PL192544B1

PL192544B1 - Zastosowanie czynnika zwiększającego doustną biodostępność, zestaw farmaceutyczny i kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego

Info

Publication number: PL192544B1
Application number: PL368566A
Authority: PL
Inventors: Samuel Broder; Kenneth L. Duchin; Sami Selim
Original assignee: Ivax Res
Priority date: 1995-10-26
Filing date: 1996-10-24
Publication date: 2006-11-30
Also published as: IL121160A0; WO1997015269A3; CN1173817A; US20020058616A1; DK0794794T3; CA2205534A1; EP0794794A4; US6245805B1; HUP9900457A3; EP0794794B1; US7041640B2; MX9704629A; RU2217135C2; US20040176439A1; CN1490048A; US20050238634A1; NO972968L; JPH10509741A; US20030069301A1; AU698142B2

Abstract

1. Zastosowanie czynnika zwiekszajacego doustna biodostepnosc do wytwarzania leku do leczenia pacjentów ssaków w stanach chorobowych wrazliwych na taksan, przy czym czynnik zwiekszajacy doustna biodostepnosc wybrany jest. z grupy, skladajacej sie z ketokonazolu, wera- pamilu i dipirydamolu, i przy czym po jednoczesnym podaniu doustnym taksanu i czynnika zwiek- szajacego, terapeutyczny poziom taksanu we krwi i w surowicy jest osiagniety. 13. Zestaw farmaceutyczny, znamienny tym, ze zawiera doustna dawkowa postac czynnika zwiekszajacego doustna biodostepnosc i doustna dawkowa postac ketokonazolu, werapamilu lub dipirydamolu i doustna dawkowa postac taksanu lub polaczenie doustnej dawkowej postaci zawie- rajacej zarówno czynnik zwiekszajacy biodostepnosc jak i taksan, przy czym po jednoczesnym podaniu doustnym taksanu i czynnika zwiekszajacego, terapeutyczny poziom taksanu we krwi i w surowicy jest osiagniety. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie czynnika zwiększającego doustną biodostępność, zestaw farmaceutyczny i kompozycja farmaceutyczna od podawania doustnego. Wynalazek dotyczy zwłaszcza zastosowania czynnika zwiększającego doustną biodostępność, kompozycji i zestawów do poprawiania doustnej biodostępności środków farmaceutycznych, które słabo absorbują się z układu żołądkowo-jelitowego, które pozwalają na leczenie pacjentów, poprzez doustne podawanie takich środków.

Wiele wartościowych aktywnych farmakologicznie związków nie można efektywnie podawać drogą doustną, z powodu słabej absorpcji układowej z przewodu żołądkowo-jelitowego. Wszystkie te środki farmaceutyczne są zatem podawane drogą dożylną lub domięśniową, wymagającą interwencji lekarza lub innej osoby zawodowo zajmującej się opieką zdrowotną, stanowiąc poważny dyskomfort i potencjalny miejscowy wstrząs dla pacjenta, wymagając nawet podawania w szpitalu, i zabiegu chirurgicznego w przypadku pewnych wlewów dożylnych.

Rozważano, że w pewnych przypadkach, słaba bidostępność leków po podaniu doustnym jest wynikiem aktywności przenośnika wielu leków - związanej z błoną glikoproteiny P, która działa jako zależny od energii transport albo pompa wypływowa, zmniejszająca wewnątrzkomórkową akumulację leku, przez wytłaczanie substancji obcych z komórki. Ta glikoproteina P została zidentyfikowana w normalnych tkankach śródbłonka wydzielniczego, takiego jak wyściełający drogi żółciowe, rąbek szczoteczkowaty kanalika proksymalnego w nerce i powierzchnia światła jelita, oraz komórki śródbłonka naczyniowego, wyściełające barierę krew-mózg, łożysko i jądra.

Uważa się, że pompa wypływowa glikoproteiny P zabezpiecza pewne związki farmaceutyczne przed przekraczaniem komórek błony śluzowej jelita cienkiego i dlatego, przed absorbowaniem do układu krążenia. Liczne znane nietoksyczne środki farmakologiczne okazały się hamującymi wobec glikoproteiny P, włączając, między innymi, cyklosporynę A (znaną także jako cyklosporyna), verapamil, tamoksyfen, chinidyna i fenotiazyny. Wiele z tych badań było nakierowanych na osiągnięcie większej akumulacji cytotoksycznych leków wewnątrz komórek nowotworu. Faktycznie, przeprowadzono doświadczenia kliniczne, w celu zbadania skutków działania cyklosporyny na farmakokinetykę i toksyczność paklitakselu (Fisher i in., Proc. Am.Soc.Clin.Oncol., 13: 143,1994); doksorubicyny (Bartlett i in., J.Clin.One., 12:835-842, 1994); oraz etopozydu (Lum i in., J.Clin.Onc.,10:1635-42, 1992), z których wszystkie są środkami przeciwnowotworowymi znanymi jako podlegające oporności na wiele leków (MDR). W celu ogólnego omówienia farmakologicznych implikacji zastosowania klinicznego inhibitorów glikoproteiny P, patrz Lum i in., Drug Resist.Clin.One. Hemat., 9:319-336, (1995); Schinkel i in., Eur. J.Cancer, 31A: 1295-1298 (1995).

Nie sugerowano w tych publikacjach, że cyklosporyna i inne substancje, hamujące pompę wypływową glikoproteiny P, mogłyby być podawane doustnie, w celu istotnego zwiększenia biodostępności podawanych doustnie leków przeciwrakowych i innych środków farmaceutycznych, które same są słabo absorbowane z jelita, bez wytwarzania wysoce toksycznych skutków ubocznych. Rzeczywiście, w 1995 publikacja przeglądowa cytowana powyżej, Lum i in., ukazała, że równoczesne podawanie DOŻYLNIE inhibitorów MDR i środków chemioterapeutycznych, podlegających MDR, zwiększa poziom toksyczności i pogarsza poważne skutki uboczne u pacjentów. Schinkel i in., krótko nadmienił o tym, że MDR1 i glikoproteina P są liczne w błonie śluzowej jelita, i że może to oddziaływać na ustną biodostępność leków, będących substratem glikoproteiny P, lecz nie sugeruje ani nie implikuje, że doustne podawanie środków hamujących MDR mogłoby poprawić biodostępność środków niedostępnych doustnie. Ponadto, podobnie jak Lum i in., Schinkel i in., przypominał, że inhibitory glikoproteiny P mogą dramatycznie zwiększyć toksyczność chemioterapii u pacjentów i dlatego powinny być stosowane ostrożnie.

We wcześniejszych publikacjach, Schinkel i in., pokazał, że absorpcja doustnie przyjętej ivermektyny była zwiększona u myszy homozygotycznych pod względem rozerwania genu MDR1, w porównaniu z myszami normalnymi, pokazując, że glikoproteina P odgrywa główną rolę w redukowaniu biodostępności tego środka (Cell, 77:491-502, 1994). W dodatku badania te ukazały także, że penetracja winblastyny do różnych tkanek wzmagała się u myszy zmutowanych.

W żadnych z publikowanych badań nie przewidziano sposobu postępowania, umożliwiającego skuteczne podawanie doustne słabo, skądinąd, biodostępnych leków, np. przez wyznaczenie odpowiednich wielkości dawkowania i koordynacji podawania w czasie specyficznych leków docelowych oraz środków, wzmacniających biodostępność, czyli przez demonstrację, które ze środków

PL 192 544 B1 hamujących MDR są najodpowiedniejsze do pobudzania absorpcji doustnej każdego leku docelowego, czy klasy leków.

Sposoby ujawniane w tej dziedzinie, w celu zwiększenia absorpcji w jelicie leków, które aż do teraz podawano tylko pozajelitowo, generalnie skupiają się na stosowaniu środków, wzmacniających przenikanie i rozpuszczalność, jako środków pobudzających, albo na jednoczesnym podawaniu inhibitorów glikoproteiny P, drogą perfuzji do światła jelita cienkiego lub drogą dożylną, np. Leu i in., Cancer Chemother.Pharmacol., 35:432-436, 1995 (perfuzja lub infuzja IV chinidyny hamuje wypływ etopozydu z krwi do światła przewodu żołądkowo-jelitowego). Jednak te sposoby obarczone są licznymi wadami. Środki, wzmacniające rozpuszczalność i przenikalność są często albo niepraktyczne albo nieskuteczne przy podawaniu doustnym w wymaganych dawkach oraz mogą pogarszać aktywność farmakologiczną leku docelowego. Podawanie pozajelitowe inhibitorów glikoproteiny P ludziom w dawkach terapeutycznych (lub prawie terapeutycznych), może spowodować liczne następstwa kliniczne. W przypadku chinidyny np., podawanie IV może spowodować arytmie, rozszerzenie naczyń obwodowych, rozstrój żołądkowo-jelitowy i temu podobne.

W publikacji zgłoszenia PCT WO 95/20980 (opublikowanym 10 sierpnia 1995) Benet i in., ujawnia doniosły sposób zwiększania biodostępności podawanych doustnie hydrofobowych związków farmaceutycznych. Sposób ten obejmuje podawanie doustne takich związków pacjentowi równocześnie z biowzmacniaczem, obejmującym inhibitor enzymu cytochromu P450 3A, lub inhibitor transportu błonowego, w którym pośredniczy glikoproteina P. Jednakże Benet i in., nie dostarczyliw rzeczywistości środków do identyfikacji, które czynniki wzmagające biodostępność poprawią dostępność specyficznych „docelowych związków farmaceutycznych, ani nie wskazali specyficznych ilości dawkowania, planu czy reżimu podawania czynników wzmagających lub docelowych. W rzeczywistości mimo, że zgłoszenie Beneta wymienia tuziny potencjalnych wzmacniaczy (inhibitory P450 3A) i leków docelowych (substraty P450 3A), jedynym połączeniem wzmacniacza i środka docelowego popartym jakimkolwiek faktem doświadczalnym w zgłoszeniu, jest ketokonazol jako wzmacniacz, oraz cyklosporyna A jako lek docelowy.

