ES2210823T3 - Derivado de acridina para aumentar la biodisponibilidad oral del taxol. - Google Patents

Abstract

Una combinación adaptada para la administración oral, con la exclusión de la administración bucal, parenteral o rectal, de 9, 10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]- fenil]-4-acridinacarboxamida o de una de sus sales y paclitaxel.

Description

Derivado de acridina para aumentar la biodisponibilidad oral del taxol.

La invención se refiere a composiciones y kits para mejorar la biodisponiblidad oral de paclitaxel y al uso de tales composiciones para la fabricación de medicamentos para el tratamiento oral de pacientes que sufren de cáncer. En particular, la invención se refiere al uso de 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2 isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinacarboxamida y a sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, para aumentar la biodisponiblidad oral de paclitaxel.

Muchos compuestos farmacológicamente activos valiosos no se pueden administrar efectivamente por la ruta oral debido a su pobre absorción sistémica desde el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, generalmente todos estos agentes farmacéuticos se administran vía las rutas intravenosa o intramuscular, que requieren la intervención de un médico o de otro profesional sanitario, lo que supone un considerable malestar y un potencial trauma local para el paciente e incluso requiere la administración en un hospital dotado con acceso quirúrgico en el caso de ciertas infusiones IV.

Se ha especulado que, en algunos casos, la pobre biodisponiblidad oral de un fármaco después de su administración oral es resultado de la actividad de un transportador de múltiples fármacos, una P-glicoproteína ligada a la membrana, que funciona como una bomba de achique o de transporte dependiente de la energía para disminuir la acumulación intracelular de fármaco extruyendo xenobióticos desde la célula. Esta P-glicoproteína se ha identificado en tejidos normales del endotelio segregante, tal como el revestimiento biliar, el borde en cepillo del túbulo proximal en el riñón y la superficie luminal del intestino, y las células vasculares endoteliales que revisten la barrera sanguínea del cerebro, la placenta y los testículos.

Se cree que la bomba de achique P-glicoproteína impide que ciertos compuestos farmacéuticos atraviesen las células mucosales del intestino delgado y, por lo tanto, que sean absorbidos en la circulación sistémica. Se ha mostrado que varios agentes farmacológicos no citotóxicos, que incluyen entre otros la ciclosporina A (también conocida como ciclosporina), verapamil, tamoxifen, quinidina y las fenotiazinas, inhiben la P-glicoproteína. En muchos de estos estudios se reivindicó que se consiguió una mayor acumulación de fármacos citotóxicos dentro de las células tumorales. De hecho, se han llevado a cabo pruebas clínicas para estudiar los efectos de la ciclosporina sobre las farmacocinéticas y las toxicidades de paclitaxel (Fisher et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 13:143, 1994); doxorrubicina (Barlett et al., J. Clin. Onc- 12:835-842, 1994); y etoposida (Lum et al., J. Clin. Onc., 10:1635-42, 1992), todos los cuales son agentes anticancerígenos que se sabe están sujetos a resistencia a múltiples fármacos (MDR). Estas pruebas mostraron que los pacientes que recibieron ciclosporina intravenosa antes de o junto con los fármacos anticancerígenos tuvieron mayores concentraciones en sangre de esos fármacos, presumiblemente por medio de una aclaración corporal reducida, y exhibieron la toxicidad esperada a valores de dosificación sustancialmente menores. Estos hallazgos tendieron a indicar que la administración concomitante de ciclosporina suprimió la acción MDR de la P-glicoproteína, permitiendo mayores acumulaciones intracelulares de los agentes terapéuticos. Para una discusión general de las implicaciones farmacológicas para el uso clínico de los agentes inhibidores de la P-glicoproteína, véanse Lum et al., Drug Resist. Clin. Onc. Hemat., 9: 319-336 (1995); Schinkel et al., Eur. J. Cancer, 31A: 1295-1298 (1995).

