JP2010059185A - 薬剤の経口生物学的利用能を高めるための方法、組成物およびキット - Google Patents

薬剤の経口生物学的利用能を高めるための方法、組成物およびキット Download PDF

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Abstract

【課題】パクリタクセルなどのような胃腸管からの吸収が不十分な薬剤の経口生物学的利用能を改善するための方法、組成物およびキットの提供。
【解決手段】９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドまたはその塩と、パクリタクセルおよびその類似体もしくは誘導体との組み合わせ。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、胃腸管からの吸収が不十分な薬剤の経口生物学的利用能を改善するための方法、組成物およびキット、並びにそのような薬剤の経口投与による患者の治療法に関する。本発明の１つの側面は、パクリタクセル（paclitaxel）および関連するタキサン類の経口生物学的利用能を高めるための９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミド並びにその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。
多くの有用な薬理学的に活性な化合物は、胃腸管からの全身的吸収が不十分であるため、経口ルートによって効果的に投与することができない。従って、これらの全ての薬剤は静脈内または筋肉内ルートにより一般に投与され、医者または他の医療専門家の関与が必要であり、患者にかなりの不安を抱かせ、かつ局所的外傷を加える可能性があり、そして特定のＩＶ注入の場合、外科的方法を伴う病院環境での投与をさらに必要とする。
ある場合においては、経口投与後の薬剤の生物学的利用能の不足は、多剤輸送物質である膜結合Ｐ−糖たんぱく質の活性の結果として生じると推測されており、Ｐ−糖たんぱく質は細胞からの生体異物の押し出しによる薬剤の細胞内蓄積を減じるエネルギー依存性輸送または流出ポンプとして働く。このＰ−糖たんぱく質は、胆管内層、腎臓内の隣接細管および腸の管腔表面の刷子縁、並びに血液脳関門、胎盤および睾丸の血管内皮細胞内層のような分泌内皮の正常な組織内で確認されている。
Ｐ−糖たんぱく質流出ポンプは、特定の医薬化合物が小腸の粘膜細胞を通り抜けるのを、従って吸収されて全身的に循環されるのを、妨げると考えられる。多くの公知の非細胞毒性薬剤、とりわけ、シクロスポリンＡ（シクロスポリンとしても知られている）、ベラパミル、タモキシフェン、キニジンおよびフェノチアジンは、Ｐ−糖たんぱく質を阻害することが分かっている。これらの多くの研究は、腫瘍細胞内に細胞毒性薬剤をより多く蓄積させることをねらったものである。事実、パクリタクセル（Ficher等、Proc. Am. Soc. Clin., Oncol., １３：１４３，１９９４）；ドキソルビシン（Bartlett等，J. Clin., Onc．１２：８３５−８４２，１９９４）；およびエトポシド（Lum等, J. Clin., Onc．１０：１６３５−４２，１９９２）の薬物速度論へのシクロスポリンの影響を調べる臨床試験が行われている。これらの化合物はいずれも多剤抵抗（ＭＤＲ）を受けやすいことが知られている抗癌剤である。これらの試験から、抗癌剤の前にまたは抗癌剤と共にシクロスポリンを静脈内投与された患者は、おそらく身体クリアランスの低下によるものと思われるが、これらの薬剤の血中濃度がより高くなり、かなり低い投与レベルで期待される毒性を示すことが分かる。これらの発見は、シクロスポリンの同時投与がＰ−糖たんぱく質のＭＤＲ作用を抑制し、治療薬のより多くの細胞内蓄積を可能にすることを示すのに役立っている。Ｐ−糖たんぱく質阻害剤の臨床使用についての薬理学に関する一般的な議論については、Lum等, Drug Resist. Clin. Onc. Hemat.,９；３１９−３３６（１９９５）；Schinkel等，Eur. J. Cancer，３１Ａ：１２９５−１２９８（１９９５）を参照。
Ｐ−糖たんぱく質仲介抵抗を受けやすい薬剤の血中濃度を高めるシクロスポリンの使用に関する上記の研究では、活性薬剤およびシクロスポリンを静脈内投与した。これらの公表されたものには、Ｐ−糖たんぱく質流出ポンプを抑制すると考えられるシクロスポリンまたは他の物質を経口投与して、高度に中毒性の副作用を生じることなく、腸からの吸収が不十分な経口投与した抗癌剤および他の薬剤の生物学的利用能を著しく増加させることができることを示唆する記載はない。実際、上記１９９５年の引例において、Lum等は、ＭＤＲ阻害剤とＭＤＲを受けやすい化学治療薬との同時ＩＶ投与が毒性レベルを高め、患者にとって危険な副作用を悪化させることを示している。Schinkel等は、ＭＤＲ１およびＰ−糖たんぱく質が腸の粘膜細胞内に多くあること、並びにこのことがＰ−糖たんぱく質基質薬剤の経口生物学的利用能に影響することを簡単に触れているが、ＭＤＲ抑制剤の経口投与が経口的に利用できない薬剤の生物学的利用能を改善しうることは示唆していない。さらに、Lum等と同様、Schinkel等は、Ｐ−糖たんぱく質阻害剤が化学療法を受けている患者において毒性を劇的に高めることがあり、従って、注意深く用いるべきであると警告している。