Opisując ogólne charakterystyki związków, których można użyć jako biowzmacniaczy przez redukcję aktywności transportu glikoproteiny P, Benet i in., wskazują, że są to związki hydrofobowe, które generalnie, lecz nie koniecznie, zawierają dwa, leżące na wspólnej płaszczyźnie pierścienie aromatyczne, dodatnio naładowaną grupę, zawierającą azot lub grupę karbonylową - klasę, która obejmuje ogromną liczbę związków, z których najwięcej nie zapewniałoby żądanej aktywności, wzmagającej absorpcję w przypadku specyficznych środków docelowych. Ponadto, klasy środków docelowych opisanych przez Beneta i in., obejmują ogromną większość środków farmaceutycznych wymienionych w Physicians' Desk Reference. Te kryteria zaliczania do klasy są bez wartości dla praktykujących lekarzy, poszukujących bezpiecznych, praktycznych i skutecznych sposobów podawania doustnego specyficznych środków farmaceutycznych.

Dalszym brakiem w opisie Beneta i in., jest standard stosowany dla określania, czy poprawiła się biodostępność leku, który jest słabo absorbowany przy podawaniu doustnym. Benet i in., wskazują, że każdy środek hamujący glikoproteinę P, który, jeśli znajduje się w jelicie w danym stężeniu, redukuje przezbłonowy transport rodaminy 123 przez glikoproteinę P w błonie pęcherzyków rąbka szczoteczkowatego albo komórkach, zawierających glikoproteinę P o 10% lub więcej, może być uznany za środek biowzmacniający przy tym stężeniu i może być stosowany w praktyce ich wynalazku. Ale zwiększenie tylko o 10% absorpcji z jelita, środka skądinąd nie zdolnego do absorpcji, jest nieadekwatne, aby uczynić środek terapeutycznie wartościowym do każdego celu. Rzeczywiście, według Federal Food and Drug Administration, dwa preparaty farmaceutyczne, zawierające ten sam składnik, różniąc się ich poziomami biodostępności w granicach -20%/+25%, są wciąż uznawane za biorównoważne, ponieważ dla większości leków różnica w stężeniu składnika aktywnego we krwi w granicach -20%/+25% nie jest klinicznie znacząca. Approved Drug Products with Therapeutic Equiyalence Eyaluations (Dept. HHS, wyd. 14, 1994). Gdy FDA postanawia, że dwa preparaty farmaceutyczne są biorównoważne, lekarze i farmaceuci uznają je za możliwe do dowolnego zastępowania jednego drugim.

Generalnie, Benet i in., nie zapewniają wiedzy, dzięki której mógłby postępować fachowiec z dziedziny medycyny i farmacji, w celu identyfikacji odpowiedniego połączenia biowzmacniacz/lek docelowy, albo w celu specyficznego zaplanowania trybów i planów leczenia, które uczyniłyby środki docelowe terapeutycznie skutecznymi przy podawaniu doustnym.

PL 192 544 B1

Tak więc, pożądany jest bezpieczny, i jednak skuteczny sposób zwiększania dostępności układowej przy podawaniu doustnym leków, które obecnie podaje się tylko pozajelitowo, ponieważ nie są one absorbowane wystarczająco lub właściwie, gdy podaje się je drogą doustną, a nie zapewniono go we wcześniejszym stanie techniki.

Niespodzianie, odkryto obecnie i doświadczalnie potwierdzono, że pewne środki, które widocznie hamują aktywność transportu leku przez glikoproteinę P, można stosować do zasadniczego zwiększania doustnej biodostępności, skądinąd słabo dostępnych lub nie dostępnych środków farmaceutycznych, np. leków przeciwrakowych jak paklitakselu (dawniej znanego jako taksol), a także jego analogów i pochodnych, oraz etopozydu.

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania czynnika zwiększającego doustną biodostępność do wytwarzania leku do leczenia pacjentów ssaków w stanach chorobowych wrażliwych na taksan, przy czym czynnik zwiększający doustną biodostępność wybrany jest z grupy, składającej się z ketokonazolu, werapamilu i dipirydamolu, i przy czym po jednoczesnym podaniu doustnym taksanu i czynnika zwiększającego, terapeutyczny poziom taksanu we krwi i w surowicy jest osiągnięty.

Korzystnie jako tako taksan wybiera się metabolit paklitakselu. Bardziej korzystnie jako taksan wybiera się metabolit paklitakselu o wzorze:

w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową i R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, przy czym jeżeli R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylową.

Również korzystnie jako taksan wybiera się paklitaksel.

W innym korzystnym rozwiązaniu jako taksan wybiera się docetaksel. W innym korzystnym rozwiązaniu postać dawkowania taksanu, czynnika zwiększającego biodostępność lub ich połączenia są podawane w postaci wybranej z grupy, składającej się z tabletek, kapsułek, kapletek, pigułek, pastylek do ssania i ciekłych roztworów, zawiesin lub eliksirów.

W następnej korzystnej postaci wynalazku, postać dawkowania taksanu, obejmuje paklitaksel jako taksan i polietoksylowany olej rycynowy, alkohol lub polietoksylowany monooleinian sorbitanu.

W korzystnym zastosowaniu czynnika zwiększającego biodostępność, chorobą nowotworową jest rak, guz nowotworowy, rozrost nowotworowy, albo niekontrolowana proliferacja tkankowa lub komórkowa, wtórna do uszkodzonej tkanki. Ewentualnie, chorobą nowotworową jest choroba wybrana z grupy, składającej się z raka jajnika, raka piersi, raka płuc, raków głowy i szyi, raka komórek wątroby, przerzutów wątrobowych, raków dróg moczowo-płciowych i żołądkowo-jelitowych, mięsaka Kaposiego, choroby nerki wielotorbielowatej i malarii. Może to być również rak sutka, rak płuc, rak jajnika, rak przewodu żołądkowo-jelitowego i rak wątrobowokomórkowy.

Korzystnie, lek zawiera około 20-1000 mg/m² taksanu w przeliczeniu na powierzchnię ciała pacjenta.

Również korzystnie lek zawiera około 2-30 mg/kg taksan w przeliczeniu na ciężar ciała pacjenta.

Przedmiotem wynalazku jest także zestaw farmaceutyczny, który zawiera doustną dawkową postać czynnika zwiększającego doustną biodostępność i doustną dawkową postać ketokonazolu,

PL 192 544 B1 werapamilu lub dipirydamolu i doustną dawkową postać taksanu lub połączenie doustnej dawkowej postaci zawierającej zarówno czynnik zwiększający biodostępność jak i taksan, przy czym po jednoczesnym podaniu doustnym taksanu i czynnika zwiększającego, terapeutyczny poziom taksanu we krwi i w surowicy jest osiągnięty.

Korzystnie, zestaw według wynalazku dodatkowo obejmuje jako załącznik, wydrukowaną informację o dawkowaniu, dla równoczesnego podawania środków wzmacniających i docelowych.

Również korzystnie, w zestawie według wynalazku środek zwiększający biodostępność i taksan są zawarte w oddzielnych doustnych postaciach dawkowania farmaceutycznego.

Również korzystnie zestaw może zawierać połączenie doustnych postaci dawkowania farmaceutycznego.

W innej korzystnej postaci zestaw według wynalazku charakteryzuje się tym, że doustna dawkowa postać zawierająca taksan i doustna dawkowa postać zawierająca środek zwiększający biodostępność lub połączenie tych postaci dawkowania doustnego jest wybrane z grupy obejmującej tabletki, kapsułki, kapletki, pigułki, pastylki do ssania, ciekłe roztwory, zawiesiny lub eliksiry.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, charakteryzująca się tym, że zawiera taksan w ilości skutecznej do leczenia chorób wrażliwych na taksan i czynnik zwiększający doustną biodostępność wybrany z grupy składającej się z ketokonazolu, werapamilu i dipirydamolu, które kiedy podawane są doustnie powodują osiągnięcie terapeutycznego stężenia taksanu we krwi lub surowicy krwi.

W kompozycji, według wynalazku taksan można wybrać z grupy, obejmującej paklitaksel, docetaksel i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, metabolity, analogi, pochodne i proleki.

W bardziej korzystnym wykonaniu kompozycji według wynalazku jako taksan, kompozycja zawiera paklitaksel.

Bardziej korzystnie kompozycja, jako taksan, zawiera docetaksel.

Krótki opis rysunków

Figura 1 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych od trzech grup szczurów przez okres 24 godzin: jednej grupie podawano doustnie 10 mg/kg werapamilu jako środka wzmacniającego, drugiej grupie podawano doustnie progesteron jako środek wzmacniający i trzeciej grupie podawano doustnie dipirydamol jako środek wzmacniający, przy czym każdej grupie podawano doustną dawkę tego samego środka wzmacniającego jedną godzinę później zaraz po doustnej dawce znakowanego radiologicznie paklitakselu.

Figura 2 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych przez okres 24 godzin od szczurów z pierwszej grupy, określonej w odniesieniu do fig. 1, (której podawano doustnie 10 mg/kg werapamilu), grupy której podawano doustny znakowany radiologicznie paklitaksel sam oraz z grupy szczurów, której podawano doustnie cyklosporynę jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu.

Figura 3 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych przez okres 24 godzin od szczurów z drugiej grupy określonej w odniesieniu do fig.1 (której podawano doustnie progesteron), grupy której podawano doustny znakowany radiologicznie paklitaksel sam oraz z grupy szczurów, której podawano doustnie cyklosporynę jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu.

Figura 4 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych przez okres 24 godzin od szczurów z trzeciej grupy określonej w odniesieniu do fig.1 (której podawano doustnie dipirydamol), grupy której podawano doustny znakowany radiologicznie paklitaksel sam oraz z grupy szczurów, otrzymujących doustnie cyklosporynę jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu.

