DE69819525T2 - Acridine derivate zur verbesserung der oralen bioverfügbarkeit von taxol - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Kits zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit von clitaxel und die Verwendung derartiger Zusammensetzungen für die Herstellung von Medikamenten zur oralen Behandlung von Patienten, die an Krebs leiden. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid und physiologisch verträgliche Salze und Solvate davon, um die orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel zu verstärken.
  • Viele wertvolle pharmakologisch wirksame Verbindungen können über den oralen Verabreichungsweg aufgrund ihrer schlechten systemischen Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt nicht wirksam verabreicht werden. Alle diese pharmazeutischen Mittel werden aus diesem Grund im Allgemeinen über den intravenösen oder intramuskulären Verabreichungsweg verabreicht, was das Eingreifen eines Arztes oder einer anderen in der Gesundheitspflege ausgebildeten Person erfordert, was ein beträchtliches Unbehagen und ein potenzielles lokales Trauma für den Patienten mit sich bringt und sogar die stationäre Verabreichung im Krankenhaus mit einem chirurgischen Zugang, wie im Fall von bestimmten i. v. Infusionen erfordert.
  • Es ist darüber nachgedacht worden, dass in einigen Fällen die schlechte Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffs nach der oralen Verabreichung Ergebnis der Aktivität eines Multidrug-Transporters ist, eines Membran-gebundenen P-Glycoproteins, das als energieabhängige Transport- oder Efflux-Pumpe funktioniert, um die intrazelluläre Akkumulation des Arzneistoffs über das Ausstoßen von Xenobiotika aus der Zelle zu vermindern. Dieses P-Glycoprotein wurde in normalen Geweben des sekretorischen Endotheliums, wie der Gallenblasen-Auskleidung, der Bürstensaummembran des proximalen Tubulus in der Niere und der luminalen Oberfläche des Darms und den vaskulären Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke, die Plazenta und die Hoden auskleiden, identifiziert.
  • Es wird angenommen, dass die P-Glycoprotein-Efflux-Pumpe bestimmte pharmazeutische Verbindungen daran hindert, die Schleimhautzellen des Dünndarms zu überqueren und sie aus diesem Grund daran hindert, in die systemische Zirkulation aufgenommen zu werden. Es wurde von einer Anzahl bekannter, nicht-cytotoxischer pharmakologischer Mittel, einschließlich von Cyclosporin A (auch bekannt als Cyclosporin), Verapamil, Tamoxifen, Chinidin und Phenothiazinen, unter anderen, gezeigt, dass sie das P-Glycoprotein hemmen. Viele dieser Studien zielten darauf, eine größere Akkumulation der cytotoxischen Arzneistoffe in Tumorzellen zu erreichen. Tatsächlich wurden klinische Untersuchungen durchgeführt, um die Wirkungen der Cyclosporine auf die Pharmakokinetik und Toxizität von Paclitaxel (Fisher et al. Proc. Am. Soc. Clin, Oncol., 13: 143, 1994); Doxorubicin (Bartlett et al., J. Clin. Onc., 12: 835–842, 1994) und Etoposid (Lum et al., J. Clin. Onc., 10: 1635–42, 1992) zu untersuchen, die alle Anti-Krebsmittel sind, die bekannt dafür sind, der multiplen Arzneimittelresistenz (MDR) unterworfen zu sein. Diese Versuche zeigten, dass Patienten, die Cyclosporine intravenös vor oder zusammen mit den Anti-Krebsmitteln erhielten, vermutlich durch eine verminderte Clearance durch den Körper höhere Blutspiegel von diesen Arzneistoffen aufwiesen, und die erwartete Toxizität bei wesentlich niedrigeren Dosierungswerten zeigten. Diese Befunde gaben einen Hinweis darauf, dass die begleitende Verabreichung von Cyclosporin die MDR-Wirkung des P-Glycoproteins unterdrückt, was größere intrazelluläre Akkumulationen der therapeutischen Mittel ermöglicht. Zur allgemeinen Diskussion der pharmakologischen Implikationen für die klinische Verwendung der P-Glycoprotein-Inhibitoren siehe Lum et al., Drug Resist. Clin. Onc. Hemat., 9: 319–336 (1995); Schinkel et al., Eur. J. Cancer, 31A: 1295–1298 (1995).
  • In den vorstehend beschriebenen Studien, die die Verwendung von Cyclosporin zur Erhöhung der Blutspiegel von pharmazeutischen Mitteln betreffen, die der P-Glycoprotein vermittelten Resistenz unterworfen sind, wurden die Wirkstoffe und das Cyclosporin intravenös verabreicht. In diesen Publikationen wurde kein Vorschlag gemacht, dass das Cyclosporin oder andere Substanzen, von denen angenommen wird, dass sie die P-Glycoprotein-Efflux-Pumpe hemmen, oral verabreicht werden könnte, um die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Anti-Krebs-Arzneistoffen oder anderen pharmazeutischen Mitteln wesentlich zu erhöhen, die selbst schlecht vom Darm aufgenommen werden, ohne hoch toxische Nebenwirkungen zu erzeugen. Tatsächlich zeigten Lum et al. in dem vorstehend zitierten Übersichtsartikel von 1995, dass die konkomitierende i. v. Verabreichung von MDR-Inhibitoren und Chemotherapeutika, die der MDR unterworfen sind, die Toxizitäts-Werte erhöhte und die schweren Nebenwirkungen für die Patienten verschlimmerte. Schinkel et al. wiesen kurz auf die Tatsache hin, dass MDR 1 und P-Glycoprotein in den Schleimhautzellen des Darms reichlich vorhanden sind, und dass dies die orale Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen, die Substrate für das P-Glycoprotein sind, beeinflussen kann, aber sie legten nicht nahe oder wiesen nicht darauf hin, dass die orale Verabreichung von MDR-unterdrückenden Mitteln die Bioverfügbarkeit für die oral nicht verfügbaren Mittel verstärken könnte. Darüber hinaus warnten Schinkel et al. wie Lum et al. davor, dass die P-Glycoprotein-Inhibitoren die Toxizität für die Chemotherapie-Patienten dramatisch erhöhen könnten und aus diesem Grund vorsichtig verwendet werden sollten.