初期の公表されたものにおいて、Schinkel等は、経口摂取したイベルメクチンの吸収が、正常なマウスと比較して、ＭＤＲ１ａ遺伝子の中断についてホモ接合のマウスにおいて増加し、Ｐ−糖たんぱく質がこの薬剤の生物学的利用能の低下に大きな役割を演じていることを示している（Cell ７７：４９１−５０２，１９９４）。さらに、この研究は、ビンブラスチンの各種組織への浸透が変異体マウスにおいて高まることも示している。さらに最近のSparreboom等の出版物（Proc. Natl. Acad. Sci. USA ９４：２０３１−２０３５，１９９７）では、経口タキソールの取り込みがこれらのマウスにおいて増加することを示すことによってこれらの研究を確認している。
公表された研究はいずれも、他の状況で生物学的利用能に乏しい薬剤の効果的な経口投与を行うための方法を提供するもの、例えば、特定のターゲット薬剤および生物学的利用能強化薬剤（生物学的促進剤）の各投与範囲および投与のタイミングを示したり、あるいはＭＤＲ阻害剤が各ターゲット薬剤または各種薬剤の経口吸収の促進に最適であることを示すものではない。
今まで非経口投与されてきた薬剤の腸での吸収を高めるための本技術分野で開示された方法は、一般には、促進剤としての透過性および溶解性強化剤の使用、あるいは小腸での管内灌流によるまたはＰ−糖たんぱく質阻害剤の静脈内ルートによる同時投与に集中している。例えば、Leu等，Cancer Chemother. Pharmacol.，３５：４３２−４３６，１９９５（キニジンの灌流またはＩＶ注入は、血液からＧＩ管の管腔へのエトポシドの流出を抑制する）参照。しかし、これらの方法には多くの欠点がある。溶解性および透過性強化剤は、必要とされる投与量で経口投与した場合、実際的でなかったり、効果的ではなく、ターゲット薬剤および／またはターゲット薬剤と組み合わせた他の薬剤の薬理学的活性を妨げる。Ｐ−糖たんぱく質阻害剤を治療投与量（またはそれに近い投与量）で人に非経口投与すると、臨床的に重大な結果を招くことになる。例えば、キニジンの場合、ＩＶ投与すると不整脈、末梢血管拡張、胃腸不調等を引き起こす。
Benet等の公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９５／２０９８０（１９９５年８月１０日公開）には、経口投与された疎水性医薬化合物の生物学的利用能を高めるための方法が開示されている。この方法は、そのような化合物を、チトクロームＰ４５０ ３Ａ酵素の阻害剤またはＰ−糖たんぱく質仲介膜輸送の阻害剤よりなる生物学的促進剤と共に同時に、患者に経口投与することを含む。しかしながら、Benet等は、生物学的利用能を高める薬剤が特定の「ターゲット」医薬化合物の利用能を改善することを確認する手段を実質的に提供していないばかりでなく、促進剤またはターゲット薬剤の投与のための具体的な投与量、スケジュールまたは方法も示していない。事実、Benetの出願は数ダースの可能性のある促進剤（Ｐ４５０ ３Ａ阻害剤）およびターゲット薬剤（Ｐ４５０ ３Ａ基質）を挙げているが、出願における実験的証明によって確認されている促進剤およびターゲット薬剤の唯一の組み合わせは、促進剤としてのケトコナゾールおよびターゲット薬剤としてのシクロスポリンである。
従って、非経口投与される薬剤を経口投与するときの全身的利用能を高めるための安全で効果的な方法は依然として求められている。そのような薬剤の現在の投与は、経口ルートで投与すると十分にまたはばらつきなく吸収されないので、非経口ルートに限られている。
Broder等の公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９７／１５２６９（１９９７年５月１日公開）は、パクリタクセルとシクロスポリンとの組み合わせが、静脈内ルートにより投与されたパクリタクセルと同程度の局所的な組織濃度を経口的に達成することを教示している。さらに、ＷＯ９７／１５２６９は、ケトコナゾールがかなりの経口的生物学的利用能促進活性を有し、一方、ベラパミル、ジピリダモールおよびメゲストールのような他のＭＤＲ阻害剤は促進活性がより少なく、プロゲストロンでは全くないことを教示している。従って、Broder等は、特定のＰ−糖たんぱく質阻害剤のみが経口的生物学的利用能を高めると教示している。さらに、２つの最も好結果の生物学的促進剤であるシクロスポリンおよびケトコナゾールはいずれもＰ４５０ ３Ａと相互作用する。
このたび、９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドまたはその塩、とりわけその塩酸塩を、他の状況で利用能に乏しいパクリタクセル並びにその類似体および誘導体、好ましくは式Ｉ
Figure 2010059185
 （式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはヒドロキシであり、Ｒ３はフェニル（Ｐｈ）またはＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４はＣＨ３ＣＯ（アセチル（Ａｃ））または水素である）
の化合物の経口的生物学的利用能を実質的に高めるのに用いうることを意外にも見いだした。９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドはＰ−糖たんぱく質阻害剤であるが、チトクロームＰ−４５０系を阻害しない。
従って、本発明は、９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドまたはその塩の、パクリタクセルまたはその類似体もしくは誘導体の生物学的利用能を高めるのに用いる薬剤の製造への使用に関する。そのような使用は、パクリタクセルまたはその類似体または誘導体（活性剤）を上記生物学的促進剤（９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミド）と共に経口投与することによって行われる。
抗癌活性を有するタキサン類も本発明による活性剤として含まれる。