Figura 5 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych od trzech grup szczurów przez okres 24 godzin: jednej grupie podawano doustnie 100 mg/kg werapamilu¹ jako środka wzmacniającego, drugiej grupie podawano doustnie octan megestrolu (komercjalizowanego jako Megace® przez Bristol-Myers Squibb Oncology) jako środek wzmacniający i trzeciej grupie podawano doustnie ketokonazol jako środek wzmacniający, przy czym każdej grupie podawano taką samą doustną dawkę tego samego środka wzmacniającego, jedną godzinę później zaraz po doustnej dawce znakowanego radiologicznie paklitakselu.

₁

Jak odzwierciedlono na fig. 5 szczury w grupie, otrzymującej wysoką dawkę werapamilu, nie przeżyły więcej niż 8 godzin.

PL 192 544 B1

Figura 6 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych przez okres 24 godzin od szczurów z pierwszej grupy określonej w odniesieniu do fig. 5 (której podawano doustnie 100 mg/kg werapamilu), grupy której podawano doustny znakowany radiologicznie paklitaksel sam oraz grupy szczurów, której podawano doustnie cyklosporynę jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu.

Figura 7 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych przez okres 24 godzin od szczurów z drugiej grupy określonej w odniesieniu do fig. 5 (której podawano doustnie octan megestrolu), grupy której podawano doustny znakowany radiologicznie paklitaksel sam oraz grupy szczurów, której podawano doustnie cyklosporynę jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu.

Figura 8 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych przez okres 24 godzin od szczurów z trzeciej grupy określonej w odniesieniu do fig. 5 (której podawano doustnie ketokonazol), grupy której podawano doustny znakowany radiologicznie paklitaksel sam oraz grupy szczurów, otrzymującej doustnie cyklosporynę jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu.

Figura 9 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych, przez okres 24 godzin od szczurów z pierwszej grupy określonej w odniesieniu do fig. 1 (której podawano doustnie 10 mg/kg werapamilu), pierwszej grupy określonej w odniesieniu do fig. 12 (której podawano doustnie 100 mg/kg werapamilu), grupy szczurów, otrzymującej doustny znakowany radiologicznie paklitaksel sam oraz grupy szczurów, otrzymującej doustnie cyklosporynę jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu.

Figura 10 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranych przez okres 24 godzin od szczurów z drugiej grupy określonej w odniesieniu do fig. 1 (której podawano doustnie progesteron), drugiej grupy określonej w odniesieniu do fig. 5 (której podawano doustnie octan megestrolu), grupy szczurów, otrzymującej doustny znakowany radiologicznie paklitaksel sam oraz grupy szczurów, otrzymującej doustnie cyklosporynę jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu.

Figura 10A jest wykresem, odzwierciedlającym porównanie krzywych odpowiedzi na dawkę w grupie szczurów, otrzymujących doustnie cyklosporynę jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu, z grupą szczurów, otrzymujących doustnie ketokonazol jedną godzinę przed i znów zaraz po znakowanym radiologicznie doustnym paklitakselu. Fig. 10B jest porównaniem wartości AUC0-24 określonych w odniesieniu do tych samych dwóch grup szczurów.

Figura 11 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranej od trzech grup szczurów przez okres 24 godzin: jednej grupie podawano doustnie ketokonazol zarówno jedną godzinę przed jak i zaraz po doustnej dawce znakowanego radiologicznie paklitakselu, drugiej grupie podawano doustnie połączoną dawkę cyklosporyny A i ketokonazolu zarówno jedną godzinę przed jak i zaraz po doustnej dawce znakowanego radiologicznie paklitakselu, i trzeciej grupie podawano cyklosporynę A zarówno jedną godzinę przed jak i zaraz po doustnej dawce znakowanego radiologicznie paklitakselu.

Figura 12 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranej od trzech grup szczurów przez okres 24 godzin: jednej grupie podawano doustnie kaptopril zarówno dwie godziny przed jak i zaraz po doustnej dawce znakowanego radiologicznie paklitakselu, drugiej grupie podawano cyklosporynę A zarówno jedną godzinę przed jak i zaraz po doustnej dawce znakowanego radiologicznie paklitakselu, i trzeciej grupie podawano doustnie sam znakowany radiologicznie paklitaksel.

Figura 13 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranej od trzech grup szczurów przez okres 24 godzin: jednej (grupa A) podawano tylko znakowany radiologicznie docetaksel („Taxotere”) IV, drugiej (grupa B) podawano doustnie tylko znakowany radiologicznie docetaksel i trzeciej grupie (grupa C) podawano doustnie znakowany radiologicznie docetaksel z doustnymi dawkami cyklosporyny jedną godzinę przed i zaraz po dawce docetakselu, przy czym rzędna wspomnianego wykresu biegnie od 0-12,0 średniej równoważników decetakselu w ppm.

Figura 14 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranej od trzech grup szczurów określonych w fig. 13 lecz z rzędną wspomnianego wykresu, biegnącą od 0-2,0 średniej równoważników docetakselu w ppm.

PL 192 544 B1

Figura 15 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy radioaktywności wykrytej w próbkach całkowitej krwi pobieranej od trzech grup szczurów przez okres 24 godzin: jednej (grupa A) podawano tylko znakowany radiologicznie paklitaksel dożylnie, drugiej (grupa B) podawano doustnie tylko znakowany radiologicznie paklitaksel i trzeciej grupie (grupa C) podawano doustnie znakowany radiologicznie paklitaksel z doustnymi dawkami cyklosporyny jedną godzinę przed i zaraz po dawce paklitakselu.

Figura 16 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy niezmienionego znakowanego radiologicznie paklitakselu wykrytego w próbkach całkowitej krwi pobieranej od trzech grup szczurów określonych w odniesieniu do fig. 15 od 1-24 godzin po dawce.

Figura 17 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy niezmienionego znakowanego radiologicznie paklitakselu wykrytego w próbkach całkowitej krwi pobieranej od 0-12 godzin po dawce od szczurów z grupy A określonej w odniesieniu do fig. 15 i od czwartej grupy szczurów (grupa D) której podawano znakowany radiologicznie paklitaksel IV z doustnymi dawkami cyklosporyny jedną godzinę przed i zaraz po dawce paklitakselu, przy czym rzędna wspomnianego wykresu biegnie od 0-30 ppm paklitakselu.

Figura 18 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy niezmienionego znakowanego radiologicznie paklitakselu wykrytego w próbkach całkowitej krwi pobieranej od 1-12 godzin po dawce od szczurów z grupy A określonej w odniesieniu do fig. 15 i od grupy D określonej w odniesieniu do fig. 17, przy czym rzędna wspomnianego wykresu biegnie od 0,000-5,000 ppm paklitakselu.

Figura 19-24 są schematami procesu ekstrakcji i podziału radioaktywności z kompozytu (homogenatu) różnych tkanek szczurów z grup odpowiednio, A i C jak określono w odniesieniu do fig. 15.

Figura 25 jest wykresem, odzwierciedlającym poziomy paklitakselu wykrytego w próbkach osocza pobieranych w wymienionych odstępach czasu, u grupy dziesięciu szczurów na trzeci i czwarty dzień reżimu, w którym podawano im dwa razy dziennie doustną dawkę (5 mg/kg) cyklosporyny oraz, jedną godzinę później, połączenie takiej samej dawki doustnej cyklosporyny plus doustny paklitaksel (3 mg/kg).

Niniejszy wynalazek ogólnie dotyczy zwiększania doustnej absorpcji i biodostępności przy podawaniu doustnym środków aktywnych farmakologicznie, zwłaszcza środków słabo absorbowanych lub wcale nie absorbowanych z przewodu żołądkowo-jelitowego czy jelita. Zalecane postacie realizacji wynalazku odnoszą się (a) do sposobu zwiększania doustnej biodostępności środków przeciwnowotworowych, w szczególności paklitakselu (aktualnie komercjalizowanego jako Taxol® przez BristolMyers Quibb Oncology Division) i jego pochodnych; innych taksanów; półsyntetycznego analogu paklitakselu - docetakselu (N-debenzoilo-N-tert-butoksykarbonylo-10-deacetylo paklitakselu), produkowanego pod nazwą handlową Taxotere® przez Rhone-Poulenc Rorer S.A.; oraz etopozydu; (b) do postaci dawkowania i zestawów do podawania doustnego środków przeciwnowotworowych i innych leków dotąd podawanych tylko pozajelitowe; oraz (c) do sposobów leczenia pacjentów z rakiem, przy użyciu takich postaci dawkowania doustnego lub ich połączeń.

Wyrażenia „doustna biodostępność i „biodostępność przy podawaniu doustnym jak użyto tutaj odnosi się do dostępności układowej (to jest poziomów w krwi/osoczu) o podanej ilości leku podawanego pacjentowi doustnie.

Paklitaksel jest naturalnym produktem diterpenowym izolowanym z cisu pacyficznego (Taxus brevifolia). Jest on członkiem taksanowej rodziny terpenów. Po raz pierwszy izolował go w 1971 Wani i in., (J.Am.Soc., 93 :2325, 1971), który scharakteryzował jego strukturę metodami chemicznymi i krystalografii rentgenowskiej. Jeden mechanizm jego aktywności dotyczy zdolności paklitakselu do wiązania tubuliny, i przez to hamowania wzrostu komórki rakowej. Schiff i in., Proc.Natl.Acad.Sci USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff i in., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J.Biol.Chem., 256: 10435-10441 (1981).

Paklitaksel został zatwierdzony do stosowania klinicznego w leczeniu opornego na leczenie raka jajnika w Stanach Zjednoczonych (Markman i in., Yale Journal of Biology and Medicine, 64 :583, 1991; McGuire i in., Ann. Intern.Med., 11 :273, 1989). Jest on skuteczny w chemioterapii przy kilku typach nowotworów, włączając nowotwór piersi (Holmes i in., J.Nat.Cancer Inst., 83:1797, 1991) i także został zatwierdzony do leczenia raka piersi. Jest on potencjalnym kandydatem w leczeniu nowotworów skóry (Einzig i in., Proc.Am.Soc.Clin.Oncol., 20:46) oraz raków głowy i szyi (Forastire i in., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Związek ten wykazuje także siłę w leczeniu choroby nerki wielotorbielowatej (Woo i in., Nature, 368:750, 1994), raka płuc oraz malarii.