  • In einer früheren Veröffentlichung zeigten Schinkel et al., dass die Absorption von oral aufgenommenem Ivermectin in Mäusehomozygoten mit einer Störung des MDR 1a Gens im Vergleich mit normalen Mäusen erhöht war, was zeigte, dass P-Glycoprotein eine Hauptrolle in der Verminderung der Bioverfügbarkeit dieses Mittels spielte (Cell 77: 491–502, 1994). Zusätzlich zeigte diese Studie auch, dass die Penetration von Vinblastin in verschiedene Gewebe in der mutierten Maus gesteigert war. Eine jüngere Veröffentlichung von Sparreboom et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 2031–2035, 1997) bestätigte diese Untersuchungen, indem sie zeigte, dass die Aufnahme von oralem Taxol in diesen Mäusen erhöht war.
  • Keine der veröffentlichten Studien stellte eine Anweisung zur Durchführung der wirksamen oralen Verabreichung von sonst schlecht bioverfügbaren Arzneistoffen bereit, z. B. indem die jeweiligen Dosierungsbereiche und die zeitliche Abfolge der Verabreichung für spezifische Ziel-Arzneistoffe und Mittel zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit (biologische Verstärker) aufgezeigt wurden oder indem demonstriert wurde, welche MDR-hemmenden Mittel am besten für die Förderung der oralen Absorption des jeweiligen Ziel-Arzneistoffs oder einer Klasse von Arzneistoffen geeignet sind.
  • Die auf dem Fachgebiet offenbarten Verfahren zur Verbesserung der Aufnahme von Arzneistoffen im Darm, die bis jetzt nur parenteral verabreicht wurden, fokussieren im Allgemeinen auf die Verwendung von Permeations- und Löslichkeitsverstärkern als fördernde Mittel oder auf die Co-Verabreichung mittels intraluminaler Perfusion im Dünndarm oder durch den intravenösen Verabreichungsweg von P-Glycoprotein-Inhibitoren, z. B. Leu et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 35: 432–436, 1995 (die Perfusion oder i. v. Infusion von Chinidin unterdrückt den Efflux von Etoposid in das Lumen des gastrointestinal-Trakts aus dem Blut). Jedoch leiden diese Verfahren an zahlreichen Nachteilen. Die Mittel zur Verstärkung der Löslichkeit und Permeation sind häufig entweder für die orale Verbreichung in den erforderlichen Dosen nicht praktikabel oder unwirksam und können die pharmakologische Wirksamkeit des Zielarzneistoffs und/oder anderer in Kombination mit dem Zielarzneistoff verbreichter Arzneistoffe stören. Die parenterale Verabreichung von P-Glycoprotein-Inhibitoren in therapeutischen (oder annähernd therapeutischen Dosen) an den Menschen kann schwere klinische Folgen verursachen. Im Fall von Chinidin kann zum Beispiel die i. v. Verabreichung Arrhythmien, periphere Vasodilatation, gastrointestinale Verstimmung und dergleichen hervorrufen.
  • In der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 95/20980 (veröffentlicht am 10. August 1995) offenbaren Benet et al. ein angebliches Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von oral verabreichten hydrophoben Arzneimitteln. Dieses Verfahren umfasst die orale Verbreichung derartiger Verbindungen an den Patienten gleichzeitig mit einem biologischen Verstärker, der einen Inhibitor eines Zytochrom P450 3A-Enzyms oder einen Inhibitor des P-Glycoproteinvermittelten Membran-Transports umfasst. Jedoch stellen Benet et al. eigentlich keinen Weg zur Identifizierung bereit, welche Mittel zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit die Verfügbarkeit bestimmter „Ziel"-Arzneimittel verstärken werden, noch geben sie spezifische Mengen, Zeitpläne oder Anweisungen zur Dosierung für die Verabreichung der verstärkenden Mittel oder der Ziel-Agenzien an. Tatsächlich sind, obwohl die Benet-Veröffentlichung Dutzende von potenziellen Verstärkern (P450 3A-Inhibitoren) und Ziel-Arzneistoffen (P450 3A-Substrate) auflistet, Ketoconazol als Verstärker und Cyclosporin A als Ziel-Agens die einzige durch experimentellen Beweis unterstützte Kombination eines verstärkenden Mittels und eines Ziel-Agens in der Veröffentlichung. Infolgedessen besteht immer noch Bedarf an einem sicheren und wirksamen Verfahren zur Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit unter oraler Verabreichung von Arzneistoffen, die parenteral verabreicht werden. Die gegenwärtige Verabreichung derartiger Arzneistoffe ist auf den parenteralen Verabreichungsweg beschränkt, weil diese Arzneistoffe nicht ausreichend oder einheitlich absorbiert werden, wenn sie auf dem oralen Verabreichungsweg verabreicht werden.
  • In der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO97/15269 (veröffentlicht am 1. Mai 1997) lehren Broder et al., dass die Kombination von Paclitaxel mit Cyclosporin oral vergleichbare lokale Gewebekonzentrationen erreicht, wie über den intravenösen Verabreichungsweg verabreichtes Paclitaxel. Darüber hinaus lehrt WO97/15296, dass Ketoconazol eine bedeutende verstärkende Wirkung auf die orale Bioverfügbarkeit aufweist, während andere MDR-Inhibitoren wie Verapamil, Dipyridamol und Megestrol eine geringere verstärkende Wirkung aufweisen und Progesteron sogar gar keine aufweist. Broder et al. lehren deshalb, dass nur bestimmte P-Glycoprotein-Inhibitoren die orale Bioverfügbarkeit erhöhen. Darüber hinaus interagieren die beiden erfolgreichsten biologischen Verstärker, Cyclosporin und Ketoconazol, mit P450 3A.