En los estudios anteriormente descritos referentes al uso de ciclosporina para aumentar las concentraciones en sangre de agentes farmacéuticos sujetos a resistencia mediada por la P-glicoproteína, los agentes activos y la ciclosporina se administraron intravenosamente. En estas publicaciones no se hizo ninguna sugerencia de que la ciclosporina u otras sustancias que se creían inhibían la bomba de achique P-glicoproteína pudieran administrarse oralmente para aumentar sustancialmente la biodisponibilidad de los fármacos anticancerígenos y de otros agentes farmacéuticos administrados oralmente que son en sí mismos pobremente absorbidos desde el intestino, sin producir efectos secundarios altamente tóxicos. Realmente, en el artículo de revisión de 1995 anteriormente citado, Lum et al. mostraron que la administración IV concomitante de agentes inhibidores MDR y de agentes quimioterapéuticos sujetos a MDR incrementó los valores de toxicidad y empeoró los efectos secundarios graves de los pacientes. Schinkel et al. advirtieron brevemente el hecho de que MDR 1 y la P-glicoproteína son abundantes en las células mucosales del intestino, y que esto puede afectar a la biodisponibilidad oral de los fármacos sustrato de la P-glicoproteína, pero no sugirieron o implicaron que la administración oral de agentes que suprimían la MDR pudiera mejorar la biodisponibilidad de los agentes oralmente no disponibles. Además, como Lum et al., Schinkel et al. avisaron que los agentes inhibidores de la P-glicoproteína pueden aumentar drásticamente la toxicidad en pacientes sometidos a quimioterapia y, por lo tanto, se debe usar con precaución.

En una publicación anterior, Schinkel et al. mostraron que la absorción de ivermectina oralmente se incrementó en ratones homocigotos por un trastorno del gen MDR1a en comparación con ratones normales, demostrando que la P-glicoproteína jugaba un papel principal en la reducción de la biodisponibilidad de este agente (Cell 77: 491-502, 1994). Además, este estudio también mostró que la penetración de vinblastina en varios tejidos se incrementó en los ratones mutantes. Una publicación más reciente de Sparreboom et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 2031-2035, 1997) confirma estos estudios mostrando que en estos ratones se incrementa la absorción de taxol oral.

Ninguno de los estudios publicados proporcionó ningún régimen para implantar la administración oral efectiva de por lo demás fármacos pobremente biodisponibles, por ejemplo, indicando los intervalos de dosificación respectivos y la regulación de la administración para fármacos diana específicos y agentes que potencian la biodisponibilidad (agentes biopotenciadores) o demostrando que los agentes que inhiben la MDR son más adecuados para promover la absorción oral de cada fármaco diana o clase de fármacos.

Los métodos descritos en la técnica para aumentar la absorción intestinal de fármacos que hasta ahora sólo se han administrado parenteralmente generalmente se focalizan en el uso como agentes promotores de agentes potenciadores de la permeación y de la solubilidad, o en la coadministración por perfusión intraluminal en el intestino delgado o por vía intravenosa de agentes inhibidores de la P-glicoproteína, por ejemplo, Leu et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 35: 432-436, 1995 (la perfusión o infusión IV de quinidina suprime la expulsión de etoposida en el lumen del tracto grastrointestinal desde la sangre). Pero estos métodos sufren de numerosos inconvenientes. Los agentes que potencian la solubilidad y la permeabilidad son con frecuencia no prácticos o inefectivos para la administración oral en las dosis requeridas y pueden interferir con la actividad farmacológica del fármaco diana y/o de otros fármacos dados en combinación con el fármaco diana. La administración parenteral de agentes inhibidores de la P-glicoproteína en dosis terapéuticas (o casi terapéuticas) en seres humanos puede provocar graves consecuencias clínicas. En el caso de la quinidina, por ejemplo, la administración IV puede provocar arritmias, vasodilatación periférica, molestias gastrointestinales y semejantes.