本発明は、別の側面においては、Ｐ−糖たんぱく質薬剤輸送ポンプを阻害するのに有効であることが知られている薬剤の１種または組み合わせを経口ルートにより対象に予備投与および／または同時投与することによって、胃腸管または腸からの吸収が不十分なまたは全く吸収されない薬剤の経口的生物学的利用能を高める方法に関する。予備投与を用いるならば、生物学的利用能促進剤（１種または複数種）は、十分なレベルの促進剤がターゲット剤の投与時間に吸収部位に残っていてＰ−糖たんぱく質または他の多剤輸送物質の活性を効果的に阻害するように、十分な量で、かつ生物学的利用能を高めようとしている薬剤（「ターゲット薬剤」または「ターゲット剤」）の投与前の短い十分な時間内に、投与しなければならない。９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミド自体は腸を通り抜ける生物学的利用能に非常に乏しく、そのため、吸収部位に留まってＰ−糖たんぱく質の活性を効果的に阻害するので特に良好な生物学的促進剤となる。
別の側面において、本発明は、これまで非経口投与のみに利用可能であった薬剤の経口投与のための組成物または投与形に関する。本発明の第４の側面は、そのような経口投与形またはそれらの組み合わせを、そこに含有されるタキソールおよびその誘導体または類似体に反応する疾患の治療のために、患者へ投与することに関する。
本発明はまた、ターゲット剤としてタキソールおよびその誘導体または類似体を含有する１種以上の経口投与形、および促進剤として９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドを含有する１種以上の経口投与形を含む医薬キットに関する。
本発明は一般に、薬理学的に活性な薬剤、特に胃腸管または腸からの吸収が不十分なまたは全く吸収されない薬剤を経口投与したときの経口吸収および生物学的利用能を高めることに関する。本発明の好ましい態様を次に示す：（ａ）抗腫瘍薬、特にパクリタクセル（ブリストル−マイヤー・スクイッブ・オンコロジー・ディビジョンからTAXOL（商標）として一般に販売されている）およびその誘導体；抗腫瘍活性を示す他のタキサン類；ローヌ−プーラン・ローラーＳ．Ａ．からTAXOTERE（商標）の商標で製造される半合成パクリタクセル類似体であるドセタクセル（docetaxel）（Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチルパクリタクセル）の経口生物学的利用能を高める方法；（ｂ）これまで非経口的にのみ投与されてきた抗腫瘍薬および他の薬剤の経口投与のための投与形およびキット；並びに（ｃ）そのような経口投与形またはそれらの組み合わせで癌患者を治療する方法。
ここで用いられる「経口的生物学的利用能」（oral bioavailability）および「経口投与したときの生物学的利用能」とは、患者に経口投与した一定量の薬剤の全身的利用能（すなわち、血液／血漿レベル）を意味する。
ここで用いられる生物学的促進剤（または促進剤）は、通常は経口生物学的利用能に乏しい化合物の経口生物学的利用能を増加させる、従って高める化合物を意味する。経口生物学的利用能を増加させようとしている化合物は、活性（またはターゲット）剤／薬剤と呼ぶ。本発明の生物学的促進剤（促進剤）は９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドであり、本発明の活性剤（ターゲット剤／薬剤）はパクリタクセルおよびその誘導体もしくは類似体である。
パクリタクセル［２ａＲ−［２ａα，４β，４ａβ，６β，９α（αＲ＊，βＳ＊）−１１α，１２α，１２ａα，１２ｂα］］−β−（ベンゾイルアミノ）−α−ヒドロキシベンゼン−プロパン酸 ６，１２ｂ−ビス（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾールオキシ）−２ａ，３，４，−４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，−１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ−［１，２−ｂ］オキセト−９−イルエステル；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタックス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、Pacific yew tree (Taxus brevifolia）から単離される天然のジテルペン生成物である。これはテルペン類のタキサン系の一員である。これは１９７１年にWani等が初めて単離し（J. Am. Soc.９３：２３２５，１９７１）、その構造を化学的およびＸ線結晶学的方法によって特性決定している。その活性に関する１つのメカニズムは、チューブリンを結合し、それによって癌細胞の成長を抑制する、パクリタクセルの能力に関係している。Schiff等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Schiff等，Nature，２７７：６６５−６６７（１９７９）;Kumar，J. Biol. Chem.，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。いくつかのパクリタクセル誘導体の合成および抗癌活性についてはD. G. I. Kingston等，Studies in Organic Chemistry，第２６巻，「New trends in Natural Products Chemistry １９８６」，Attaur-Rahman, P. W. Le Quesne編集（Elsevier，アムステルダム，１９８６），ｐｐ２１９−２３５を参照。