PL 192 544 B1

Paklitaksel jest tylko trochę rozpuszczalny w wodzie i to stwarza problemy w opracowaniu odpowiednich preparatów, do wstrzyknięcia i wlewu, użytecznych w chemioterapii przeciwnowotworowej. Niektóre preparaty paklitakselu do wlewu IV zostały opracowane z wykorzystaniem Cremophor El^TM(polietoksylowany olej rycynowy) jako nośnika leku, z powodu nierozpuszczalności w wodzie paklitakselu. Np. paklitaksel stosowany w testach klinicznych pod egidą NCI został sporządzony w 50% Cremophor El^TM i 50% odwodnionego alkoholu. Jednakże Cremophor El^TM jeśli podawany dożylnie, sam jest toksyczny i powoduje u psów rozszerzenie naczyń, wzmożony oddech, letarg, niedociśnienie i śmierć. Uważa się także, że jest on odpowiedzialny za reakcje typu alergicznego obserwowane podczas podawania paklitakselu.

W próbie zwiększenia rozpuszczalności paklitakselu i opracowania bezpieczniejszych preparatów klinicznych, badania skierowano na zsyntetyzowanie analogówpaklitakselu, gdzie pozycja 2' i/lub 7 derywatyzowano grupami, które wzmacniają rozpuszczalność w wodzie. Starania te dały w wyniku związki prolekowe, które są bardziej rozpuszczalne w wodzie niż związek pierwotny, a które wykazują właściwości cytotoksyczne przy aktywacji. Jedna ważna grupa takich proleków obejmuje sole 2'-oniowe paklitakselu i docetakselu, w szczególności sole mesylanu 2'-metylopirydyniowego (2'-MPM).

Paklitaksel jest bardzo słabo absorbowany przy podawaniu doustnym (mniej niż 1%); patrz Eiseman i in., Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (wrzesień 1992); Suffness i in., w Taxol Science and Appliccations (CRC Press 1995). Eiseman i in., wskazują, że paklitaksel posiada biodostepność 0% przy podawaniu doustnym, a Suffness i in., donosi, że dawkowanie doustne z paklitakselem nie wydaje się możliwe ponieważ nie znaleziono obecności aktywności przeciwnowotworowej przy podawaniu doustnym aż do 160 mg/kg/dzień. Ponadto, nie osiągnięto skutecznego sposobu, efektywnego podawania doustnego paklitakselu (to jest sposobu zwiększenia doustnej biodostępności paklitakselu) albo innych doustnych taksanów, czy analogów paklitakselu, takich jak docetaksel, które wykazują aktywność przeciwnowotworową. Ztego powodu paklitaksel dotąd nie był podawany doustnie ludziom, a z pewnością nie w trakcie leczenia chorób, odpowiadających na paklitaksel.

Docetaksel stał się dostępny w handlu jako Taxotere® w postaci pozajelitowej do leczenia raka piersi. Do dziś nie uczyniono wzmianki w literaturze naukowej o absorpcji doustnej docetakselu u zwierząt lub pacjentów.

Etopozyd jest półsyntetyczną pochodną podofilotoksyny i stosuje się go do leczenia pewnych chorób nowotworowych, zwłaszcza raków gamet (np. raków jądrowych) i raków małych komórek płuc (Loehrer, Sem.Onc., 19 nr 6 supp.14, str. 48-52, 1992). Jest on dostępny w postaci dawkowania doustnego (kapsułki Vepesid®, Bristol-Myers Squibb Oncology) lecz nie jest w sposób właściwy dobrze absorbowany doustnie (średnia wartość biodostępności doustnej dla kapsułek etopozydu wynosi blisko 50%).

Ketokonazol jest szeroko stosowaną przeciwgrzybową pochodną imidazolu, którą także stosowano w niektórych obszarach leczenia raka prostaty. Wykazano, że ketokonazol, jako jedna z jego form działania, odwraca MDR w wysoce opornych komórkach ludzkiego raka KB (Siegsmund i in., J.Urology, 151:485-491, 1994), ale także może hamować enzymy cytochromu P-450, metabolizujące leki.

Obecnie odkryto, że wiele środków farmaceutycznych o słabym profilu absorpcji doustnej można skutecznie podawać doustnie z absorpcją układową, wystarczającą do wykazania poziomów aktywności terapeutycznej, gdy wspomniane środki podaje się doustnie równocześnie z doustną dawką pewnych cyklosporyn, czy innych środków, znanych jako hamujące oporność na wiele leków, aktywność transportu leków wewnątrzkomórkowej pompy glikoproteiny P, a także pewnych środków wzmacniających, których zdolność do hamowania transportu glikoproteiny P jeszcze nie została określona. Dalszym zaskakującym odkryciem naszego wynalazku jest to, że w pewnych warunkach, podawanie doustne prowadzi do korzystniejszego profilu farmakokinetycznego, lepszej penetracji tkankowej i wyższej objętości dystrybucji docelowego środka terapeutycznego.

Zaobserwowaliśmy w badaniach na zwierzętach, że pewne środki hamujące oporność na wiele leków, takie jak cyklosporyna i ketokonazol, jeśli podaje się je doustnie zaraz po i/lub przed lekiem, takim jak paklitaksel i etopozyd, zwiększają absorpcję tych ostatnich leków zjelita, w nieoczekiwanym i zadziwiającym stopniu, którego wynikiem są osiągnięte poziomy terapeutyczne. Jednakże wcale nie jest oczywiste, że te obserwowane wyniki są spowodowane supresją pompy glikoproteiny P.

Innym możliwym wytłumaczeniem obserwowanego wzrostu biodostępności paklitakselu i etopozydu jest to, że może istnieć interakcja na poziomie enzymów, metabolizujących lek, dla cyklosporyny i paklitakselu. Wiadomo, że oba środki są wysoce metabolizowane przez układ cytochromu

PL 192 544 B1

P-450 (np. P-450 3A), który koncentruje się w wątrobie, a także w jelicie cienkim. Nie jest wykluczone, że cyklosporyna, którą podawano pierwszą mogła zahamować te enzymy tak, że paklitaksel, który jest niepolarny i lipofilowy, mógł być zaabsorbowany. Przy nieobecności tej miejscowej ihibicji, paklitaksel byłby metabolizowany do metabolitów bardziej polarnych, które nie przemieszczałyby się przez komórki błony śluzowej. Niemożność ukazania interakcji farmakokinetycznej między cyklosporyną i paklitakselem, gdy podano cyklosporynę 3 godziny przed podaniem paklitakselu TV sugeruje, że miejscem interakcji było światło jelita. Nawet to teoretyczne wyjaśnienie nie tłumaczy, jeśli chodzi o nasze zaskakujące odkrycie, że pewne inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyny i ketokonazol) zwiększają w wysokim stopniu doustną biodostępność specyficznych leków docelowych, natomiast inne środki znane jako aktywne inhibitory glikoproteiny P wykazują małą aktywność jako wzmacniacze absorpcji doustnej dla takich samych leków docelowych.

To teoretyczne hamowanie metabolizmu jelitowego środków docelowych byłoby mniej lub nie byłoby wcale efektywne w zwiększaniu poziomów we krwi układowej, gdy środek docelowy podaje się dożylnie. Ponadto, ponieważ pierwotny skutek doustnej absorpcji środka wzmacniającego może być skutkiem miejscowym w świetle jelita, dawki subterapeutyczne powinny być skuteczne w osiągnięciu pożądanego efektu.

Zwiększanie doustnej biodostępności docelowych środków terapeutycznych ze słabą biodostępnością doustną (przeciętna lub średnia biodostępność mniejsza niż 50%), obejmuje podawanie doustne środka, wzmacniającego doustną absorpcję lub biodostępność, pacjentom, będącym ssakami (ludzie lub zwierzęta) równocześnie, lub przed, albo równocześnie oraz przed podaniem doustnym, w celu zwiększenia ilości i czasu trwania absorpcji nieuszkodzonego środka docelowego do krwi.

Czynniki zwiększające doustną biodostępność służące do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych wrażliwych na taksan obejmują, lecz w sposób nie ograniczający, następujące środki:

Środki przeciwgrzybowe - ketokonazol.

Leki sercowo-naczyniowe - MS-209 (od BASF), amiodaron, nifedypina, rezerpina, chinidyna, nikardypina, kwas etakrynowy, propafenon, rezerpina, amiloryd.

Naturalne produkty przeciwmigrenowe - alkaloidy sporysza.

Antybiotyki - cefoperazon, tetracyklina, chlorochina, fosfomycin.

Środki przeciwpasożytnicze - ivermectin.

Środki odwracające oporność na wiele leków - VX-710 i VX-853 (Vertex Pharmaceutical Incorporated).

Inhibitory kinazy tyrozynowej - genistein i odpowiednie izoflawonoidy, kwercetyna.

Inhibitory kinazy białkowej C - calphostin.

Środki indukujące apoptozę - ceramidy.

Środki aktywne przeciw receptorom endorfiny - morfina, związki pokrewne morfinie, inne opioidy i antagoniści opioidów, włączając (lecz nie ograniczająco) nalokson, naltrexone i nalmefene).

Klasą doustnie podawanych docelowych środków terapeutycznych, których absorpcja doustna jest zwiększona przez środki wzmacniające obejmuje, lecz nie ograniczająco, następujące środki:

Paklitaksel, inne taksany, docetaksel i pochodne oraz proleki z wszystkich, będących w użyciu, zwłaszcza ich sole, 2'-MPM i inne sole 2'-metylopirydyniowe.

Inne środki chemioterapeutyczne, które posiadają słabą lub wysoko zmienną doustną biodostępność, włączając etopozyd, camptothecin, CPT-11 (Pharmacia i Upjohn), topetecan (SmithKline Beecham), doksorubicyna, winkrystyna, daunorubicyna, mitoxantrone i kolchicyna, z których wszystkie uważa się za takie, na które oddziałuje wypływ glikoproteiny P.