En la solicitud PCT publicada WO 95/20980 (publicada el 10 de agosto de 1995) Benet et al. describen un método propuesto para aumentar la biodisponibilidad de compuestos farmacéuticos hidrófobos administrados oralmente. Este método comprende administrar oralmente tales compuestos al paciente concurrentemente con un agente biopotenciador que comprende un agente inhibidor de una enzima citocromo P450 3A o de un agente inhibidor del transporte por la membrana mediado por la P-glicoproteína. Sin embargo, Benet et al. virtualmente no proporcionan ningún medio para identificar qué agentes potenciadores de la biodisponibilidad mejorarán la disponibilidad de compuestos farmacéuticos "diana" específicos, ni indican cantidades específicas de dosificación, programas o regímenes específicos para la administración de los agentes potenciadores o diana. De hecho, aunque la solicitud de Benet lista docenas de agentes potenciadores potenciales (agentes inhibidores del citocromo P450 3A) y de fármacos diana (sustratos del citocromo P450 3A), la única combinación de agente potenciador y agente diana soportada por alguna evidencia experimental en la solicitud es el quetoconazol como agente potenciador y la ciclosporina A como fármaco diana.

Así, todavía existe una necesidad de un método seguro y efectivo para aumentar la disponibilidad sistémica tras la administración oral de fármacos que se administran parenteralmente. La administración actual de tales fármacos está limitada a la ruta parenteral porque no son suficiente o consistentemente absorbidos cuando se administran por la ruta oral.

En la solicitud publicada PCT WO97/15269 (publicada el 1 de mayo de 1997) Broder et al. enseñan que la combinación de paclitaxel con ciclosporina consigue oralmente concentraciones en los tejidos locales comparables con el paclitaxel administrado vía la ruta intravenosa. Sin embargo, el documento WO97/15269 enseña que el quetoconazol tiene una actividad potenciadora de la biodisponibilidad oral significativa mientras que otros agentes inhibidores MDR tales como verapamil, dipiridamol y megestrol tienen menos actividad potenciadora y la progesterona incluso no tiene ninguna. Así, Broder et al. enseñan que sólo ciertos agentes inhibidores de la P-glicoproteína aumentan la biodisponibilidad oral. Sin embargo, los dos agentes biopotenciadores más exitosos, la ciclosporina y el quetoconazol, interaccionan ambos con el citocromo P450 3A.

Ahora, sorprendentemente, se ha descubierto que el compuesto 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinacarboxamida o una sus sales, especialmente su sal de hidrocloruro, se puede usar para aumentar sustancialmente la biodisponibilidad oral del de lo contrario pobremente disponible paclitaxel.

El compuesto 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4-acridinacarboxamida es un agente inhibidor de la P-glicoproteína pero no inhibe con el sistema del citocromo P-450.

Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinacarboxamida o una de sus sales para la fabricación de un medicamento para aumentar la biodisponibilidad de paclitaxel. Tal uso debería llevarse a cabo mediante la administración oral de paclitaxel (el agente activo) junto con dicho agente biopotenciador (9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-2-isoquinolinil)-etil]fenil]-4-acridinacarboxamida).

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para aumentar la biodisponibilidad oral de paclitaxel preadministrando y/o administrando simultáneamente a un sujeto dicho agente biopotenciador por ruta oral. Si se usa la preadministración, el agente biopotenciador se tiene que administrar en cantidades suficientes y dentro de un período de tiempo suficientemente corto antes de la administración de paclitaxel, para que en el momento de la administración del agente diana una concentración suficiente del agente potenciador permanezca en el lugar de absorción para inhibir efectivamente la actividad de la P-glicoproteína o de otras sustancias transportadoras de múltiples fármacos. El compuesto 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4- tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)-etil]fenil]-4-acridinacarboxamida tiene en sí mismo una biodisponibilidad muy pobre a través del intestino, lo que lo hace un agente biopotenciador particularmente bueno para inhibir efectivamente la actividad de la P-glicoproteína cuando permanece en el lugar de absorción.

La invención también está relacionada con kits farmacéuticos que comprenden una o más formas de dosificación oral que contienen como agente diana taxol y una o más formas de dosificación oral que contienen como agente potenciador 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinacarboxamida.

La presente invención se relaciona con: (a) un método para aumentar la biodisponibilidad oral de paclitaxel (actualmente comercializado como TAXOL® por Bristol-Myers Squibb Oncology División); (b) formas de dosificación y kits para la administración oral de paclitaxel; y (c) al uso de tales composiciones para la fabricación de medicamentos para el tratamiento oral de pacientes que sufren de cáncer.