  • Es wurde nun entdeckt, dass überraschenderweise 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid oder ein Salz davon, insbesondere sein Hydrochloridsalz, verwendet werden kann, um die orale Bioverfügbarkeit des sonst schlecht verfügbaren Paclitaxel wesentlich zu erhöhen. 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid ist ein P-Glycoprotein-Inhibitor, hemmt jedoch nicht das Zytochrom-P450-System.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Paclitaxel. Eine derartige Verwendung würde mittels oraler Verabreichung von Paclitaxel (des Wirkstoffs) zusammen mit dem biologischen Verstärker (9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid) durchgeführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zur Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von Paclitaxel durch vorherige und/oder gleichzeitige Verabreichung des biologischen Verstärkers an eine Testperson über den oralen Verabreichungsweg. Wenn die vorherige Verabreichung angewendet wird, muss der biologische Verstärker in ausreichenden Mengen und innerhalb eines ausreichend kurzen Zeitraumes vor der Verabreichung von Paclitaxel verabreicht werden, sodass eine ausreichende Menge des verstärkenden Mittels zum Zeitpunkt der Verabreichung des Ziel-Agens am Ort der Absorption verbleibt, um die Aktivität des P-Glycoproteins oder anderer Multi-Drug-Transporter-Substanzen wirksam zu hemmen. 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid selbst weist eine sehr schlechte Bioverfügbarkeit über den Darm auf, was es zu einem besonders guten biologischen Verstärker macht, da es am Ort der Absorption verbleibt, um die Aktivität des P-Glycoproteins wirksam zu hemmen.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Kits, die eine oder mehrere orale Darreichungsformen umfassen, die als Ziel-Agens Taxol enthalten und eine oder mehrere orale Darreichungsform, die als verstärkendes Agens 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft (a) ein Verfahren zur Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von Paclitaxel (gegenwärtig als TAXOL® von Bristol-Myers Squibb Oncology Division auf dem Markt); (b) Darreichungsformen und Kits zur oralen Verabreichung von Paclitaxel; und (c) die Verwendung von derartigen Zusammensetzungen zur Herstellung von Medikamenten für die orale Behandlung von Patienten, die an Krebs leiden.
  • Die Begriffe "orale Bioverfügbarkeit" und "Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung" beziehen sich wie hierin verwendet auf die systemische Verfügbarkeit (d. h. Blut-/Plasmaspiegel) einer gegebenen Menge eines Arzneistoffs, der einem Patienten oral verabreicht wird.
  • Der Begriff "biologischer Verstärker" (oder "verstärkendes Mittel") bezieht sich wie hierin verwendet auf eine Verbindung, die die orale Bioverfügbarkeit einer Verbindung, die normalerweise eine schlechte Bioverfügbarkeit aufweist, verstärkt und dadurch erhöht. Die Verbindung, deren orale Bioverfügbarkeit verstärkt werden soll, wird als Wirkstoff (oder Ziel-Agens) oder Ziel-Arzneistoff bezeichnet. Der biologische Verstärker (das verstärkende Mittel) der vorliegenden Erfindung ist 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid, während der Wirkstoff (Ziel-Agens, Ziel-Arzneistoff) der vorliegenden Erfindung Paclitaxel ist.
  • Paclitaxel [2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*)-11α,12α,12aα,12bα]]-β-(Benzoylamino)-α-hydroxybenzolpropansäure-6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a-8,-13,13-tetramethyl-5-oxo- 7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-ylester; 5β,20-epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-on-4,10-diacetat-2-benzoat-13-ester mit (2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserin ist ein natürliches Diterpenprodukt, das aus der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) isoliert wird. Es ist ein Mitglied der Taxanfamilie der Terpene. Es wurde erstmals 1971 von Wani et al., J. Am. Chem. Soc., 93: 2325, 1971, isoliert, der seine Struktur durch chemische und Röntgen-Kristallographie-Verfahren charakterisierte. Ein Mechanismus seiner Wirksamkeit betrifft die Fähigkeit von Paclitaxel, Tubulin zu binden und dadurch das Wachstum von Krebszellen zu hemmen. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 1561–1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277: 665–667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem. 256: 10435–10441 (1981). Für einen Überblick über die Synthese und die Anti-Krebs-Wirksamkeit einiger Paclitaxel-Derivate siehe: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, Vol. 26, Titel: "New Trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P. W. Le Quesne, Hrsg. (Elsevier, Amsterdam, 1986), S. 219–235.
  • Paclitaxel ist für die klinische Anwendung in der Behandlung von retraktärem Eierstockkrebs in den Vereinigten Staaten zugelassen (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583; 1991; McGuire et al., Ann. Intern. Med., 111: 273, 1989). Es ist wirksam in der Chemotherapie verschiedener Typen von Neoplasmen, einschließlich der Brust (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83: 1797, 1991) und wurde zur Behandlung von Brustkrebs ebenfalls zugelassen. Es ist ein potenzieller Kandidat zur Behandlung von Neoplasmen der Haut (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20: 46) und von Kopf- und Halskarzinomen (Forastire et al., Sem. Oncol., 20: 56, 1990). Die Verbindung zeigt auch ein Potenzial zur Behandlung der polyzystischen Nierendegeneration (Woo et al., Nature, 368: 750, 1994), des Lungenkrebses und der Malaria.
