 78 oder 90, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tabletten, Kapseln, Stärkekapseln, Pillen, Lutschpastillen und Lösungsflüssigkeiten, Suspensionen oder Elixieren besteht.
106. Dosierungsform nach Anspruch 105, das zusätzlich noch ein Exzipiens, einen Träger, Füllstoff, ein Bindemittel, Zerfallsmittel, Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel, einen Süßstoff oder Farbstoff jeweils pharmazeutischer Inertheit enthält.
107. Dosierungsform nach Anspruch 106, das ein Taxan oder ein polyethoxyliertes Rizinusöl, einen Alkohol oder ein polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat aufweist.
108. Peroral verabreichbare pharmazeutische Dosierungsform mit einem Gehalt an einem pharmakologisch aktiven Zielort-Wirkstoff und einem Verstärkungsmittel für die orale Bioverfügbarkeit.
109. Dosierungsform nach Anspruch 108, bei welcher das Verstärkungsmittel einen P-Glycoproteinhemmstoff darstellt.
110. Dosierungsform nach Anspruch 108, bei welcher das Verstärkungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cyclosporinen A bis Z, (Me-Ile-4)-Cyclosporin, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A, und verwandten Oligopeptiden, die durch die Art Topycladium produziert werden, besteht, sowie aus der aus Ketoconazol, Dexverapamil, Amiodaron, Nifedipin, Reserpin, Chinidin, Nicardipin, Ethacrynsäure, Propafenon, Reserpin, Amilorid, Mutterkornalkaloid, Cefoperazon, Tetracyclin, Chloroquin, Fosfomycin, Ivermectin,
DE/EP O 7947S4T
Tamoxifen, VX-710, VX-853, Genistein und damit verwandten Isoflavonoiden, Calphostin, Ceramiden, Morphium, Morphium-Verwandten, weiteren Opioiden und Opioid-Antagonisten bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
111. Dosierungsform nach Anspruch 108, bei welcher der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pactitaxel, Docetaxel, weiteren Taxanen, Etoposid, Doxorubicin, Vincristin, Daunorubicin, Mitoxantron, Colchicin, Ganciclovir, Foscarnet, Camptothecin und Camptothecinderivaten besteht.
112. Dosierungsform nach Anspruch 111, bei welcher der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Paclitaxel, Docetaxel, weiteren Taxanen, Etoposid und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Derivaten besteht.
113. Dosierungsform nach Anspruch 112, bei welcher der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Paclitaxel, Docetaxel und deren 2'-Methylpyridiniumsalzen besteht.
114. Dosierungsform nach Anspruch 113, bei welcher die 2'-Methylpyridiniumsalze die 2'-Methylpyridiniummesylatsalze darstellen.
115. Dosierungsform nach Anspruch 113, bei welcher der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel ist.
116. Dosierungsform nach Anspruch 113, bei welcher der Zielort-Wirkstoff das Docetaxel ist.
117. Dosierungsform nach Anspruch 112, bei welcher der Zielort-Wirkstoff ein Taxan ist, das von Paclitaxel oder Docetaxel verschieden ist.
DE/EP O 734784 Tl
118. Dosierungsform nach Anspruch 112, bei welcher der Zielort-Wirkstoff das Etoposid darstellt.
119. Dosierungsform nach Anspruch 110, bei welcher das Verstärkungsmittel ein Cyclosporin darstellt.
120. Dosierungsform nach Anspruch 119, bei welcher das Cyclosporin das Cyclosporin A, Cyclosporin D oder ein nichtimmunsuppressives Cyclosporin ist.
121. Dosierungsform nach Anspruch 120, bei welcher das nichtimmunsuppressive Cyclosporin das (Me-Ile-4)-Cyclosporin oder das Cyclosporin F darstellt.
122. Dosierungsform nach Anspruch 110, bei welcher das Verstärkungsmittel das Ketoconazol ist.
123. Dosierungsform nach Anspruch 108, das etwa 20 bis 1000 mg/my Zielort-Wirkstoff auf Basis der durchschnittlichen oder mittleren Körperoberfläche des Patienten enthält.
124. Dosierungsform nach Anspruch 123, bei welcher der Zielort-Wirkstoff das Paclitaxel ist.
125. Dosierungsform nach Anspruch 115, die etwa 2 bis 30 mg/ kg Paclitaxel auf Basis des Körpergewichts des Patienten umfaßt.
126. Dosierungsform nach Anspruch 123, bei welcher der Zielort-Wirkstoff etwa 20 bis 200 mg/m2 Etoposid aufweist.
127. Dosierungsform nach Anspruch 118, die etwa 50 mg Etoposid enthält.
ÜE/EP 0 784 794 T1
128. Dosierungsform nach Anspruch 108, die etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg Verstärkungsmittel auf Basis des Körpergewichts des Patienten umfaßt.
129. Dosierungsform nach Anspruch 128, bei welcher das Verstärkungsmittel das Cyclosporin A ist.
130. Dosierungsform nach Anspruch 129, das etwa 5 mg/kg Cyclosporin A umfaßt.
131. Dosierungsform nach Anspruch 108, bei welcher der Zielort-Wirkstoff etwa 20 bis 1000 mg/m2 Paclitaxel oder 20 bis 200 mg/m2 Etoposid auf Basis der Körperoberfläche des Patienten umfaßt, und das Verstärkungsmittel etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg Cyclosporin A, Cyclosporin F, Cyclosporin D oder Ketoconazol auf Basis des Körpergewichts des Patienten aufweist.
132. Dosierungsform nach Anspruch 131, bei welcher der Zielort-Wirkstoff etwa 20 bis 1000 mg/m2 Paclitaxel umfaßt, und das Verstärkungsmittel etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg Cyclosporin A aufweist.