パクリタクセルは米国において難治性卵巣癌治療の臨床使用が認可されている（Markman等，Yale Journal of Biology and Medicine，６４：５８３，１９９１；McGuire等，Ann. Intem. Med.，１１１：２７３，１９８９）。これは乳房における新生物を含めたいくつかのタイプの新生物の化学療法に有効であり（Holmes等、J. Nat. Cancer Inst，８３：１７９７，１９９１）、乳癌の治療用に認可されている。これは皮膚癌（Einzig等，Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.，２０：４６）、頭および首の癌（Forastire等，Sem. Oncol.，２０：５６，１９９０）における新生物の治療に有望な候補である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎の治療にも有望である（Woo等，Nature，３６８：７５０，１９９４）。
パクリタクセルは水にほんのわずか溶解するだけであり、これは抗癌化学療法に有用な適当な注射および注入配合物の開発に大きな問題となっている。パクリタクセルが水に不溶性であるため、ＩＶ注入用のパクリタクセルのいくつかの配合物は薬剤キャリヤーとしてCREMOPHOR EL（商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）を用いて開発されてきた。例えば、ＮＣＩの下での臨床試験に用いられるパクリタクセルは、５０％CREMOPHOR EL（商標）および５０％脱水アルコールで配合されてきた。しかしながら、CREMOPHOR EL（商標）は、静脈内投与すると、それ自体が毒性であり、血管拡張、呼吸困難、嗜眠、低血圧および犬の死をもたらす。これはまた、パクリタクセル投与中に見られるアレルギー性反応の原因となる。
パクリタクセルの溶解度を高めかつより安全な臨床配合物を開発する試みでは、研究は、２′および／または７−位置が水溶性を増す基を有するように誘導されるパクリタクセル類似体の合成に向けられてきた。これらの努力の結果、親化合物よりも水溶性であり、かつ活性時に細胞毒性を発揮するプロドラッグ化合物が得られた。そのようなプロドラッグの１つの重要なグループは、パクリタクセルおよびドセタクセルの２′−オニウム塩、特に２′−メチルピリジニウムメシレート（２′−ＭＰＭ）塩である。
パクリタクセルは経口投与したときの吸収が非常に不十分である（１％未満）；Eiseman等，Second NCI Workshop on Taxol and Taxus（１９９２年９月）；Stuffness等，Taxol Science and Applications（CRC Press １９９５）。Eiseman等は、パクリタクセルの生物学的利用能が経口投与したときは０％であることを示しており、Stuffness等は、１６０mg/kg/日以下の経口投与で抗腫瘍活性が証明されなかったので、パクリタクセルの経口投与は不可能と思われると報告している。さらに、パクリタクセルの効果的な経口投与（すなわち、パクリタクセルの経口的生物学的利用能を高める方法）、あるいは抗腫瘍活性を示すドセタクセルのような他の経口タキサン類またはパクリタクセル類似体の効果的な経口投与を可能にする有効な方法は開発されていない。このため、パクリタクセルはこれまで人の患者に経口投与されておらず、そしてパクリタクセルに反応を示す疾患の治療に経口投与されてこなかったことは確実である。
ドセタクセル ［２ａＲ−［２ａα，４β，４ａβ，６β，９α（αＲ＊，βＳ＊）−１１α，１２α，１２ａα，１２ｂα］］−β−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ］−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸 １２ｂ−（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾールオキシ）−２ａ，３，４，−４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，６，１１−トリヒドロキシ−４ａ，８，−１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ−［１，２−ｂ］オキセト−９−イルエステル；Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルタキソールは、乳癌治療用に非経口形でTAXOTERE（商標）として商業的に入手可能となっている。現在まで、科学文献には動物または患者におけるドセタクセルの経口吸収に関する記載は見られない。ドセタクセルは、ヨーロッパイチイ（European Yew tree）の針状の葉から抽出される天然先駆体である１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて製造されるパクリタクセルの半合成誘導体である。
９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドおよびその合成については、ＰＣＴ出願ＷＯ９２／１２１３２由来の特許されたヨーロッパ特許第０５６９３８０号に開示されている。
このたび、経口吸収が乏しい特性を有するパクリタクセルおよび関連タキサン類が、これらの薬剤を、Ｐ−糖たんぱく質細胞内ポンプの多剤抵抗性薬剤輸送活性を示すことが知られている経口投与量の９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドおよびその塩と共に同時経口投与するとき、治療活性レベルを示すのに十分な全身的吸収を伴って、効果的に経口投与しうることを見いだした。