Las frases "biodisponibilidad oral" y "biodisponibilidad tras la administración oral" que se usan en la presente memoria se refieren a la disponibilidad sistémica (es decir, concentraciones en sangre/plasma) de una cantidad dada de fármaco administrado oralmente a un paciente.

La expresión agente biopotenciador (o agente potenciador) que se usa en la presente memoria se refiere a un compuesto que potencia y aumenta así la biodisponibilidad oral de un compuesto que normalmente tienen una pobre biodisponibilidad oral. El compuesto cuya biodisponibilidad oral ha de potenciarse se denomina agente activo (o diana)/fármaco. El agente biopotenciador (o agente potenciador) de la presente invención es el compuesto 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinacarboxamida, mientras que el agente activo (agente diana/fármaco) de la presente invención es paclitaxel.

El paclitaxel, éster de 6, 12b-bis(acetiloxi)-12-(benzoloxi)-2a, 3, 4,-4,a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-4,11-dihidroxi-4a,8,-13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclodeca[3,4]benz-[1,2-b]oxet-9-ilo del ácido [2aR-[2a\alpha, 4\beta,
4\alpha\beta, 6\beta, 9\alpha (\alphaR^{*},\beta S^{*}), -11\alpha,12\alpha,12a\alpha,12b\alpha]]-\beta-(benzoilamino)-\alpha-hidroxibenceno-propanoico; 5\beta,20-epoxi-1,2\alpha,
4,7\beta,10\beta,13\alpha-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpeno natural aislado del árbol tejo del pacífico (Taxus Brevifolia). Es un miembro de la familia de terpenos de los taxanos. Fue aislado por primera vez en 1971 por Wani et al., J. Am. Chem. Soc., 93:2325,1971), quiénes caracterizaron su estructura por métodos químicos y cristalográficos de rayos X. Un mecanismo de su actividad se relaciona con la capacidad del paclitaxel de enlazarse a la tubulina, inhibiendo de este modo el crecimiento de las células cancerígenas. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256:10435-10441 (1981). Para una revisión de la síntesis y de la actividad anticancerígena de algunos derivados de paclitaxel véase: D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, vol. 26, titulado "New Trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986), pp 219-235.

El paclitaxel se ha aprobado en los Estados Unidos para uso clínico en el tratamiento de cáncer de ovarios refractario (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem. Med., 111:273, 1989). Es efectivo para la quimioterapia de varios tipos de neoplasmas incluido el de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991) y también ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas de la piel (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de cabeza y de cuello (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad policística de los riñones (Woo et al., Nature, 368:750, 1994), el cáncer de pulmón y la malaria.

El paclitaxel es sólo ligeramente soluble en agua y esto ha creado problemas significativos en el desarrollo de formulaciones de infusión e inyectables adecuadas útiles para la quimioterapia anticancerígena. Se han desarrollado algunas formulaciones de paclitaxel para infusión IV utilizando CREMOPHOR EL^{TM} (aceite de ricino polietoxilado) como vehículo del fármaco debido a la insolubilidad acuosa del paclitaxel. Por ejemplo, el paclitaxel usado en ensayos clínicos en la NCI se ha formulado en CREMOPHOR EL^{TM} al 50% y alcohol deshidratado al 50%. Sin embargo, cuando el CREMOPHOR EL^{TM} se administra intravenosamente es en sí mismo tóxico y produce vasodilatación, respiración laboriosa, letargo, hipotensión y muerte en perros. También se cree que es responsable de las reacciones de tipo alérgico observadas durante la administración de paclitaxel.

En un intento para aumentar la solubilidad de paclitaxel y desarrollar formulaciones clínicas más seguras, los estudios se han dirigido a sintetizar análogos del paclitaxel en los que las posiciones 2' y/o 7 se derivatizan con grupos que potenciarían la solubilidad en agua. Estos esfuerzos han dado compuestos profármaco que son más solubles en agua que el compuesto original y que exhiben las propiedades citotóxicas tras su activación. Un grupo importante de tales profármacos incluye las sales 2'-onio de paclitaxel y docetaxel, particularmente las sales de 2'-metilpiridinio-mesilato (2'-MPM).