133. Dosierungsform nach Anspruch 108, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tabletten, Kapseln, Stärkekapseln, Pillen, Lutschpastillen und Lösungsflüssigkeiten, Suspensionen oder Elixieren besteht.
134. Dosierungsform nach Anspruch 133, die zusätzlich noch einen Excipienten, Träger, Füllstoff, ein Bindemittel, Trennmittel, Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel, einen Süßstoff oder Farbstoff, jeweils in pharmazeutischer Inertheit enthält.
DE/EP O 784 784
135. Dosierungsform nach Anspruch 134, die neben Paclitaxel noch ein polyethoxyliertes Rizinusöl, einen Alkohol oder ein polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat umfaßt.
136. Pharmazeutische Dosierungsform mit einem Gehalt an einem Antitumor- oder antineoplastischem Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Paclitaxel, Docetaxel, weiteren Taxanen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Derivaten besteht, wobei diese Dosierungsform für die perorale Verabreichung an einem Patienten geeignet ist, der an Krebs leidet, und zwar mit dem Ziel, eine wirksam Antitumor- und antineoplastische Konzentration dieses Wirkstoffes im Blut und Gewebe zur Verfügung zu stellen.
137. Dosierungsform nach Anspruch 136, bei welcher der Wirkstoff das Paclitaxel ist.
138. Dosierungsform nach Anspruch 136, worin es sich bei den Salzen um 2'-Methylpyridiniumsalze handelt.
139. Dosierungsform nach Anspruch 138, worin es sich bei den 2'-Methylpyridiniumsalzen um 2'-Methylpyridiniummesylatsalze handelt.
140. Dosierungsform nach Anspruch 136, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tabletten, Kapseln, Stärkekapseln, Pillen, Lutschpastillen und Lösungsflüssigkeiten, Suspensionen oder Elixieren besteht.
141. Dosierungsform nach Anspruch 140, die zusätzlich noch einen Excipienten, Trägerstoff, Füllstoff, ein Bindemittel, Sprengmittel, Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel, einen Süßstoff oder Farbstoff, jeweils in pharmazeutischer Inertheit, enthält.
OE/EPO 734
142. Kombinierte Arzneimittelpackung zur Verwendung bei der Behandlung von Säugetierpatienten, die unter Bedingungen leiden, die gegenüber pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eine Antwort geben und deren orale Bioverfügbarkeit durch die perorale gemeinsame Verabreichung eines die Bioverfügbarkeit verstärkenden Mittels erhöht wird, wobei diese Kombinationspackung eine peroral verabreichbare Dosierungsform mit einem Gehalt an einem Verstärkungsmittel und eine peroral verabreichbare Dosierungsform mit einem Gehalt an einem Zielort-Wirkstoff oder eine peroral verabreichbare Dosierungsform mit einem Gehalt an sowohl einem Verstärkungsmittel als auch an einem Zielort-Wirkstoff enthält.
143. Kombinationspackung nach Anspruch 142, die zusätzlich noch eine gedruckte Einlage mit der Dosierungsanweisung zur gemeinsamen Verabreichung der Verstärkungs- und Zielort-Wirkstoffe mit einschließt.
144. Kombinationspackung nach Anspruch 142, worin das Verstärkungsmittel und der Zielort-Wirkstoff in jeweils getrennten, peroral verabreichbaren pharmazeutischen Dosierungsformen enthalten sind.
145. Kombinationspackung nach Anspruch 142, worin das Verstärkungsmittel und der Zielort-Wirkstoff in der gleichen kombinierten, peroral verabreichbaren Dosierungsform enthalten sind.
146. Kombinationspackung nach Anspruch 142, worin das Verstärkungsmittel einen P-Glycoproteinhemmstoff darstellt.
147. Kombinationspackung nach Anspruch 146, worin das Verstärkungsmittel ein Cyclosporin oder Ketoconazol darstellt.
JE/EP O 794 ?S4 T
148. Kombinationspackung nach Anspruch 147, worin das Verstärkungsmittel das Cyclosporin A, Cyclosporin D, Dihydrocyclosporin A, Dihydrocyclosporin C, Acetylcyclosporin A oder ein nichtimmunsuppressives Cyclosporin darstellt.
149. Kombinationspackung nach Anspruch 148, worin das nichtimmunsuppressive Cyclosporin das (Me-Ile-4)-Cyclosporin oder Cyclosporin F darstellt.
150. Kombinationspackung nach Anspruch 142, worin der Zielort-Wirkstoff eine gegen Tumore oder Neoplasmen gerichtete wirksame Menge eines Antitumor- oder antineoplastischen Mittels umfaßt.
151. Kombinationspackung nach Anspruch 150, worin der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Paclitaxel, Docetaxel, weiteren Taxanen, Etoposid und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Derivaten besteht.
152. Kombinationspackung nach Anspruch 151, worin der Zielort-Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Paclitaxel, Docetaxel und deren 2'-Methylpyridiniumsalzen besteht.
153. Kombinationspackung nach Anspruch 152, worin die 2'-Methylpyridiniumsalze die 2'-Methylpyridiniummesylatsalze sind.
154. Kombinationspackung nach Anspruch 142, die 20 bis 1000 mg/m2 Paclitaxel oder Docetaxel oder 20 bis 200 mg/m2 Etoposid auf Basis der durchschnittlichen oder mittleren Körperoberfläche des Patienten und 0,1 bis 15 mg/kg Cyclosporin A, Cyclosporin F, Cyclosporin D oder Ketoconazol auf Basis des Körpergewichts des Patienten umfaßt.
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