  • Paclitaxel ist in Wasser nur gering löslich, und dies hat bedeutende Probleme bei der Entwicklung von geeigneten injizierbaren Formulierungen und Infusionsformulierungen, die für die Anti-Krebs-Chemotherapie nützlich sind, aufgeworfen. Einige Formulierungen von Paclitaxel zur i. v. Infusion wurden aufgrund der Wasserunlöslichkeit von Paclitaxel unter Verwendung von CREMOPHOR ELTM (polyethoxyliertes Rizinusöl) als Arzneistoff-Träger entwickelt. Zum Beispiel wurde Paclitaxel, das in klinischen Tests unter dem NCl verwendet wurde, in 50% CREMOPHOR ELTM und 50% absolutem Alkohol formuliert. Jedoch ist CREMOPHOR ELTM, wenn es intravenös verabreicht wird, selbst toxisch und führt bei Hunden zu Vasodilatation, erschwerter Atmung, Lethargie, Hypotonie und Tod. Es wird auch angenommen, dass es für die Reaktionen allergischen Typs, die während der Paclitaxel-Verabreichung beobachtet wurden, verantwortlich ist.
  • In einem Versuch, die Löslichkeit von Paclitaxel zu erhöhen und sicherere klinische Formulierungen zu entwickeln, wurden Studien darauf ausgerichtet, Paclitaxel-Analoga zu synthetisieren, wobei die 2' und/oder 7'-Position mit Gruppen derivatisiert ist, die die Löslichkeit in Wasser steigern. Diese Versuche haben Prodrug-Verbindungen ergeben, die stärker wasserlöslich sind als die Stammverbindung und die die cytotoxischen Eigenschaften nach Aktivierung entfalten. Eine wichtige Gruppe derartiger Prodrugs schließt die 2'-Oniumsalze von Paclitaxel und Docetaxel, insbesondere die 2'-Methylpyridiniummesylat (2'MPM)-salze ein.
  • Paclitaxel wird, wenn es oral verabreicht wird, sehr schlecht absorbiert (weniger als 1%); siehe Eiseman et al., Second NCl Workshop on Taxol and Taxus (Sept. 1992); Stuffness et al. in Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eiseman et al. weisen darauf hin, dass Paclitaxel eine Bioverfügbarkeit von 0% nach oraler Verabreichung aufweist, und Stuffness et al. berichten, dass die orale Dosierung mit Paclitaxel nicht möglich scheint, da kein Hinweis auf eine Anti-Tumor-Wirksamkeit bei oraler Verabreichung von bis zu 160 mg/kg/Tag gefunden wurde. Darüber hinaus wurde kein wirksames Verfahren entwickelt, um die wirksame Verabreichung von oralem Paclitaxel zu ermöglichen (d. h. ein Verfahren zur Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von Paclitaxel) oder von anderen oralen Taxanen oder Paclitaxel-Analoga wie Docetaxel, die Anti-Tumor-Wirksamkeit zeigen. Aus diesem Grund wird Paclitaxel bis jetzt nicht oral an humane Patienten verabreicht und sicherlich nicht im Verlauf von Behandlungen von auf Paclitaxel ansprechenden Erkrankungen.
  • 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid und seine Synthese ist in dem erteilten europäischen Patent Nr. 0569380, abgeleitet von der PCT-Anmeldung WO 92/12132, und in der veröffentlichten Patentanmeldung EP-A-0494623 offenbart.
  • 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid ist auch in einer Veröffentlichung von Hyafil et al. (Cancer Res., 53 (19), 1. Oktober 1993, 4595–4602) offenbart, wo gesagt wird, dass es ein MDR-Inhibitor sei, der die Anti-Tumor-Wirkung von Doxorubicin verstärken könne. Paclitaxel ist in dieser Veröffentlichung nicht offenbart.
  • Eine Veröffentlichung von Sikic et al., (Cancer Chemother. Pharmacol., Supplement, 40/-(S13– S19), 1997, offenbart, dass 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid ein potenter neuer Inhibitor des P-Glycoproteins ist, der eine hohe Affinität zu dem P-Glycoprotein aufweist. Die Verwendung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid mit Paclitaxel ist in dieser Veröffentlichung nicht offenbart.
  • Es ist nun entdeckt worden, dass Paclitaxel oral mit ausreichender systemischer Absorption wirksam verabreicht werden kann, um therapeutisch wirksame Mengen zu zeigen, wenn die Agenzien oral co-verabreicht werden mit einer oralen Dosis von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid und seinen Salzen, die dafür bekannt sind, die multiple Arzneistoffresistenz, die Arzneistoff-Transport-Aktivität der intrazellulären P-Glycoprotein-Pumpe, zu hemmen.
  • Das Verfahren der Erfindung zur Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit eines Paclitaxels umfasst die orale Verabreichung eines die orale Absorption oder die Bioverfügbarkeit verstärkenden Mittels an einen Säugetier-Patienten (Mensch oder Tier), gleichzeitig mit oder vor oder beides gleichzeitig, mit und vor der oralen Verabreichung, um die Menge und die Dauer der Absorption des intakten Ziel-Wirkstoffs in den Blutstrom zu erhöhen.
  • Das oral verabreichte verstärkende Mittel, das erfindungsgemäß verwendet werden soll, ist 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid oder ein Salz davon. Das am stärksten bevorzugte Salz ist das Hydrochloridsalz.
  • Das oral verabreichte therapeutische Ziel-Agens, dessen orale Absorption durch die verstärkenden Mittel erhöht wird, ist Paclitaxel.