El paclitaxel se absorbe muy pobremente cuando se administra oralmente (menos que 1%); véanse Eiseman et al., Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (sept. 1992); Stuffness et al. in Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eiseman et al. indican que el paclitaxel tiene una biodisponibilidad de 0% tras la administración oral, y Stuffness et al. informan que la dosificación oral con paclitaxel no parecía posible ya que no se encontró ninguna evidencia de actividad antitumoral tras la administración oral de hasta 160 mg/kg/día. Sin embargo, no se ha desarrollado ningún método efectivo para permitir la administración efectiva de paclitaxel oral (es decir, un método para aumentar la biodisponibilidad oral de paclitaxel) o de otros taxanos o análogos de paclitaxel orales tales como docetaxel que exhibe actividad antitumoral. Por esta razón, hasta ahora el paclitaxel no se ha administrado oralmente a pacientes humanos, y ciertamente no en el curso del tratamiento de enfermedades sensibles al paclitaxel.

El compuesto 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4-acridinacarboxamida y su síntesis se describen en la patente europea concedida nº 0569380 - derivada de la solicitud PCT WO92/12132, y en la solicitud de patente publicada EP-A-0494623.

El compuesto 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4-acridinacarboxamida también se describe en un publicación de Hyafil et al., (Cancer Res., 53(19), 1 de octubre de 1993, 4595-4602) en la que se dice que es un agente inhibidor MDR que puede potenciar los efectos antitumorales de la doxorrubicina. En esta publicación no se describe el paclitaxel.

Una publicación de Sikic et al., (Cancer Chemother. Pharmacol., Supplement, 40/-(S13-S19), 1997, describe que el compuesto 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinacarboxamida es un potente agente inhibidor nuevo de la P-glicoproteína que tiene alta afinidad por la P-glicoproteína. En esta publicación no se describe el uso de 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinacarboxamida con paclitaxel.

Ahora se ha descubierto que el paclitaxel se puede administrar efectivamente oralmente con suficiente absorción sistémica para exhibir concentraciones con actividad terapéutica, cuando dicho agente se coadministra oralmente con una dosis oral de 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4- tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4-acridinacarboxamida y de sus sales que se sabe inhiben la resistencia a múltiples fármacos, la actividad de transporte de fármacos de la bomba intracelular P-glicoproteína.

El método de la invención para aumentar la biodisponibilidad oral de paclitaxel comprende la administración oral de un agente potenciador de la biodisponibilidad o de la absorción oral a un paciente mamífero (ser humano o animal) simultáneamente con, o antes de, o tanto simultáneamente con como antes de la administración oral, para aumentar la cantidad y la duración de la absorción del agente diana intacto en la corriente sanguínea.

El agente potenciador oralmente administrado que se puede usar según la invención es el compuesto 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinacarboxamida o una de sus sales. La sal más preferida es la sal hidrocloruro.

El agente terapéutico oralmente administrado cuya absorción oral es acrecentada por los agentes potenciadores es paclitaxel.

El intervalo de dosificación del agente potenciador a coadministrar con el agente diana según la invención es aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg/kg, preferiblemente de 5 a 50 mg/kg de peso corporal de paciente. Más preferiblemente, de 10 a 30 mg/kg y mucho más preferiblemente aproximadamente de 20 a 30 mg/kg. La "coadministración" del agente potenciador comprende la administración sustancial y simultáneamente con el agente diana (menos que 1 hora antes, preferiblemente menos que 0,5 h antes, menos que 0,5 h después o conjuntamente), de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 h antes de la administración del agente diana, o ambos, es decir, con una o más dosis del mismo o diferentes agentes potenciadores dados al menos 0,5 h antes y una dosis dada sustancial y simultáneamente con el agente diana (conjuntamente con o inmediatamente antes o después). Adicionalmente, la "coadministración" comprende administrar más que una dosis de agente diana dentro de las 24 h después de una dosis de agente potenciador, en otras palabras, el(los) agente(s) potenciador(es) no necesitan administrarse de nuevo antes o con cada administración de agente diana, pero se pueden administrar intermitentemente durante el curso del tratamiento.