１０％未満の不十分な経口吸収性を有するパクリタクセルおよび関連タキサン類の経口生物学的利用能を高めるための本発明の方法は、経口吸収または生物学的利用能を高める薬剤を、哺乳動物の患者（人または動物）へ、ターゲット薬剤の経口投与の前にまたはこれと同時に経口投与して、あるいは経口投与の前と同時の両方で経口投与して、変化していないターゲット薬剤の血流への吸収量および吸収時間を増加させることよりなる。
本発明で用いうる経口投与促進剤は９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドまたはその塩である。最も好ましい塩は塩酸塩である。
経口吸収が促進剤によって高められる経口投与ターゲット治療薬の種類を次に示すが、これらに限定されない：パクリタクセル、他のタキサン類、ドセタクセル、並びにこれらの誘導体およびプロドラッグ、特にそれらの２′−ＭＰＭ塩および２′−メチルピリジニウム塩。
本発明によりターゲット薬剤と共に同時投与される促進剤の投与範囲は、患者の体重に基づいて約０．１〜約１５０mg/kg、好ましくは５〜５０mg/kgである。より好ましくは１０〜３０mg/kg、最も好ましくは約２０〜約３０mg/kgである。促進剤の「同時投与」には、ターゲット薬剤との実質的な同時投与（投与前の１時間以内、好ましくは０．５時間以内、投与後０．５時間以内、または同時投与のいずれか）、ターゲット薬剤投与前の約０．５〜約２４時間、あるいはこれらの両方、すなわち、同じまたは異なる促進剤を少なくとも０．５時間前に１回以上投与し、そしてターゲット薬剤と実質的に同時に（一緒に、または直前もしくは直後に）１回投与することが包含される。さらに、「同時投与」には、促進剤の投薬後２４時間以内にターゲット薬剤を１回以上投与することが包含される。つまり、促進剤はターゲット薬剤を投与するたびにその投与前または各投与と同時に再度投与する必要はないが、治療の間、断続的に投与してもよい。
経口投与されるターゲット薬剤の投与量範囲は、その治療指数、治療状態の要件、対象の状態等に基づいて薬剤ごとに変わる。本発明では、パクリタクセルおよびその類似体または誘導体を、約２０mg/m２（患者の体表面積に基づく）または約０．５〜３０mg/kg（患者の体重に基づく）、好ましくは２〜２０mg/kg、最も好ましくは５〜１０mg/kgの範囲で、１日に１回または分けて（２〜３回）経口投与することが可能であり、そして人におけるパクリタクセルの血漿レベルを１０〜５００ng/ml、好ましくは１０〜５００ng/mlの範囲に、各経口投薬後の長い時間（例えば、８〜１２時間）維持することが可能である。
これらのレベルは、９６時間ＩＶ注入タキソール治療（これは患者に多大な不便さ、不快さ、時間の損失、感染症の可能性等をもたらす）で達成されるものと少なくとも同等である。さらに、パクリタクセルのそのような血漿レベルは、ターゲット薬剤の望ましい薬理学的活性、例えば、チューブリン分解の抑制（約０．１μM、または約８５ng/mlのレベルで生じる）、およびたんぱく質イソプレニル化の抑制（約０．０３μM、または約２５ng/mlのレベルで生じる）をもたらすのに十分なレベル以上であり、これらは、オンコジーン（oncogene）作用、および細胞成長調節においてきわめて重要な役割をする他の信号変換たんぱく質を抑制することによって、その抗腫瘍効果に直接関係する。
場合によっては、患者により多くの初期用量のターゲット薬剤を投与して血中レベルをピークにし、その後より少ない投与量に維持することが適しているかもしれない。
本発明の方法のあらゆる様々な側面において、２種以上の異なる促進剤および／または２種以上の異なるターゲット薬剤を、一緒に、交互に、または断続的に投与してもよい。
本発明はまた、パクリタクセル、タキサン類、ドセタクセル、これらのプロドラッグおよび誘導体、パクリタクセル２′−ＭＰＭ、並びにドセタクセル２′−ＭＰＭに反応する癌、腫瘍、カポジ肉腫、悪性疾患、組織損傷に対して二次的な非抑制性組織または細胞増殖、および他の疾患で悩む哺乳動物を、１種以上のこれらの薬剤を含む経口投与形で治療する方法を包含するものである。経口パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類、並びにそれらのプロドラッグおよび誘導体で特に効果的に治療しうる種類の腫瘍には、肝細胞腫瘍および肝臓転移、並びに胃腸管、脾臓および肺の癌がある。本発明により経口投与したこれらの活性剤で効果的に治療しうる非癌疾患は、組織損傷に対して二次的な非抑制性組織または細胞増殖、多発性嚢胞腎、並びにクロロキン−およびピリメタミン−耐性マラリア寄生虫によるマラリアを含めたマラリアである（Pouvelle等，J. Clin. Invest.，４４：４１３−４１７，１９９４）。
これまで非経口的にのみ投与されていた抗腫瘍薬は、今や、本発明により、原発腫瘍および転移の患者の治療に特に効果的な薬理学的に活性な血中濃度となるのに十分な生物学的利用能を伴って、経口ルートにより投与することができる。本発明の促進剤を同時投与すると、パクリタクセルの安定した状態の血漿レベルが、治療の最初の週に、好ましくは最初の５日以内、最も好ましくは最初の３日以内に得られる。安定状態で得られるターゲット薬剤レベルは、パクリタクセルの９６時間ＩＶ注入で患者に得られるものに匹敵する。
９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドおよび／またはその塩と共に投与されたパクリタクセルおよびその類似体／誘導体の経口生物学的利用能は２０％以上、好ましくは２５％以上、より好ましくは３０％以上、最も好ましくは５０％以上である。２０〜２００％、好ましくは３０〜１００％、最も好ましくは４０〜７５％の経口生物学的利用能が得られる。