  • Der Dosierungsbereich des verstärkenden Mittels, das erfindungsgemäß mit dem Ziel-Wirkstoff co-verabreicht werden soll, beträgt etwa 0,1 bis etwa 150 mg/kg, bevorzugt von 5 bis 50 mg/kg des Körpergewichts des Patienten. Stärker bevorzugt 10 bis 30 mg/kg und am meisten bevorzugt etwa 20 bis 30 mg/kg. Unter "Co-Verabreichung" des verstärkenden Mittels wird die Verabreichung im Wesentlichen als gleichzeitig mit dem Ziel-Agens (entweder weniger als 1 Stunde vor, bevorzugt weniger als 0,5 Stunden vor, weniger als 0,5 Stunden danach oder zusammen) verstanden, von etwa 0,5 Stunden bis etwa 24 Stunden vor der Verabreichung des Ziel-Agens oder beides, d. h. mit einer oder mehrerer Dosen der gleichen oder verschiedener verstärkender Mittel, die mindestens 0,5 Stunden vor dem Ziel-Agens gegeben werden und eine Dosis, die im Wesentlichen gleichzeitig (entweder zusammen oder unmittelbar davor oder danach) mit dem Ziel-Agens gegeben wird. Zusätzlich wird die "Co-Verabreichung" verstanden als Verabreichung mehr als einer Dosis des Ziel-Wirkstoffs innerhalb von 24 Stunden nach einer Dosis des verstärkenden Mittels, mit anderen Worten, das (die) verstärkende(n) Mittel muss (müssen) nicht wieder vor oder mit jeder Verabreichung des Ziel-Agens verabreicht werden, kann (können) jedoch in Abständen während des Verlaufs der Behandlung verabreicht werden.
  • Das Verfahren der Erfindung ermöglicht es, Paclitaxel und Derivate oder Analoga davon oral im Bereich von etwa 20 mg/m2 bis etwa 1000 mg/m2 (basierend auf der Körperoberfläche des Patienten) oder etwa 0,5–30 mg/kg (basierend auf dem Körpergewicht des Patienten), bevorzugt 2 bis 20 mg/kg und am meisten bevorzugt 5 bis 10 mg/kg als Einzeldosis oder als geteilte (2–3) tägliche Dosis zu verabreichen, und ermöglicht es, die Plasmaspiegel von Paclitaxel im Menschen im Bereich von 10–500 ng/ml, bevorzugt 20–500 ng/ml über verlängerte Zeiträume (z. B. 8–12 Stunden) nach jeder oralen Dosis zu erhalten.
  • Diese Spiegel sind mindestens vergleichbar zu denen, die mit einer 96stündigen i. v. Infusions-Therapie mit Taxol erreicht werden (die dem Patienten große Unbequemlichkeit, Unbehagen, Zeitverlust, Infektionspotential etc. verursacht). Darüber hinaus sind derartige Plasmaspiegel von Paclitaxel mehr als ausreichend, um die gewünschten pharmakologischen Wirkungen des Ziel-Arzneistoffs, z. B. um die Hemmung der Tubulin-Disassemblierung (die bei Spiegeln von etwa 0,1 μM oder etwa 85 ng/ml eintritt) und die Hemmung der Protein-Isoprenylierung (die bei Spiegeln von etwa 0,03 μM oder etwa 25 ng/ml eintritt) bereitzustellen, die direkt mit ihren Anti-Tumor-Wirkungen verbunden sind, indem onkogene Funktionen und andere signalübertragende Proteine gehemmt werden, die eine zentrale Rolle in der Regulation des Zellwachstums spielen.
  • Es kann unter einigen Umständen angebracht sein, der Testperson eine höhere Anfangsdosis des Ziel-Agens zu verabreichen, um Spitzen-Blutwerte zu erreichen, gefolgt von niedrigeren Erhaltungsdosen.
  • Zwei oder mehr unterschiedliche verstärkende Mittel und/oder zwei oder mehr verschiedene Ziel-Agenzien können zusammen verabreicht werden, abwechselnd oder in Abständen in allen verschiedenen Ausführungsformen des Verfahrens der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung derartiger Zusammensetzungen für die Herstellung von Medikamenten zur oralen Behandlung von Patienten ein, die an Tumoren, Kaposi Sarkom, Malignitäten, unkontrollierter Gewebe- oder Zellproliferation infolge von Gewebeverletzungen und an jeglichen anderen Erkrankungszuständen leiden, die auf Paclitaxel ansprechen. Unter diesen Typen von Karzinomen, die besonders wirksam mit oralem Paclitaxel behandelt werden können, sind das hepatozelluläre Karzinom und Lebermetastasen und Karzinome des Gastrointestinaltrakts, des Pankreas und der Lunge. Beispiele für nicht krebsartige Erkrankungszustände, die mit diesen erfindungsgemäß oral verabreichten Wirkstoffen wirksam behandelt werden können, sind unkontrollierte Gewebe- oder Zellproliferation infolge von Gewebeverletzung, polyzystische Nierendegeneration und Malaria, einschließlich der Chloroquin- und Pyrimethamin-resistenten Malaria-Parasiten (Pouvelle et al. J. Clin. Invest., 44: 413–417, 1994).
  • Die Anti-Tumor-Mittel, die bisher nur parenteral verabreicht wurden, können nun erfindungsgemäß über den oralen Verabreichungsweg mit ausreichender Bioverfügbarkeit verabreicht werden, um die pharmakologisch wirksamen Blutkonzentrationen bereitzustellen, die insbesondere in der Behandlung von Patienten mit primären Tumoren und Metastasen wirksam sind. Steady-state Plasmaspiegel des Paclitaxels können unter der oralen Co-Verabreichung mit dem verstärkenden Mittel der Erfindung innerhalb der ersten Woche der Verabreichung, bevorzugt innerhalb der ersten fünf Tage und am meisten bevorzugt innerhalb der ersten drei Tage der Verabreichung erreicht werden. Die Spiegel des Ziel-Agens, die im steady-state erreicht wurden, sind denen vergleichbar, die in Patienten durch eine 96stündige i. v. Infusion von Paclitaxel erreicht wurden.