Inne leki, które nie okazały się przemieszczane przez glikoproteinę P, ale które można uczynić absorbowalnymi w obecności inhibitora glikoproteiny P w jelicie, obejmujące gancyklowir, foskarnet, camptothecin i pochodne camptothecin.

Wielkość dawkowania środka wzmacniającego podawanego równocześnie z lekiem docelowym, zgodnie z wynalazkiem, wynosi około 0,1 do około 15 mg/kg ciężaru ciała pacjenta. Przez „podawanie równoczesne” środka wzmacniającego rozumie się podawanie zasadniczo równoczesne ze środkiem docelowym (albo mniej niż 0,5 godziny przed, mniej niż 0,5 godziny potem, albo razem), od około 0,5 do około 24 godzin przed podaniem środka docelowego lub na oba sposoby, to jest z jedną lub więcej dawek tych samych lub różnych środków wzmacniających, podanych co najmniej 0,5 godziny przed, i jedną dawkę podaną zasadniczo równocześnie z (albo razem, albo zaraz przed lub po) środka docelowego. Dodatkowo, przez „podawanie równoczesne rozumie się podawanie więcej niż jednej dawki środka docelowego w ciągu 24 godzin po dawce środka wzmacniającego, innymi słowy,

PL 192 544 B1 środek(i) wzmacniający(e) nie musi być podany powtórnie przed lub przy każdym podaniu środka docelowego, ale można go podawać z przerwami podczas okresu leczenia.

Wielkość dawkowania doustnie podawanych środków docelowych będzie się zmieniać z leku na lek, opierając się o jego indeks terapeutyczny, wymagania leczonego stanu, statusu podmiotu i tak dalej. Sposób według wynalazku umożliwia podanie paklitakselu doustnie w ilości, wynoszącej około 20 mg/m² do około 1000 mg/m² (w oparciu o obszar powierzchni ciała pacjenta) lub około 2-30 mg/kg (w oparciu o ciężar ciała pacjenta) w dziennej dawce pojedynczej lub podzielonej (2-3), utrzymuje poziomy paklitakselu w osoczu u ludzi w zakresie 50-500 ng/ml dla okresów przedłużonych (np. 8-12godzin) po każdej dawce doustnej. Poziomy te są co najmniej porównywalne z osiągniętymi przy 96-godzinnej terapii z użyciem infuzji IV taksolu (która powoduje wielką niedogodność pacjenta, dyskomfort, stratę czasu, możliwość infekcji itd.). Ponadto, takie poziomy paklitakselu w osoczu są więcej niż wystarczające do zapewnienia żądanych farmakologicznych aktywności leku docelowego, np. inhibicji rozkładu tubuliny (co ma miejsce przy poziomach około 0,1 mM, albo około 85 ng/ml) i inhibicji izoprenylacji białka (co ma miejsce przy poziomach około 0,03 mM, albo około 25 ng/ml), co jest bezpośrednio związane z jego działaniem przeciwnowotworowym, przez inhibicję funkcji onkogenu i innych białek przenoszących sygnały, które odgrywają decydującą rolę w regulacji wzrostu komórek.

Może być odpowiednie w niektórych przypadkach, aby podać podmiotowi wyższą obciążającą dawkę początkową środka docelowego, w celu osiągnięcia szczytowego poziomu we krwi, po której następują niższe dawki podtrzymujące.

Dwa lub więcej różnych środków wzmacniających i/lub dwa lub więcej różnych środków docelowych można podawać razem, kolejno albo z przerwami, we wszystkich rozmaitych aspektach sposobu według wynalazku.

Lekami otrzymanymi poprzez zastosowanie według wynalazku można leczyć pacjentów, będących ssakami, cierpiących na guzy nowotworowe, nowotwory, mięsak Kaposiego, schorzenia złośliwe, niekontrolowanąproliferacjętkankową lub komórkową wtórną do tkanki uszkodzonej, oraz każdy inny stan chorobowy odpowiadający na paklitaksel, taksany, docetaksel, etopozyd, proleki i pochodne wszystkich poprzednich, paklitaksel 2'-MPM i docetaksel 2'-MPM, za pomocą doustnie podawanych postaci dawkowania, zawierających jeden lub więcej tych środków. Wśród typów raka, które można leczyć szczególnie skutecznie doustnym paklitakselem, docetakselem, innymi taksanami oraz ich prolekami i pochodnymi, są rak komórek wątrobowych i przerzuty wątrobowe, oraz raki przewodu żołądkowo-jelitowego, trzustki i płuc. Przykładami stanów chorobowych nienowotworowych, które można skutecznie leczyć tymi aktywnymi środkami, podawanymi doustnie zgodnie z niniejszym wynalazkiem, jest niekontrolowana proliferacja tkankowa i komórkowa, wtórna w stosunku do uszkodzonej tkanki, choroba nerki wielotorbielowatej i malarii, włączając pasożyty malarii oporne na chlorochinę i pirymetaminę (Pouvelle i in., J.Clin.Invest., 44:413-417, 1994).

Środki przeciw guzom nowotworowym, które dotąd podawano tylko pozajelitowo, można obecnie podawać zgodnie z wynalazkiem, drogą doustną, z wystarczającą biodostępnością, aby zapewnić farmakologicznie aktywne stężenia we krwi, szczególnie efektywne w leczeniu pacjentów z pierwotnymi guzami nowotworowymi i przerzutami. Składniki aktywne będą penetrować ścianę jelita jako rezultat wcześniejszego i/lub równoczesnego podania inhibitorów MDR lub innych wzmacniaczy, i będą szybko odbierane przez krążenie wrotne, zapewniającwyższe miejscowe stężenie początkowe środków chemioterapeutycznych w wątrobie (daleko wyższe stężenie miejscowe niż aktualnie osiągnięte w terapii, z użyciem wlewu IV) niż w ogólnym układzie krążenia, albo w większości innych narządów, przez siedem dni. Ponadto, trzeba zauważyć, że wyższe poziomy paklitakselu w wątrobie po podaniu doustnym, mogą nie odzwierciedlać zwiększenia poziomów w osoczu, z powodu wysokiego pierwszego efektu przejścia przez wątrobę. Sposób według wynalazku, w selektywnym wytwarzaniu wysokich stężeń we krwi środków przeciw guzom nowotworowym, jest szczególnie wartościowy w leczeniu raków wątroby (np. raka komórek wątroby i przerzutów wątrobowych), raków żołądkowo-jelitowych (np. okrężnicy, odbytnicy) i raków płuc.

Podobnie, po doustnym podaniu zgodnie z niniejszym wynalazkiem, wyższe poziomy paklitakselu znajduje się po dwudziestu czerech godzinach (przy użyciu analizy rozdziału tkankowego) w przewodzie żołądkowo-jelitowym, trzustce i płucach, w porównaniu z krążeniem układowym i większością innych narządów. Fakt ten sprawia, że doustnie podawany paklitaksel ma wielką wartość w leczeniu raków przewodu żołądkowo-jelitowego, trzustki i płuc.

Oddzielnie od wyższego stężenia miejscowego składników aktywnych w wątrobie, niż poprzednio osiągnięte, rozdział w osoczu i tkankach aktywnego środka docelowego, podawanego doustnie

PL 192 544 B1 z odpowiednimi środkami wzmacniającymi, jak przewiduje się w niniejszym wynalazku, jest widocznie i zaskakująco podobny do obserwowanego przy podawaniu dożylnym. Serie badań ze zwierzętami doświadczalnymi pokazały, że ustabilizowany stan poziomów paklitakselu w osoczu, osiągnięto przy doustnym podawaniu równoczesnym z CsA do trzeciego dnia reżimu. Poziomy środka docelowego uzyskane w stanie ustabilizowanym, były porównywalne z uzyskanymi u pacjentów w 96-godzinnej infuzji IV paklitakselu. Znaleziono 27% wielkość odpowiedzi u pacjentów z niedziałającym taksanem, z przerzutowym rakiem piersi leczonych ciągłym 96-godzinnym wlewem co trzy tygodnie (Seidman i in., J.Clin.Oncol., 14:1877, 1996). Uważa się, że podobne wyniki można uzyskać przy sposobach leczenia według niniejszego wynalazku, bez dyskomfortu, niedogodności i ryzyka przedłużenia infuzji dożylnej.

Poza tym i całkiem znacząco, stężenie we krwi w fazie usuwania paklitakselu i innych środków przeciw guzom nowotworowym wymienionych powyżej, gdy podawano go doustnie jak przewidziano tutaj, jest w przybliżeniu równe uzyskanemu przy podawaniu dożylnym, i te wyższe, terapeutycznie skuteczne poziomy, można utrzymywać 8-12 godzin po każdym podaniu. Wzrost wydalania leku do moczu po podaniu doustnym w obecności CsA, nie tylko podtrzymuje wzmocnioną absorpcję doustną paklitakselu, lecz także zapewnia więcej leku, dostarczanego do przewodu moczowo-płciowego w leczeniu raków.

Postacie dawkowania doustnego środków docelowych, których biodostępność zwiększa się przez równoczesne podawanie środków wzmacniających, mogą być postaciami konwencjonalnych tabletek, kapsułek, kapletek (caplets), kapsułek żelatynowych, pigułek, płynów (np. roztworów, zawiesin lub eliksirów), pastylek do ssania i każdej innej doustnej postaci dawkowania znanej w dziedzinie farmacji. Preparaty ciekłe mogą obejmować np. paklitaksel lub inny taksan na podłożu, zawierającym Cremophor El lub inny polietoksylowany olej rycynowy, alkohol i/lub polioksyetylowany monooelinian sorbitanu (np. Tween® 80, ICI Americas, Inc.). Każda postać dawkowania obejmuje skuteczną ilość środka docelowego (np. skuteczne ilości przeciwguzowe lub przeciwnowotworowe, środka przeciw guzom nowotworowym lub przeciwnowotworowego) i składniki farmaceutycznie obojętne np. konwencjonalne zaróbki, podłoża, wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, rozpuszczalniki, środki rozpuszczające, środki słodzące, środki barwiące i wszystkie inne nieaktywne składniki, które regularnie włącza się do postaci dawkowania farmaceutycznego do podawania doustnego. Wiele takich postaci dawkowania i doustnych podłoży umieszczono w Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 wydanie (1985), zaraz po wykazie nieaktywnych składników. Każda postać dawkowania zawiera także farmakologicznie skuteczną ilość np. skuteczną ilość przeciwnowotworową lub redukującą guz nowotworowy, jednego z leków docelowych.