El método de la invención hace posible administrar oralmente paclitaxel y sus derivados o análogos variando de aproximadamente 20 mg/m^{2} a aproximadamente 1000 mg/m^{2} (basado en el área superficial corporal del paciente) o aproximadamente 0,5-30 mg/kg (basado en el peso corporal del paciente), preferiblemente de 2 a 20 mg/kg, y más preferiblemente de 5 a 10 mg/kg, como dosis diarias únicas o divididas (2-3), y mantener las concentraciones en plasma de paclitaxel en seres humanos en el intervalo de 10- 500 ng/ml, preferiblemente de 20 a 500 ng/ml, durante extendidos períodos de tiempo (por ejemplo, 8-12 horas) después de cada dosis oral.

Estas concentraciones son al menos comparables con las conseguidas con una terapia de taxol de infusión IV durante 96 h (que provoca gran incomodidad, malestar, pérdida de tiempo, infección potencial, etc., en el paciente). Sin embargo, tales concentraciones de paclitaxel en plasma son más que suficientes para proporcionar las deseadas actividades farmacológicas del fármaco diana, por ejemplo, inhibición del desmontaje de la tubulina (que se produce a concentraciones de aproximadamente 0,1 \muM, o aproximadamente 85 ng/ml) e inhibición de la isoprenilación de proteínas (que se produce a concentraciones de aproximadamente 0,03 \muM, o aproximadamente 25 ng/ml) que están directamente relacionadas con sus efectos antitumorales inhibiendo las funciones oncogénicas y otras proteínas transductoras de señales que juegan un papel pivotal en la regulación del crecimiento celular.

En algunos casos, puede ser conveniente administrar al sujeto una dosis de carga inicial mayor del agente diana para lograr concentraciones en sangre máximas, seguida por dosis de mantenimiento menores.

Dos o más agentes potenciadores diferentes y/o dos o más agentes diana diferentes se pueden administrar conjunta, alternativa o intermitentemente en todos los diversos aspectos del método de la invención.

La presente invención también comprende el uso de tales composiciones para la fabricación de medicamentos para el tratamiento oral de pacientes que sufren de cáncer, tumores, sarcoma de Kaposi, enfermedades malignas, proliferación celular o tisular incontroladas secundarias a las lesiones tisulares, y cualquier otro estado enfermizo sensible al paclitaxel. Entre los tipos de carcinomas que se pueden tratar particularmente efectivamente con paclitaxel oral están el carcinoma hepatocelular y las metástasis de hígado, y cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas y pulmón. Ejemplos de estados enfermizos no cancerosos que se pueden tratar efectivamente con estos agentes activos administrados oralmente según la presente invención son la proliferación tisular o celular incontroladas secundarias a las lesiones tisulares, la enfermedad policística de los riñones y la malaria. Se incluyen los parásitos de la malaria resistentes a la cloroquina y a la pirimetamina (Pouvelle et al., J. Clin. Invest., 44:413-417, 1994).

Los agentes antitumorales que hasta la presente invención se administraban sólo parenteralmente se pueden ahora administrar según la invención por la ruta oral con suficiente biodisponibilidad para proporcionar concentraciones en sangre farmacológicamente activas que serán particularmente efectivas en el tratamiento de pacientes con metástasis y tumores primarios. Se pueden conseguir concentraciones estacionarias de paclitaxel en plasma tras la coadministración oral con el agente potenciador de la invención dentro de la primera semana del régimen, preferiblemente dentro de los primeros cinco días y mucho más preferiblemente dentro de los tres primeros días del régimen. Las concentraciones del agente diana conseguidas en el estado estacionario son comparables a las conseguidas en pacientes mediante una infusión IV durante 96 h de paclitaxel.

La biodisponibilidad oral de paclitaxel administrado con 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinacarboxamida y/o sus sales es más que 20%, preferiblemente más que 25%, más preferiblemente más que 30% y mucho más preferiblemente más que 50%. Se logra un intervalo de biodisponibilidad oral de 20 a 200%, preferiblemente entre 30 y 100%, y mucho más preferiblemente entre 40 y 75%.