  • Die orale Bioverfügbarkeit von Paclitaxel, das mit 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid und/oder seinen Salzen verabreicht wurde, beträgt mehr als 20%, bevorzugt mehr als 25%, stärker bevorzugt mehr als 30% und am meisten bevorzugt mehr als 50%. Ein Bereich von 20 bis 200% oraler Bioverfügbarkeit wird erreicht, bevorzugt zwischen 30 und 100% und am meisten bevorzugt zwischen 40 bis 75%.
  • Die maximal erreichte Plasmakonzentration kann mehr als 5-fach, bevorzugt mehr als 10-fach höher sein, wenn Paclitaxel und/oder seine Analoga/Derivate in Kombination mit dem biologischen Verstärker der vorliegenden Erfindung oral verabreicht werden. Eine Ansprechrate von 27% wurde in Taxan-Versager-Patienten mit metastasierendem Brustkrebs gefunden, die mit einer kontinuierlichen 96stündigen Infusion alle drei Wochen behandelt wurden (Seidmann et al. J. Clin. Oncol., 14: 1877, 1996). Man nimmt an, dass ähnliche Ergebnisse mit den Behandlungsmethoden der vorliegenden Erfindung erreicht werden können, ohne das Unbehagen, die Unbequemlichkeit und die Risiken einer verlängerten i. v. Infusion.
  • Darüber hinaus, und dies ist ziemlich bedeutsam, ist die Konzentration der Eliminierungsphase des Paclitaxels im Blut, wenn es, wie hierin bereitgestellt, oral verabreicht wird, annähernd gleich zu der, die mit der i. v. Verabreichung erreicht wird, und diese hohen, therapeutisch wirksamen Spiegel können so lange wie 8–12 Stunden nach jeder Verabreichung aufrecht erhalten werden.
  • Orale Darreichungsformen der Ziel-Agenzien, deren Bioverfügbarkeit durch die Co-Verabreichung der verstärkenden Mittel erhöht werden, können in Form herkömmlicher Tabletten, Kapseln, Caplets, Gelcaps, Pillen, Flüssigkeiten (z. B. Lösungen, Suspensionen oder Elixiere), Lutschtabletten und jeglichen anderen oralen Darreichungsformen vorliegen, die auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannt sind. Die flüssigen Zubereitungen können zum Beispiel Paclitaxel oder andere Taxane in einem Vehikel, das CREMOPHOR EL oder ein anderes polyethoxyliertes Rizinusöl, Alkohol und/oder ein polyethoxyliertes Sorbitan Monooleat (z. B. TWEEN® 80, ICI Americas, Inc.) umfasst, einschließen. Jede Darreichungs form schließt eine wirksame Menge eines Ziel-Agens (zum Beispiel Anti-Tumor- oder Anti-Neoplasmen-wirksame Mengen eines Anti-Tumor- oder eines Anti-Neoplasmen-Mittels) und pharmazeutisch inerte Bestandteile, z. B. herkömmliche Excipienten, Vehikel, Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Lösungsmittel, solubilisierende Mittel, Süßstoffe, Farbstoffe und jegliche anderen inaktiven Bestandteile, die in der Regel in pharmazeutische Darreichungsformen für die orale Verabreichung eingeschlossen sind, ein. Viele derartige Darreichungsformen und orale Vehikel sind unmittelbar nach der Auflistung von inaktiven Bestandteilen dafür in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe (1985) bekannt gemacht. Jede Darreichungsform enthält auch eine pharmakologisch wirksame Menge, zum Beispiel eine wirksame antineoplastische oder Tumor-reduzierende Menge, eines der Ziel-Arzneistoffe.
  • Darreichungsformen des Paclitaxels können ausreichende Mengen von Paclitaxel beinhalten, um eine tägliche Dosierung von etwa 20–1000 mg/m2 (basierend auf der Körperoberfläche des Patienten) oder etwa 2–30 mg/kg (basierend auf dem Körpergewicht des Patienten) als Einzel-Tagesdosis oder geteilte (2–3) Tagesdosen bereitzustellen.
  • Um eine Behandlungsanweisung für einen bestimmten Patienten zu erstellen, der mit oralen, den Ziel-Arzneistoff enthaltenden Darreichungsformen dieser Erfindung behandelt wird, ist es notwendig, die erhöhte Bioverfügbarkeit, die durch die begleitende oder vorherige orale Verabreichung der verstärkenden Mittel bereitgestellt wird, zu berücksichtigen.
  • Dosierungspläne für das Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel die Behandlung von auf Paclitaxel ansprechenden Erkrankungen mit oralen Paclitaxel-Darreichungsformen, die mit den verstärkenden Mitteln co-verabreicht werden, können gleichfalls angepasst werden, um den Eigenschaften des Patienten und dem Krankheitszustand Rechnung zu tragen. Bevorzugte Dosierungspläne zur Verabreichung von oralem Paclitaxel sind (a) die tägliche Verabreichung an einen Patienten, der dessen bedarf, von 1–3 gleichmäßig geteilten Dosen, die etwa 20–1000 mg/m2 (basierend auf der Körperoberfläche) bereitstellen, wobei die tägliche Verabreichung für 1–4 aufeinander folgende Tage alle 2–3 Wochen fortgeführt wird oder (b) die Verabreichung für etwa einen Tag pro Woche. Der erste Plan ist einer 96stündigen Paclitaxel-Infusion alle 2–3 Wochen vergleichbar, der von einigen als die bevorzugte i. v. Behandlungsanweisung angesehen wird.