得られる最高血漿濃度は、パクリタクセルおよび／またはその類似体／誘導体を本発明の生物学的促進剤と組み合わせて経口投与すると、５倍以上、好ましくは約１０倍以上となる。３週間ごとの連続９６時間注入で治療した転移乳癌のタキサン不全患者における反応率は２７％であった（Seidman等，Ｊ. Clin. Oncol.，１４：１８７７，１９９６）。不快さ、不便さおよび長時間のＩＶ注入のリスクなしで、同様な結果が本発明の治療法で得られると考えられる。
さらに、そしてきわめて重要なことには、ここに示すように経口投与したときのパクリタクセルの排出時期血中濃度は、ＩＶ投与で得られるものとほぼ等しく、これらの高い治療効果レベルは、各投与後８〜１２時間維持することができる。
生物学的利用能が促進剤の同時投与によって高められるターゲット薬剤の経口投与形は、一般的な錠剤、カプセル、キャプレット、ゲルキャップ、ピル、液体（例えば、溶液、懸濁液またはエリキシル）、ロゼンジ、および医薬分野で公知の他の経口投与形にしうる。液体製剤には、例えば、CREMOPHOR EL、または他のポリエトキシル化ヒマシ油、アルコールおよび／またはポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート（例えば、TWEEN（商標）８０、ＩＣＩアメリカス社）よりなる賦形剤中のパクリタクセルまたは他のタキサンが含まれる。各投与形は有効量のターゲット薬剤（例えば、抗腫瘍または抗新生物形成に有効な量の抗腫瘍または抗新生物形成薬）および薬学的に不活性な成分、例えば一般的な賦形剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、可溶化剤、甘味剤、着色剤、および経口投与のための薬剤投与形に通常含まれる他の不活性成分を含む。多くのそのような投与形およびそれに対する不活性成分のリストのすぐ後の経口賦形剤については、Remington's Pharmaceutical Sciences,１７版（１９８５）に示されている。各投与形はまた、薬理学的に有効な量、例えば、抗新生物形成または腫瘍の減少に有効な量のターゲット薬剤の１種を含有する。
経口投与形中の各ターゲット薬剤の正確な量は、患者の年令、体重、疾患および状態により変わる。例えば、パクリタクセル投与形は、１回のまたは分けた（２〜３回）１日当たりの投与量として、約２０〜１０００mg/m２（患者の体表面積に基づく）または約２〜３０mg/kg（患者の体重に基づく）とするのに十分な量のパクリタクセルを含有しうる。
本発明の経口ターゲット薬剤含有投与形で治療される個々の患者の治療法を定める際に、促進剤の経口投与と同時に／または促進剤の経口投与の前にもたらされる生物学的利用能の増加を考慮に入れる必要がある。
本発明の治療法の投与スケジュール、例えば、促進剤と同時投与する経口パクリタクセル投与形でのパクリタクセル反応性疾患の治療の投与スケジュールは、患者の特徴および疾患の状態を考慮して同様に調整することができる。経口パクリタクセルの投与のための好ましい投与スケジュールを次に示す：（ａ）投与を必要とする患者に約２０〜１０００mg/m２（体表面積に基づく）をもたらす１〜３回分に同等に分けた投与量を毎日投与し、毎日の投与は２〜３週ごとに連続して１〜４日間続ける、あるいは（ｂ）ほぼ毎週１日投与する。前者のスケジュールは、好ましいＩＶ治療法と考えられている２〜３週ごとの９６時間パクリタクセル注入に匹敵する。
本発明の強力な化学治療薬の経口投与は、現在用いられているＩＶ治療と比較して、多くの場合において中毒性の副作用を実際に減少させうる。ＩＶ注入の場合には日常的な血中濃度レベルの突然かつ急速な上昇を引き起こすことはなく、活性剤の腸壁を通しての吸収（促進剤によって促される）は、血中レベルの上昇をよりゆっくりしたものにし、そしてこれらのレベルの安定した状態を長時間、理想的な範囲またはそれに近い範囲に維持する。
本発明の別の側面は、一定量の少なくとも１種の促進剤および少なくとも１種のターゲット薬剤を含む併用経口投与形を提供するものである。例えば、そのような投与形は、活性成分として経口生物学的利用能を高めるのに有効な量の抗腫瘍または抗新生物形成薬、並びに適当な不活性成分を含有する、錠剤、カプセル、キャプレット、ゲルキャップ、ピル、液体、ロゼンジ、および他の一般的な経口投与形からなりうる。そのような併用製剤の１つは、本発明の活性生物学的促進剤約０．５〜約１５mg/kgと、パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサン類またはパクリタクセルもしくはドセタクセル誘導体、例えばパクリタクセル２−ＭＰＭまたは２′−ＭＰＭ約２０〜約１０００mg/m２とを含む。
促進剤とターゲット薬剤との同時投与は、これらの薬剤の経口生物学的利用能を促進するばかりでなく、ＭＤＲによって高度に保護されている部位、例えば睾丸および脳における腫瘍の治療に用いることを可能にする。従って、本発明の別の側面は、促進剤および抗腫瘍薬の同時投与により、抗腫瘍薬をＭＤＲによって高度に保護されている腫瘍部位に届けて、多形膠芽腫のような脳腫瘍の治療を可能にする方法である。
本発明のさらに別の側面は、活性パクリタクセル代謝産物を疾患部位に、パクリタクセル反応性疾患を治療する治療レベルで届ける方法である。パクリタクセルの主な生体内代謝産物、特に次のヒドロキシル化パクリタクセル代謝産物Ａ、ＢおよびＣが確認されている：
Figure 2010059185
 Ａ：Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＨ；Ｂ：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｈ；Ｃ：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＨ
（パクリタクセル：Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ）。
ある試験管内試験では、上記代謝産物Ｂ（文献では代謝産物Ｍ４とされている）が、あるヒト腫瘍細胞系においてパクリタクセルよりも高い治療指数を有することが見いだされている。経口投与すると、投与した全てのパクリタクセルが肝臓を通過し、そして肝臓ミクロソームによる代謝を受けて、ＩＶ投与で得られるよりも多くの各代謝産物が体循環において生じるので、本発明は、多量の代謝産物Ｂおよびパクリタクセルの他の活性代謝産物が腫瘍部位に届くのを可能にする。
本発明のさらに別の側面は、経口投与および生物学的利用能が促進剤によって高まる薬理学的に活性なターゲット薬剤に反応性の疾患にかかった哺乳動物の患者の治療に用いるキットに関する。これらのキットは、少なくとも１種の促進剤の１つ以上の経口投与形および少なくとも１種のターゲット薬剤の１つ以上の経口投与形、または両者を含む１つ以上の投与形を含む。
例えば、本発明のキットには、本発明の生物学的促進剤を含有する１つ以上の錠剤、カプセル、キャプレット、ゲルキャップまたは液体配合物、および上記範囲内の投与量のパクリタクセルを含有する錠剤、カプセル、キャプレット、ゲルキャップまたは液体配合物を含有させうる。そのようなキットは促進剤およびターゲット薬剤の同時投与を容易にし、病院、クリニック、個人病院または患者の家庭で用いうる。キットにはまた、促進剤およびターゲット薬剤の同時投与のための投与情報を印刷物として入れるべきである。
対象キットは、異なる促進剤の組み合わせおよび／またはターゲット薬剤の組み合わせを含んでいてもよい。例えば、キットは、促進剤としての９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドと、ターゲット薬剤としての、パクリタクセル単独との、またはパクリタクセルおよび他の抗腫瘍薬との組み合わせとの経口投与形を含んでいてもよい。第２ターゲット薬剤は、（パクリタクセルと同様に）経口生物学的利用能に乏しいが、促進剤との同時投与で経口投与時に治療に有効な血中レベルとなりうる薬剤であるべきである。ターゲット薬剤は、同じ投与形中の促進剤と共存させても、あるいは別の投与形中に存在させてもよい。
パクリタクセル単独の経口投与と比較した、ＧＦ１２０９１８と組み合わせたパクリタクセルの経口投与後の時間がたつにつれてのパクリタクセル濃度の比較。
実施例１
動物試験の材料および方法
年令１０〜１４週、体重２０〜３０ｇのメスのＦＶＢ野生系マウスを用いた。
薬剤および投与ルート
ブリストール・マイヤーズ・スクイッブ社のパクリタクセル（Taxol（商標））を、Cremophor EL：エタノール（１：１）（v/v）よりなる賦形剤に６mg/MLの濃度で溶解した。パクリタクセルは１０mg/kgの投与量で経口投与した。経口薬剤投与は、太針を用いて食道を経て胃へ注入することによって行った。
グラクソウエルカム社の９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミド（ＧＦ１２０９１８）（塩酸塩）を、灌注用水中の１％（w/v）Tween８０を含む０．５％（w/v）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ１５Ｍ Premiumu）よりなる賦形剤に溶解して、最終濃度を２．５mg/mlにした。ＧＦ１２０９１８は２５mg/kgの投与量で経口投与した。経口投与は、太針を用いて食道を経て胃へ注入することによって行った。
ストック賦形剤およびＧＦ１２０９１８懸濁液の製造
ＧＦ１２０９１８のための濃縮ストック賦形剤配合物（１Ｌ）：１０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを適当な容器に重量を測定して入れる。ホットプレート上で、約５００ｇの灌注用水を８０℃以上に加熱する。混合物の加熱を止め、磁気撹拌棒および撹拌プレートで撹拌を開始する。混合を続け、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを徐々に加える。少なくとも１５分間撹拌させておいて確実に分散させる。溶液が約３０℃に冷却するまで撹拌を続け、そして２０ｇのTween８０を加え、約５〜１０分間十分に混合する。灌注用の十分な水を加えて最終重量を１，０００ｇにし、混合する。ＨＰＭＣ溶液を適当な容器に入れ、光から保護して２〜８℃で貯蔵する。
２．２mgのＧＦ１２０９１８Ｘ／ml懸濁液：０．２０６ｇのＧＦ１２０９１８を適当な容器に重量を測定して入れ、灌注用の十分な水と共に混合してスラリーにする。３７．５mLの測定した濃縮ストック賦形剤をメスシリンダーに移し、ＧＦ１２０９１８スラリーをこの濃縮ストック賦形剤の上部に加える。移した容器の全てを灌注用の水ですすぎ、最終容量が７５mLとなるまでメスシリンダーに移す。約１０分間逆転させることによって混合して、試験物が確実に懸濁液中に均一に分散されるようにする。混合後、配合物のメニスカスが７５mLより下に低下したら、追加の灌注用水を加える。７５mLの懸濁液をラベル付き容器に入れ、懸濁液をポリトロンホモジナイザーで１分以下混合する。ポリトロンホモジナイザーでの混合の後、懸濁液を磁気撹拌棒および撹拌プレートで混合し続ける。投与配合物をラベル付き琥珀色容器に入れる。投与配合物を光から保護して１８〜２５℃で貯蔵する。動物に投与する前および投与中は、磁気撹拌棒および撹拌プレートで混合すべきである。
試験グループ
動物は２つの試験グループＡおよびＢに分けた。