Dokładne ilości każdego z leków docelowych w postaciach dawkowania doustnego będą się zmieniać w zależności od wieku, ciężaru, choroby i stanu pacjenta. Np. postacie dawkowania paklitakselu mogą zawierać wystarczające ilości paklitakselu, aby zapewnić dzienną dawkę około ₂

20-1000 mg/m² (w oparciu o obszar powierzchni ciała pacjenta) lub 2-30 mg/kg (w oparciu o ciężar ciała pacjenta) jako pojedyncze albo podzielone (2-3) dzienne dawki. Postacie dawkowania doustnego etopozydu mogą zawierać wystarczające ilości etopozydu, aby zapewnić dzienną dawkę około 20-200 mg/m²(w oparciu o przeciętny lub średni obszar powierzchni ciała pacjenta), jako pojedyncze albo podzielone (2-3) dzienne dawki.

Jak już wskazano, pewne środki docelowe są dostępne w handlu w postaciach dawek doustnych, mimo ich relatywnie słabej lub niewłaściwej biodostępności doustnej. Np. są dostępne kapsułki Vepesid®, zawierające 50 mg etopozydu każda.

Plan dawkowania w leczeniu takich chorób jak np. chorób odpowiadających na paklitaksel, postaciami doustnego dawkowania paklitakselu, podawanymi równocześnie ze środkami wzmacniającymi, można również ustawić ze względu na cechy pacjenta i stan choroby. Zalecanymi planami dawkowania dla podawania doustnego paklitakselu są (a) dzienne dawkowanie, potrzebującemu go pacjentowi, wynoszące 1-3 równo podzielonych dawek, dostarczających około 20-1000 mg/m² (w oparciu o obszar powierzchni ciała), ze wspomnianym dziennym dawkowaniem kontynuowanym przez 1-4 dni z rzędu, każdych 2-3 tygodni, albo (b) podawanie przez około jeden dzień każdego tygodnia. Dotychczasowy plan równa się stosowaniu 96-godzinnej infuzji paklitakselu każdych 2-3 tygodni, co niektórzy uważają za zalecany układ leczenia IV. Zalecanym planem dawkowania przy doustnym podawaniu etopozydu, podawanego równocześnie ze środkami wzmacniającymi, jest dzienne podawanie, potrzebującemu go pacjentowi 1-3 równo podzielonych dawek, dostarczających około 50-100 mg/m²(w oparciu o obszar powierzchni ciała), w leczeniu pacjentów z rakiem jądra i około 35-50 mg/m² jako

PL 192 544 B1 dzienną dawkę w leczeniu raka małych komórek płuc, z dziennym podawaniem kontynuowanym przez 5-21 dni w każdym przypadku i z okresem 2-3 tygodni między każdym cyklem leczenia.

Podawaniem doustnym silnych środków chemio-terapeutycznych opisanych w wynalazku może obecnie zmniejszyć toksyczne efekty uboczne w wielu przypadkach, w porównaniu z aktualnie wykorzystywaną terapią dożylną. Absorpcja środka aktywnego przez ścianę jelita (pobudzana przez środki wzmacniające), raczej niż wytwarzanie nagłych i szybkich wysokich stężeń w poziomach we krwi, jak to ma miejsce zwykle we wlewie dożylnym, zapewnia bardziej stopniowe pojawienie się poziomów we krwi i stałe utrzymywanie w stanie ustabilizowanym tych poziomów przy idealnej lub bliskiej idealnej wielkości przez długi okres czasu.

Stosownie do innego aspektu wynalazku, przewidziano połączenie postaci dawkowania doustnego, zawierającego ustalone ilości co najmniej jednego środka wzmacniającego i co najmniej jednego środka docelowego. Np. takie postacie dawkowania mogą obejmować tabletki, kapsułki, kapletki, kapsułki żelatynowe, pigułki, płyny, pastylki do ssania i każdą inną konwencjonalną postać dawkowania doustnego, zawierającą jako składniki aktywne skuteczne ilość wzmacniającą doustną biodostępność środka przeciw guzom nowotworowym lub przeciwnowotworowego, a także odpowiednie składniki nieaktywne.

Równoczesne podawanie środków wzmacniających z lekami docelowymi pobudza nie tylko doustną biodostępność tych środków, lecz także umożliwia ich stosowanie w leczeniu guzów nowotworowych w miejscach wysoce zabezpieczonych przez MDR, np. w jądrach i mózgu. Innym aspektem niniejszego wynalazku jest więc sposób dostarczenia leków przeciw guzom nowotworowym do miejsc z guzem, zabezpieczonych przez MDR poprzez doustne podanie równoczesne środków wzmacniających i środków przeciw guzom nowotworowym, co umożliwia leczenie guzów mózgu, takich glejak wielopostaciowy.

Jeszcze innym aspektem niniejszego wynalazku jest sposób dostarczania aktywnego metabolitu paklitakselu do miejsc chorych, przy poziomach terapeutycznych, w celu leczenia chorób, odpowiadających na paklitaksel. Zidentyfikowano główne metabolity paklitakselu in vivo, zwłaszcza następujące metabolity hydroksylowanego paklitakselu A, B i C:

A: R1=H, R2=OH; B: R1=OH, R2=H; C: R1=OH, R2=OH (Paklitaksel: R1=H, R2=H) Zaobserwowano w pewnych testach in vivo, że metabolit B ukazany powyżej (przytaczany w literaturze także jako metabolit M4) posiada wyższy indeks terapeutyczny (stosunek poziomu stężenia toksycznego do poziomu stężenia skutecznego) niż paklitaksel w niektórych ludzkich liniach komórek guza nowotworowego. Wynalazek prawdopodobnie umożliwia dostarczenie wzmacniających ilości metabolitu B i innych aktywnych metabolitów paklitakselu do miejsc z guzem, ponieważ przy podawaniu doustnym cały podawany paklitaksel przejdzie przez wątrobę i jest poddany metabolizmowi przez mikrosomy wątroby, dostarczając więcej każdego metabolitu do układu krążenia niż uzyskano w podawaniu IV.

Dodatkowy aspekt wynalazku dotyczy zestawów stosowanych w leczeniu pacjentów, będących ssakami, cierpiących z powodu stanów odpowiadających na każdy aktywny środek docelowy, którego

PL 192 544 B1 doustna absorpcja i biodostępność jest zwiększona przez środek wzmacniający. Zestawy te obejmują jedną lub więcej doustnych postaci dawkowania co najmniej jednego środka wzmacniającego i jedną lub więcej doustnych postaci dawkowania co najmniej jednego środka docelowego, albo jedną lub więcej postaci dawkowania, która składa się z obu.

Dla zilustrowania, zestaw według wynalazku może obejmować jedną lub więcej tabletek, kapsułek, kapletek, kapsułek żelatynowych lub preparatów ciekłych, zawierających cyklosporynę lub ketokonazol, oraz jedną lub więcej tabletek, kapsułek, kapletek, kapsułek żelatynowych lub preparatów ciekłych, zawierających paklitaksel lub etopozyd, w ilościach dawkowania, o zakresach opisanych powyżej. Zestawy takie można stosować w szpitalach, klinikach, gabinetach lekarskich lubw domach pacjentów, w celu ułatwienia równoczesnego podawania środków wzmacniających i docelowych. Zestawy powinny także zawierać dołączoną wydrukowaną informację, dotyczącą równoczesnego podawania środków wzmacniających i docelowych.

Przedmiotowe zestawy mogą także obejmować połączenia różnych środków wzmacniających i/lub połączenia środków docelowych. Np. zestaw może zawierać doustne postacie dawkowania, zawierające odpowiednio cyklosporynę i ketokonazol jako środki wzmacniające, z samym paklitakselem jako środkiem docelowym albo z połączeniem paklitakselu i innego leku przeciw guzom nowotworowym. Drugim środkiem docelowym powinien być (tak jak paklitaksel) lek, który wykazuje słabą biodostępność doustną, ale który z równocześnie podawanymi środkami wzmacniającymi może osiągnąć terapeutycznie efektywne poziomy we krwi przy podawaniu doustnym. Środek docelowy może współistnieć ze środkiem wzmacniającym w tej samej postaci dawkowania lub może być w oddzielnej postaci dawkowania.

Następujące przykłady ilustrują różne aspekty wynalazku i demonstrują uzyskane nieoczekiwane, bardzo znaczne wzrosty absorpcji doustnej środków docelowych.

P r z y k ł a d 1

Trzem grupom szczurów podano jako środki wzmacniające, odpowiednio 10 mg/kg werapamilu doustnie, 5 mg/kg progesteronu doustnie i 10 mg/kg dipirydamolu, doustnie, zarówno pojedynczo jak i z doustną dawką paklitakselu, jedną godzinę potem. Graficzne porównanie profilu stężenia w całkowitej krwi w czasie (mierzonego jako równoważniki stężenia na czas) określonego dla trzech grup, przedstawiono na fig. 1. Dane odzwierciedlają z grubsza podobne wyniki przy użyciu werapamilu i dipirydamolu jako środków wzmacniających, ze znacznie niższą biodostępnością uzyskaną przy użyciu progesteronu.

Figura 2 przedstawia graficzne porównanie miedzy profilem stężenia w czasie paklitakselu określonego dla grupy szczurów, którym podawano werapamil (10 mg/kg) jako środek wzmacniający, z wartościami określonymi w poprzednim badaniu dla zwierząt, którym podawano sam doustny paklitaksel (9 mg/kg) i innej grupy, której podawanodoustną cyklosporynę (5 mg/kg) zarówno jedną godzinę przed jak i ponownie tuż po dawce doustnego paklitakselu (9 mg/kg). Grupa, otrzymująca cyklosporynę uzyskała daleko wyższe poziomy we krwi niż inne grupy w czasie prawie całego 24-godzinnego okresu.