  • Die erfindungsgemäße orale Verabreichung wirkungsstarker Chemotherapeutika kann die toxischen Nebenwirkungen in vielen Fällen, verglichen mit der gegenwärtig angewendeten i. v. Therapie, tatsächlich vermindern. Eher, als dass eine plötzliche und schnelle hohe Konzentration der Blutspiegel hergestellt wird, wie es im Fall der i. v. Infusion üblich ist, stellt die Absorption des Wirkstoffs durch die Darmwand (gefördert durch die verstärkenden Mittel) ein mehr allmähliches Auftreten der Blutspiegel und eine stabile, steady-state Aufrechterhaltung dieser Werte bei oder nahe an dem idealen Bereich für einen langen Zeitraum bereit.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden orale Kombinations-Darreichungsformen bereitgestellt, die festgelegte Mengen des biologischen Verstärkers und des Paclitaxels enthalten. Zum Beispiel können derartige Darreichungsformen aus Tabletten, Kapseln, Caplets, Gelcaps, Pillen, Flüssigkeiten, Lutschtabletten und jeglichen anderen herkömmlichen oralen Darreichungsformen bestehen, die als aktive Bestandteile eine wirksame, die orale Bioverfügbarkeit verstärkende Menge eines Anti-Tumor- oder Anti-Neoplasmen-Agens enthalten, ebenso wie geeignete unwirksame Bestandteile. Ein derartiges Kombinationsprodukt schließt etwa 0,5 bis etwa 15 mg/kg des wirksamen biologischen Verstärkers der vorliegenden Erfindung zusammen mit etwa 20 bis etwa 1000 mg/m2 (basierend auf der durchschnittlichen Patienten-Körperoberfläche) des Paclitaxels ein.
  • Die Co-Verabreichung der verstärkenden Mittel mit den Ziel-Arzneistoffen fördert nicht nur die orale Bioverfügbarkeit dieser Agenzien, sondern ermöglicht auch ihre Verwendung in der Behandlung von Tumoren an Orten, die durch die MDR hoch geschützt sind, z. B. den Hoden und dem Gehirn. Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist deshalb ein Verfahren zur Freisetzung von Anti-Tumor-Arzneistoffen an Tumororten, die durch die MDR geschützt sind, durch die orale Co-Verabreichung von verstärkenden Mitteln und den Anti-Tumor-Agenzien, was es ermöglicht, Gehirntumore wie das multiforme Glioblastoma zu behandeln.
  • Eine zusätzliche Ausführungsform der Erfindung betrifft Kits, die in der Behandlung von Säugetier-Patienten verwendet werden, die unter Zuständen leiden, die auf jegliche pharmakologisch wirksame Ziel-Agenzien, deren orale Absorption und Bioverfügbarkeit durch ein verstärkendes Mittel erhöht wird, ansprechen. Diese Kits schließen eine oder mehrere orale Darreichungsformen von mindestens einem verstärkenden Mittel und eine oder mehrere orale Darreichungsformen von mindestens einem Ziel-Agens, oder eine oder mehrere Darreichungsformen ein, die beide umfassen.
  • Zur Veranschaulichung kann ein Kit der Erfindung eine oder mehrere Tabletten, Kapseln, Caplets, Gelcaps oder flüssige Formulierungen, die den biologischen Verstärker der vorliegenden Erfindung enthalten, einschließen und eine oder mehrere Tabletten, Kapseln, Caplets, Gelcaps oder flüssige Formulierungen, die Paclitaxel in Dosierungsmengen innerhalb der vorstehend beschriebenen Bereiche enthalten. Derartige Kits können in Krankenhäusern, Kliniken, Arztpraxen oder bei den Patienten zu Hause angewendet werden, um die Co-Verabreichung des verstärkenden Mittels und des Ziel-Agens zu erleichtern. Die Kits sollten auch als Beilage eine gedruckte Dosierungsinformation für die Co-Verabreichung des verstärkenden Mittels und des Ziel-Agens einschließen.
  • Die betreffenden Kits können auch Kombinationen von verschiedenen verstärkenden Mitteln und/oder Kombinationen von Ziel-Agenzien einschließen. Zum Beispiel kann ein Kit orale Darreichungsformen von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid als verstärkendes Mittel mit Paclitaxel als Ziel-Agens allein oder mit einer Kombination von Paclitaxel und einem anderen Anti-Tumor-Arzneistoff einschließen. Das zweite Ziel-Agens ist Paclitaxel. Das Ziel-Agens kann zusammen mit dem verstärkenden Mittel in derselben Darreichungsform oder in einer separaten Darreichungsform vorliegen.
  • 1. Vergleich der Paclitaxelkonzentration gegenüber der Zeit nach oraler Verabreichung des Paclitaxels in Kombination mit GF 120918 verglichen mit der oralen Verabreichung von Paclitaxel allein.
  • Beispiel 1
  • Materialien und Verfahren für Tierstudien
  • Es wurden weibliche FVB Wild-Typ-Mäuse im Alter von 10 bis 14 Wochen mit einem Gewicht zwischen 20 und 30 g verwendet.
  • Arzneistoffe und Verabreichungsweg
  • Paclitaxel (TaxolTM) von Bristol Myers Squibb wurde in einem Vehikel aus Cremophor EL Ethanol (1 : 1) (Vol./Vol.) in einer Konzentration von 6 mg/ml gelöst. Paclitaxel wurde oral mit einer Dosis von 10 mg/kg gegeben. Die orale Arzneistoff-Verabreichung erfolgte durch Injektion mit einer stumpfen Nadel über die Speiseröhre in den Magen.
  • 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-(2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid (GF 120918) (Hydrochloridsalz) von GlaxoWellcome wurde in einem Vehikel bestehend aus 0,5% (Gew./Vol.) Hydroxypropylmethylcellulose (K15M Premium) mit 1% (Gew./Vol.) Tween 80 in Wasser für Spüllösungen gelöst, was eine Endkonzentration von 2,5 mg/ml ergab. GF 120918 wurde oral in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht. Die orale Verabreichung erfolgte durch Injektion mit einer stumpfen Nadel über die Speiseröhre in den Magen.