グループＡ（対照）： 合計４２匹の動物からなる。パクリタクセルを上記のようにマウスに経口投与した。このグループには賦形剤のみを与え、ＧＦ１２０９１８は与えなかった。血液サンプルは、胸が垂直な位置にある動物の背中でジエチルエーテル固定して動物に麻酔をかけることによって、０．５、１、２、３、４、６および８時間後に集めた。このため、血液は抗凝固薬としての１０μLのヘパリン溶液を満たした１mL注射器を用いて心臓穿刺により集めることができた。サンプリング時点ごとの動物の数は６匹であった。血液サンプルはエッペンドルフマイクロバイアル中で５分間、１５００ｇで遠心分離した。上澄み血漿フラクションを清浄なバイアルに移し、分析まで−２０℃で貯蔵した。
グループＢ（試験）： ６０匹の動物からなる。パクリタクセルおよびＧＦ１２０９１８の両方を上記のようにマウスに経口投与した。血液サンプルは、サンプリング時点ごとに６匹の動物について、０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１６および２４時間後に、グループＡで記載したように集めた。
分析方法
血漿サンプル中のパクリタクセルレベルの分析は、認可されたＨＰＬＣ法（生物分析リポート「ＵＶ検出での高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による人の血漿中のパクリタクセルの分析」、バージョン２．０、認可日：１９９６年４月１日）を用いて行った。
結果
図１から、ＧＦ１２０９１８を用いない経口パクリタクセル（対照）と比較して、パクリタクセルとＧＦ１２０９１８との組み合わせ（試験）が、野生系マウスのパクリタクセルに対する全身的暴露を著しく高めていることが分かる。さらに詳しく述べると、図１において、ＧＦ１２０９１８はＡＵＣ値を５倍高め、パクリタクセルの血漿中濃度を７倍にする。
先の実験では、静脈内投与したパクリタクセル（ＧＦ１２０９１８なし）の場合のＡＵＣ値は７１０±１００であり、ＧＦ１２０９１８と組み合わせた経口パクリタクセルでは生物学的利用能はほぼ６０％増加した。

Claims (14)

  1. ９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドまたはその塩と、パクリタクセルおよびその類似体もしくは誘導体との組み合わせ。
  2. パクリタクセルおよびその類似体もしくは誘導体が式（Ｉ）
    Figure 2010059185
     （式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはヒドロキシであり、Ｒ３はフェニル（Ｐｈ）またはＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４はＣＨ３ＣＯ（アセチル（Ａｃ））または水素である）
    の化合物である、請求項１に記載の組み合わせ。
  3. 式（Ｉ）の化合物がパクリタクセルまたはドセタクセルである、請求項２に記載の組み合わせ。
  4. 経口投与による患者の治療において、活性剤としてのパクリタクセルおよびその類似体もしくは誘導体と共に、生物学的促進剤として用いるための薬剤製造への、９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドまたはその塩の使用。
  5. パクリタクセルおよびその類似体もしくは誘導体が式Ｉ
    Figure 2010059185
     （式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはヒドロキシであり、Ｒ３はフェニル（Ｐｈ）またはＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ４はＣＨ３ＣＯ（アセチル（Ａｃ））または水素である）
    の化合物である、請求項４に記載の使用。
  6. 式Ｉの化合物がパクリタクセルまたはドセタクセルである、請求項５に記載の使用。
  7. 生物学的促進剤が、活性剤の投与前に投与される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の使用。
  8. 生物学的促進剤および活性剤が、別々の経口投与形で各々投与される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の使用。
  9. 生物学的促進剤および活性剤が、併用経口投与形で一緒に投与される、請求項４〜８のいずれか一項に記載の使用。
  10. 患者が人である、請求項４〜９のいずれか一項に記載の使用。
  11. 生物学的促進剤の１回の投与後に、活性剤を２回以上投与する、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の使用。
  12. 活性剤が患者の体重に基づいて約０．５〜３０mg/kgのパクリタクセルよりなる、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. 生物学的促進剤が約１０〜３０mg/kgの９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドを含んでなる、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の使用。
  14. 活性剤、および９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドである経口生物学的促進剤を、患者へ同時投与することを含む、薬理学的に活性な薬剤を哺乳動物の患者に経口投与するときの生物学的利用能を高める方法。
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