Cuando el paclitaxel y/o sus análogos/derivados se administran oralmente en combinación con el agente biopotenciador de la presente invención, la máxima concentración en plasma lograda puede ser más de 5 veces mayor, preferiblemente aproximadamente 10 veces mayor. Se encontró una tasa de respuesta del 27% en pacientes con cáncer metastático de mama que no respondían a los taxanos, tratados con una infusión continua durante 96 h cada tres semanas (Seidman et al., J. Clin. Oncol., 14:1877, 1996). Se cree que se pueden conseguir resultados similares con los métodos de tratamiento de la presente invención, sin el malestar, incomodidad y riesgos de las infusiones IV prolongadas.

Además, y bastante significativamente, la concentración en sangre de paclitaxel durante la fase de eliminación, cuando se administra oralmente como se proporciona en la presente memoria, es aproximadamente igual a la lograda con una administración IV, y estas altas concentraciones terapéuticamente efectivas se pueden mantener durante un tiempo tan largo como 8-12 horas después de cada administración.

Las formas de dosificación oral de los agentes diana cuya biodisponibilidad es incrementada por la coadministración de los agentes potenciadores pueden estar en forma de comprimidos convencionales, cápsulas, comprimidos recubiertos de gelatina (en inglés "caplets"), cápsulas de gelatina, píldoras, líquidos (por ejemplo, disoluciones, suspensiones o elixires), pastillas y cualquier otra forma de dosificación oral conocida en la técnica farmacéutica. Las preparaciones líquidas pueden incluir, por ejemplo, paclitaxel u otro taxano en un vehículo que comprenda CROMOPHOR EL u otro aceite de ricino polietoxilado, un alcohol y/o un monooleato de sorbitán polietoxilado (por ejemplo, TWEEN® 80, ICI Americas, Inc.). Cada forma de dosificación incluye una cantidad efectiva de un agente diana (por ejemplo, cantidades antitumorales o antineoplásticas efectivas de un agente antitumoral o antineoplástico) e ingredientes farmacéuticamente inertes, por ejemplo, excipientes, vehículos, cargas, agentes ligantes, agentes desintegrantes, disolventes, agentes solubilizantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes convencionales y cualquier otro ingrediente inactivo que sea regularmente incluido en formas de dosificación farmacéuticas para la administración oral. Muchas formas de dosificación y vehículos orales inmediatamente después de listar sus ingredientes inactivos se ponen de manifiesto en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ava edición (1985). Cada forma de dosificación también contiene una cantidad farmacológicamente efectiva, por ejemplo, una cantidad efectiva antineoplástica o reductora de tumores, de uno de los fármacos diana.

Las formas de dosificación de paclitaxel pueden contener cantidades suficientes de paclitaxel para proporcionar una dosificación diaria de aproximadamente 20-1000 mg/m^{2} (basada en el área superficial corporal del paciente) o aproximadamente 2-30 mg/kg (basada en el peso corporal del paciente) como dosis diarias únicas o divididas (2-3).

Para establecer un régimen de tratamiento para un paciente particular tratado con las formas de dosificación oral que contienen el fármaco diana, es necesario tener en cuenta la biodisponibilidad acrecentada proporcionada por la administración oral concomitante/o anterior de los agentes potenciadores.

Los programas de dosificación para el método de tratamiento de la presente invención, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades sensibles al paclitaxel con formas de dosificación oral de paclitaxel coadministradas con agentes potenciadores, pueden asimismo ajustarse para justificar las características del paciente y el estatus de la enfermedad. Los programas preferidos para la administración de paclitaxel oral son: (a) la administración diaria a un paciente que lo necesite de 1-3 dosis igualmente divididas que proporcionen aproximadamente 20-1000 mg/m^{2} (basado en el área superficial corporal), continuándose dicha administración diaria durante 1-4 días consecutivos cada 2-3 semanas, o (b) administración durante aproximadamente un día cada semana. El programa anterior es comparable con el uso de una infusión de paclitaxel durante 96 h cada 2-3 semanas, que es considerado por algunos un régimen de tratamiento IV preferido.