  • Herstellung des Stammvehikels und der GF 120918 Suspension
  • Herstellung eines konzentrierten Stammvehikels für GF 120918 (11): Man wiege 10 g von Hydroxypropylmethylcellulose in einem geeigneten Behälter. Man erhitze auf einer heißen Platte annähernd 500 g Wasser für Spüllösungen auf nicht weniger als 80°C. Man stoppe das Erhitzen des Gemischs und beginne mit einem Magnetrührstab und einem Magnetrührer zu rühren. Man fahre mit dem Mischen fort und gebe die Hydroxypropylmethylcellulose nach und nach zu. Man unterbreche das Rühren für mindestens 15 Minuten, um die Dispersion zu gewährleisten. Man fahre mit dem Rühren fort, bis die Lösung auf annähernd 30°C abgekühlt ist, füge dann 20 g Tween 80 zu und mische gründlich für annähernd 5 bis 10 Minuten. Man füge ausreichend Wasser für Spüllösungen hinzu, um ein Endgewicht von 1000 g zu erreichen und mische. Man dispensiere die HPMC-Lösung in einen geeigneten Behälter und lagere diesen bei 2–8°C vor Licht geschützt.
  • 2,2 mg GF 120918X/ml Suspension: Man wiege 0,206 g von GF 120918 in einem geeigneten Behälter und mische ausreichend Wasser für Spüllösungen unter, um eine Aufschlämmung herzustellen. Man überführe 37,5 ml des abgemessenen konzentrierten Stammvehikels in einen Messzylinder und gebe die GF 120918-Aufschlämmung auf dieses konzentrierte Stammvehikel oben drauf. Man spüle alle Transfergefäße mit Wasser für Spüllösungen und überführe dies in den Messzylinder, bis ein Volumen von 75 ml erhalten wird. Man mische durch Inversion für ungefähr 10 Minuten, um sicherzustellen, dass der Testgegenstand gleichmäßig in der Suspension dispergiert ist. Man füge zusätzliche Wasser für Spüllösungen zu, wenn der Meniskus der Zubereitung nach dem Mischen unter 75 ml gefallen ist. Man dispensiere die 75 ml-Suspension in einen etikettierten Behälter und mische die Suspension mit einem Polytron Homogenisator bis zu einer Minute. Nach dem Mischen mit dem Polytron Homogenisator fahre man fort, die Suspension mit einem Magnetrührstab und einem Magnetrührer zu mischen. Man dispensiere die Dosis-Zubereitung in etikettierte braune Behälter. Man lagere die Dosis-Zubereitung zwischen 18°C und 25°C vor Licht geschützt. Das Material sollte mit einem Magnetrührstab und einem Magnetrührer mindestens 30 Minuten vor und während der Verabreichung an die Tiere gemischt werden.
  • Testgruppen
  • Die Tiere wurden in zwei Testgruppen A und B geteilt.
  • Gruppe A (Kontrolle): bestand aus insgesamt 42 Tieren. Paclitaxel wurde den Mäusen oral wie vorstehend beschrieben verabreicht. Diese Gruppe erhielt kein GF 120918, nur das Vehikel. Blutproben wurden nach 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden durch Anästhesieren der Tiere unter Verwendung von Diethylether, Fixierung auf dem Rücken mit der Brust in einer aufrechten Position, genommen, sodass das Blut mittels Herzpunktion unter Verwendung einer 1-ml-Spritze gefüllt mit 10 μl Heparinlösung als Antikoagulans gesammelt werden konnte. Die Anzahl der Tiere pro Probeentnahme-Zeitpunkt betrug 6. Die Blutproben wurden in einem Eppendorf-Mikroröhrchen für 5 Minuten bei 1500 g zentrifugiert. Die überstehende Plasmafraktion wurde in ein sauberes Röhrchen überführt und bei –20°C bis zur Analyse gelagert.
  • Gruppe B (Test): bestand aus 60 Tieren. Sowohl Paclitaxel als auch GF 120918 wurde den Mäusen oral verabreicht wie vorstehend beschrieben. Blutproben wurden wie für Gruppe A beschrieben nach 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 und 24 Stunden von 6 Tieren pro Probeentnahme-Zeitpunkt gesammelt.
  • Analytische Verfahren
  • Die Analyse der Paclitaxel-Spiegel in den Plasmaproben wurde unter Verwendung eines gültigen HPLC-Verfahrens (Bioanalytischer Bericht "Analysis of paclitaxel in human plasma by high performance liquid chromatography (HPLC) with UV detection" Version 2.0; Zulassung: 1. April 1996) durchgeführt.
  • Ergebnisse:
  • 1 zeigt klar, dass, verglichen mit oralem Paclitaxel ohne GF 120918 (Kontrolle), die Kombination von Paclitaxel mit GF 120918 (Test) die systemische Aussetzung der Wildmäuse gegenüber Paclitaxel bedeutend erhöht. Genauer erhöht GF 120918 in 1 den AUC-Wert fünffach, und die Plasmakonzentration von Paclitaxel ist siebenfach erhöht.
  • Frühere Experimente ergaben einen AUC-Wert von 710 ± 100 für intravenös verabreichtes Paclitaxel (ohne GF 120918), was mit oralem Paclitaxel in Kombination mit GF 120918 eine ungefähre Zunahme der Bioverfügbarkeit von 60% ergibt.

Claims (2)

  1. Kombination, in zur oralen Verabreichung angepaßter Form, wobei bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung ausgeschlossen sind, von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid oder einem Salz davon und Paclitaxel.
  2. Verwendung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid oder einem Salz davon zur Herstellung eines Medikaments, in einer zur Verwendung als biologischer Verstärker angepaßter Form, zusammen mit Paclitaxel als Wirkstoff bei der Behandlung von Patienten durch orale Verabreichung, wobei bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung ausgeschlossen sind.
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