Figura 3 i 4 przedstawiają porównania graficzne analogiczne do fig. 9, ale z wartościami dla grupy, której podawano progesteron, pokazanej na fig. 3 i grupy z dipirydamolem, pokazanej na fig. 4 w miejsce grupy z werapamilem zfig. 2.

P r z y k ł a d 2

Trzem grupom szczurów podawano jako środki wzmacniające, odpowiednio 100 mg/kg werapamilu doustnie, 5 mg/kg octanu megestrolu doustnie i 50 mg/kg ketokonazolu doustnie, zarówno pojedynczo jak i z doustną dawką paklitakselu znakowanego radiologicznie, jedną godzinę potem. Na fig. 5 przedstawiono porównanie graficzne profilu stężenia w całkowitej krwi w czasie (mierzonego jako równoważniki stężenia na czas) określonego dla trzech grup. Dane odzwierciedlają z grubsza podobne wyniki dla werapamilu i octanu megestrolu jako środków wzmacniających, ze znacznie wyższą biodostępnością uzyskaną z ketokonazolem w pierwszych 12 godzinach.

Figura 6 przedstawia graficzne porównanie między profilem stężenia w czasie radioaktywności określonej dla grupy szczurów, której podawano jako środek wzmacniający werapamil (100 mg/kg), z wartościami określonymi w poprzednim badaniu dla zwierząt, którym podano sam doustny paklitaksel (9 mg/kg), i dla innej grupy zwierząt, którym podawano doustną cyklosporynę (5 mg/kg) zarówno jednągodzinę przed jak i ponownie zaraz po dawce doustnego paklitakselu znakowanego radiologicznie (9 mg/kg).

PL 192 544 B1

Figura 7 i 8 przedstawiają porównania graficzne analogiczne do fig. 6, lecz z wartościami dla grupy, której podawano octan megestrolu, pokazanej na fig. 7 i grupy, z ketokonazolem pokazanej na fig. 8 w miejsce grupy z werapamilem z fig. 6.

Figura 9 przedstawia graficzne porównania między profilami stężenia w czasie radioaktywności określonej dla grupy szczurów, której podawano 10 mg/kg werapamilu w przykładzie 1 i grupy, której podawano 100 mg/kg werapamilu w przykładzie 2.

Figura 10 przedstawia graficzne porównanie między profilami stężenia radioaktywności w czasie określonej dla grupy szczurów, której podawano 5 mg/kg progesteronu w przykładzie 1, oraz grupy, której podawano 5 mg/kg octanu megestrolu w przykładzie 2.

Na obu fig. 9 i 10 także pokazano takie same profile odzwierciedlone w fig. 6-8 dla grup badawczych, otrzymujących sam doustny paklitaksel znakowany radiologicznie i doustny paklitaksel znakowany radiologicznie zaraz po, i jedną godzinę po 5 mg/kg cyklosporyny.

Przeprowadzono badanie danych odpowiedzi na dawkę dla cyklosporyny. Zwiększenie dawki do 10 mg/kg i 20 mg/kg jedną godzinę przed i równocześnie z paklitakselem, dało w wyniku doustną absorpcję radioaktywności około 45%. Można to przeciwstawić odkryciom dla ketokonazolu, w których dawki do 50 mg/kg podawano jedną godzinę przed, oraz równocześnie z paklitakselem i nie dało to w wyniku dalszego wzrostu doustnej absorpcji radioaktywności (patrz fig. 10A i 10B).

Średnie parametry farmakokinetyczne dla badawczych grup zwierząt omawianych w przykładach 1 i 2 przedstawiono w tabeli l^{* 2}.

Dane stworzone dzięki badaniom z przykładów1 i 2 i odzwierciedlonych w tabeli 1 oraz fig. 1-10B wyraźnie wskazują skuteczność cyklosporyny jako środka wzmacniającego doustną biodostępność i jej wyższość nad werapamilem w wysokiej lub niskiej dawce, progesteronem czy octanem megestrolu, zwłaszcza w pierwszych 12 godzinach po dawce paklitakselu. Wskazują one także, że ketokonazol, chociaż nie tak efektywny jak cyklosporyna, także posiada istotną aktywność w pobudzaniu doustnej absorpcji paklitakselu.

T ab e l a l

Średnie parametry farmakokinetyczne dla NP951202 i NP960101

Protokół badania	Traktowanie	Dawka/droga (mg/kg)	AUC0-24 (mgrów- nxgodz/ml)	F%	t1/2 (godziny)	Cmax (mg*równ/ml)
1	2	3	4	5	6	7
NP951001
	Tylko paklitaksel	9/IV	32,04		20,15	37,00
	Tylko paklitaksel	9/PO	3,24	10,1	18,86	0,21
	Cyklosporyna	5/PO(c), 9/PO(P)5/PO(C)	12,02	37,5	14,51	0,82
NP951202
	Werapamil	10/PO(W) 9/PO(P)10/PO(W)	6,34	19,8	24,40	0,78

₂ ²Badanie z przykładu 1 określono w tabeli 1 jako protokół NP951202, a badanie z przykładu 5 określono jako protokół NP960101.

PL 192 544 B1

c.d. tabeli I

1	2	3	4	5	6	7
	Progesteron	5/PO(pro), 9/PO(P)5/PO(pro)	3,78	11,8	20,00	0,26
	Dipirydamol	10/PO(D), 9/PO(P)10/PO(D)	6,18	19,3	26,60	0,46
NP960101
	*Werapamil (zwierzęta padły)	100/PO(W), 9/PO(P)100/PO(W)	NA	NA	NA	0,44
	Megace	5/PO(M), 9/PO(P)5/PO(M)	5,19	16,2	23,10	0,44
	Ketokonazol	50/PO(K), 9/PO(P)50/PO(K)	8,03	25,1	9,23	0,69

P r z y k ł a d 3

W innych seriach badań, trzy grupy po trzy samce szczurów każda, poddano głodzeniu 16-18 godzin przed dawką. Na końcu okresu głodzenia, jednej grupie szczurów podano doustną dawkę ketokonazolu (2 mg/kg). Jedną godzinę później, grupie tej podano doustnie 2 mg/kg ketokonazolu z 1 mg/kg znakowanego radiologicznie etopozydu ³H doustnie. Inne dwie grupy traktowano w ten sam sposób, z wyjątkiem tego, że podano im, odpowiednio, 10 i 50 mg/kg ketokonazolu po okresie głodzenia, przed i tuż po doustnym ³H-etopozydzie. Procedury zbierania krwi i określania całkowitej radioaktywności były takie same jak w przykładach 4 i 5. Otrzymane dane przedstawia tabela 7A. Tak więc, w przeciwieństwie do efektu cyklosporyny, która posiadała blisko podwojoną doustną absorpcję radioaktywności, pochodzącej od paklitakselu, ketokonazol podawany w szerokim zakresie dawek, nie wzmocnił doustnej absorpcji etopozydu w porównaniu z samym etopozydem.

PL 192 544 B1

P r z y k ł a d 4

Postępowano według procedury z przykładów 1 i 2, lecz trzem grupom po trzy samce szczurów każda, podano odpowiednio dawkę 5 mg/kg cyklosporyny A, 50 mg/kg ketokonazolu i 5 mg/kg cyklosporyny A plus 50 mg/kg ketokonazolu, zarówno samych jak i jedną godzinę później, natychmiast po doustnej dawce 9 mg/kg paklitakselu znakowanego radiologicznie. Graficzne porównanie uzyskanych wyników przedstawiono na fig. 11. Grupa, otrzymująca połączenie ketokonazolu i cyklosporyny A, nieoczekiwanie wykazała znacząco wyższe poziomy radioaktywności we krwi przez prawie cały okres 24-godzinny, niż grupy, otrzymujące tylko jeden z tych środków wzmacniających.

P r z y k ł a d 5

Postępowano według procedury z przykładów 4 i 5, lecz trzem grupom po trzy samce szczurów każda, podano odpowiednio dawkę 100 mg/kg kaptoprylu, zarówno samego jak i dwie godziny później, natychmiast po doustnej dawce 9 mg/kg paklitakselu znakowanego radiologicznie, dawkę 5 mg/kg samej cyklosporyny i znów jedną godzinę później, natychmiast po doustnej dawce 9 mg/kg paklitakselu znakowanego radiologicznie, oraz doustną dawkę 9 mg/kg samego paklitakselu znakowanego radiologicznie. Graficzne porównanie uzyskanych wyników przedstawiono na fig. 12.

Opisane dotychczas badania dostarczyły kilku poprzednio nieznanych i nieoczekiwanych odkryć, które wszystkie mają wielkie znaczenie w klinicznym postępowaniu z wieloma chorobami, szczególnie różnymi typami raków:

1. Pewne inhibitory MDR (glikoproteiny P), a także inne środki nie znane jako inhibitory MDR, można podawać doustnie, w celu skutecznego wzmocnienia doustnej biodostępności środków leczących, które do tej pory podawano tylko pozajelitowo, ponieważ nie można uzyskać terapeutycznych poziomów we krwi, przy podawaniu doustnym.

2. Równoczesne podawanie środków wzmacniających według wynalazku z lekami docelowymi, posiadającymi słabą biodostępność doustną, może spowodować trwałe poziomy we krwi leków docelowych, porównywalne z tymi, które uzyskuje się z użyciem infuzji IV, ale z mniejszym nagłym początkowym wzrostem poziomów we krwi, a więc mniejszym prawdopodobieństwem toksycznych skutków ubocznych.

3. Doustne podawanie równoczesne środków wzmacniających i leków docelowych zwiększa proporcjonalne stężenie środka docelowego w wątrobie, płucach i przewodzie żołądkowo-jelitowym, w porównaniu z podawaniem IV, czyniąc nowysposób podawania szczególnie użytecznym w leczeniu guzów nowotworowych wątroby i przerzutów.

4. Podawanie środka wzmacniającego doustnie przed podaniem równoczesnych doustnych dawek środka wzmacniającego i leku docelowego, zwiększa doustną biodostępność leku docelowego do znacząco wyższego stopnia niż równoczesne podawanie środków wzmacniającego i docelowego bez poprzedzającego podania środka wzmacniającego. Daje to w wyniku poziomy w osoczu leku docelowego, osiągające poziomy terapeutyczne.

5. Cyklosporyny, zwłaszcza cyklosporyny A, D i F, są środkami dużo bardziej skutecznymi do wzmacniania biodostępności środków przeciw guzom nowotworowym niż inhibitory MDR, takie jak werapamil i progesteron. Ketokonazol posiada klinicznie znaczącą aktywność wzmacniającą biodostępność, ale mniejszą niż cyklosporyny.

Generalnie, różne aspekty wynalazku umożliwiają i są praktyczne dla podania pierwszy raz doustnej postaci dawkowania szeroko stosowanych środków farmaceutycznych, szczególnie leków przeciwrakowych, takich jak pokrewnych paklitakselowi taksanów i etopozydu, które do tej pory mogły być skutecznie lub pewnie podawane tylko poprzez infuzję IV. Użycie takich postaci dawkowania doustnego w postępowaniu klinicznym z rakami, podniesie komfort pacjentów, wygodę, uwzględnianie życzeń i bezpieczeństwo, oraz da w rezultacie oszczędności pacjentom, szpitalom i rządowi oraz prywatnym ubezpieczycielom medycznym.

W dodatku, wiedza z wynalazku, przedstawiona tutaj, zapewni informację, dotyczącą wyboru środków docelowych i wzmacniających, a także koordynację w czasie, planowanie i dawkowanie. Informacja ta i sposoby oraz kompozycje według wynalazku dostarczą klinicystom procedur do ustalania poziomów terapeutycznych leków, które wymagają wąskiego okienka stężeń leku, unikając niekoniecznych i często szkodliwych szczytów i spadków w poziomach stężenia we krwi. W dodatku, zwiększona objętość rozdziału paklitakselu w obecności cyklosporyny, sugeruje, że więcej leku będzie dostępne dla wywołania aktywności przeciw guzom nowotworowym.

Oprócz oporności na wiele leków, powodowanej przez glikoproteinę P, kodowaną przez gen MDR1, istnieje inny gen, który ostatnio odkryto, nadający fenotyp oporności na wiele leków w pewnych

PL 192 544 B1 układach laboratoryjnych: gen białka związanego z opornością na wiele leków, MRP (np. Zaman i in., Proc. Natl.Acad.Sci. USA, 91:8822-8826, 1994).

Mniej wiadomo o tym nowym genie i jego produkcie białkowym, glikoproteinie związanej z błoną, o 190 kd. Mimo, że oba geny MRP i MDR1kodują glikoproteiny błonowe, które mogą zachowywać się jak transportery wielu leków, istnieją różnice w działaniu, prawdopodobnie substratach, oraz prognostycznym znaczeniu między tymi dwoma genami. Np. ekspresja genu MRP, lecz nie MDR1, jest dobrym markerem o słabym klinicznym wyniku u pacjentów z nerwiakami niedojrzałymi. Domniemaną funkcją białek związanych z MRP jest służenie za pompę wypływową dla połączeń glutationu przez S. Tak więc, cząsteczki, które powodują połączenie glutationu, byłyby podatne na działanie układu związanego z MRP.

Biodostępność doustna środków aktywnych farmakologicznie (lub ekspozycja guza nowotworowego na takie środki), które podlegają oporności przez białka związane z MRP, może być wzmocniona przez podawane równocześnie doustnie inhibitory MRP. Zalecaną postacią realizacji tego sposobu zwiększania biodostępności, jest doustne podawanie jednego lub więcej inhibitorów MRP przed równoczesnym doustnym podaniem jednego lub więcej inhibitorów MRP i jednego lub więcej środków docelowych, podlegających oporności związanej z MRP.

Przykłady środków docelowych tego typu obejmują (lecz nie ograniczająco) alkaloidy barwinka (np. winkrystyna), antracykliny, epipodofilotoksyny (np. etopozyd) oraz różne taksany. Przykłady inhibitorów, które mogą zwiększyć doustną biodostępność środków docelowych obejmują, lecz nie ograniczająco, cyklosporyny, ketokonazol oraz doświadczalne leki VX-710 i VX-853 (Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA). Struktury VX-710 i VX853, a także wiele związków pokrewnych ujawniono w opisie patentowym US nr 5 192 773.

Innym sposobem polepszania doustnej biodostępności środków, podlegających oporności związanej z MRP jest podanie równoczesne z tymi środkami glutationu lub substancji, które tworzą skoniugowane produkty glutationu, mogące zakłócać działający układ MRPi wzmacniać absorpcję środków docelowych z jelita, albo zwiększać ekspozycją układową środków, podlegających transportowi związanemu z MRP.

Jeszcze innym układem zdolnym do nadawania oporności na wiele leków jest tak zwane białko związane z opornością płucną (LRP), ponieważ pierwszy raz zidentyfikowano je w linii komórkowej raka płuc opornej na wiele leków. Białko to jest głównym białkiem strukturalnym tak zwanego aparatu sklepienia, cząstki o wielkiej obfitości rybonuklein cytoplazmatycznych, które dostało się do człowieka z pleśni śluzowatych. Inhibicja tego układu może także pozytywnie wpływać na doustną biodostępność pewnych środków. LRP znajduje się w najwyższej ekspresji w komórkach nabłonka o działaniu wydzielniczym i wydalniczym, a także w komórkach chronicznie wystawionych na obce substancje, takich jak komórki wyściełające oskrzela i jelita (Scheffer i in., Nature Medicine, 1:578-582, 1955). Dlatego układ ten mógł także służyć jako docelowy dla wzmocnienia biodostępności.

Claims

1. Zastosowanie czynnika zwiększającego doustną biodostępność do wytwarzania leku do leczenia pacjentów ssaków w stanach chorobowych wrażliwych na taksan, przy czym czynnik zwiększający doustną biodostępność wybrany jest. z grupy, składającej się z ketokonazolu, werapamilu i dipirydamolu, i przy czym po jednoczesnym podaniu doustnym taksanu i czynnika zwiększającego, terapeutyczny poziom taksanu we krwi i w surowicy jest osiągnięty.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tako taksan wybiera się metabolit paklitakselu.

3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że jako taksan wybiera się metabolit paklitakselu o wzorze:

PL 192 544 B1 w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową i R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, przy czym jeżeli R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę hydroksylową.

4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako taksan wybiera się paklitaksel.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako taksan wybiera się docetaksel.

6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że postać dawkowania taksanu, czynnika zwiększającego biodostępność lub ich połączenia są podawane w postaci wybranej z grupy, składającej się z tabletek, kapsułek, kapletek, pigułek, pastylek do ssania i ciekłych roztworów, zawiesin lub eliksirów.

7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że postać dawkowania taksanu, czynnika zwiększającego biodostępność lub ich połączenia obejmuje paklitaksel jako taksan i polietoksylowany olej rycynowy, alkohol lub polietoksylowany monooleinian sorbitanu.

8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest rak, guz nowotworowy, rozrost nowotworowy, albo niekontrolowana proliferacja tkankowa lub komórkowa, wtórna do uszkodzonej tkanki.

9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest choroba wybrana z grupy, składającej się z raka jajnika, raka piersi, raka płuc, raków głowy i szyi, raka komórek wątroby, przerzutów wątrobowych, raków dróg moczowo-płciowych i żołądkowo-jelitowych, mięsaka Kaposiego, choroby nerki wielotorbielowatej i malarii.

10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest rak sutka, rak płuc, rak jajnika, rak przewodu żołądkowo-jelitowego i rak wątrobowokomórkowy.

₂

11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek zawiera około 20-1000 mg/m² taksanu w przeliczeniu na powierzchnię ciała pacjenta.

12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek zawiera około 2-30 mg/kg taksan w przeliczeniu na ciężar ciała pacjenta.

13. Zestaw farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera doustną dawkową postać czynnika zwiększającego doustną biodostępność i doustną dawkową postać ketokonazolu, werapamilu lub dipirydamolu i doustną dawkową postać taksanu lub połączenie doustnej dawkowej postaci zawierającej zarówno czynnik zwiększający biodostępność jak i taksan, przy czym po jednoczesnym podaniu doustnym taksanu i czynnika zwiększającego, terapeutyczny poziom taksanu we krwi i w surowicy jest osiągnięty.

14. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje jako załącznik, wydrukowaną informację o dawkowaniu, dla równoczesnego podawania środków wzmacniających i docelowych.

15. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że środek zwiększający biodostępność i taksan są zawarte w oddzielnych doustnych postaciach dawkowania farmaceutycznego.

16. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera połączenie doustnych postaci dawkowania farmaceutycznego.

PL 192 544 B1

17. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że doustna dawkowa postać zawierająca taksan i doustna dawkowa postać zawierająca środek zwiększający biodostępność lub połączenie tych postaci dawkowania doustnego jest wybrane z grupy obejmującej tabletki, kapsułki, kapletki, pigułki, pastylki do ssania, ciekłe roztwory, zawiesiny lub eliksiry.

18. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, znamienna tym, że zawiera taksan w ilości skutecznej do leczenia chorób wrażliwych na taksan i czynnik zwiększający doustną biodostępność wybrany z grupy składającej się z ketokonazolu, werapamilu i dipirydamolu, które kiedy podawane są doustnie powodują osiągnięcie terapeutycznego stężenia taksanu we krwi lub surowicy krwi.

19. Kompozycja, według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera taksan wybrany się z grupy, obejmującej paklitaksel, docetaksel i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, metabolity, analogi, pochodne i proleki.

20. Kompozycja, według zastrz. 18, znamienna tym, że jako taksan, zawiera paklitaksel.

21. Kompozycja, według zastrz. 18, znamienna tym, że jako taksan, zawiera docetaksel.