La administración oral de agentes quimioterapéuticos poderosos según la invención puede realmente disminuir los efectos secundarios tóxicos en muchos casos en comparación con la terapia IV actualmente utilizada. Más que producir una súbita y rápida concentración alta en la sangre como es usualmente el caso con una infusión IV, la absorción del agente activo a través de la pared del intestino (promovida por los agentes potenciadores), proporciona un aspecto más gradual en las concentraciones en sangre y un mantenimiento estable, de estado estacionario de esas concentraciones en un intervalo ideal o próximo al ideal durante un largo período de tiempo.

Siguiendo otro aspecto de la invención, se proporcionan formas de dosificación oral de combinación que contienen cantidades fijas de agente biopotenciador y paclitaxel. Por ejemplo, tales formas de dosificación pueden constar de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de gelatina, cápsulas de gelatina, píldoras, líquidos, pastillas y cualquier otra forma de dosificación oral convencional que contenga como ingredientes activos una cantidad efectiva potenciadora de la biodisponibilidad oral de un agente antitumoral o antineoplástico, así como ingredientes inactivos adecuados. Uno de tales productos de combinación incluye de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 mg/kg del agente biopotenciador activo de la presente invención junto con aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 mg/m^{2} (basado en el área superficial corporal media del paciente) de paclitaxel.

La coadministración de agentes potenciadoras con los fármacos diana no sólo promueve la biodisponibilidad oral de esos agentes sino que también permite su uso en el tratamiento de tumores en lugares altamente protegidos por MDR, por ejemplo, los testículos y el cerebro. Así, otro aspecto de la presente invención es un método para suministrar fármacos antitumorales a lugares tumorales protegidos por MDR, a través de la coadministración oral de agentes potenciadores y de los agentes antitumorales, que hace posible tratar los tumores cerebrales tales como el glioblastoma multiforme.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a kits para usar en el tratamiento de pacientes mamíferos que sufren de estados clínicos sensibles a cualquier agente diana farmacológicamente activo cuya absorción y biodisponibilidad oral son acrecentadas por un agente potenciador. Estos kits incluyen una o más formas de dosificación oral de al menos un agente potenciador y una o más formas de dosificación oral de al menos un agente diana, o una o más formas de dosificación que comprenden ambas.

A modo de ilustración, un kit de la invención puede incluir uno o más comprimidos, cápsulas, cápsulas recubiertas de gelatina, cápsulas de gelatina o formulaciones líquidas que contengan el agente biopotenciador de la presente invención, y uno o más comprimidos, cápsulas, cápsulas recubiertas de gelatina, cápsulas de gelatina o formulaciones líquidas que contengan paclitaxel en cantidades de dosificación dentro de los intervalos anteriormente descritas. Tales kits se pueden usar en hospitales, clínicas, consultorios médicos o en los hogares de los pacientes para facilitar la coadministración de los agentes potenciadores y diana. Los kits también deben incluir en forma insertada información impresa de dosificación para la coadministración de los agentes potenciadores y diana.

Los kits sujeto también pueden incluir combinaciones de diferentes agentes potenciadores y/o combinaciones de agentes diana. Por ejemplo, un kit puede incluir formas de dosificación oral de 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4-acridinacarboxamida como agente potenciador, con el paclitaxel como el único agente diana o con una combinación de paclitaxel y otro fármaco antitumoral. El segundo agente diana es paclitaxel. El agente diana puede coexistir con el agente potenciador en la misma forma de dosificación o puede estar en una forma de dosificación separada.

Figura 1

Comparación de la concentración de paclitaxel con el tiempo después de la administración oral de paclitaxel en combinación con GF120918 comparado con la administración oral de paclitaxel por sí mismo.

Ejemplo 1 Materiales y métodos para estudios en animales

Se usaron ratones hembra tipo FVB salvaje, de entre 10 y 14 semanas de edad y que pesaban entre 20 y 30 g.

Fármacos y ruta de administración

Se disolvió paclitaxel (Taxol^{TM}) de Bristol Myers Squibb en un vehículo que constaba de Cremophor EL:etanol (1:1 v/v) en una concentración de 6 mg/ml. Si dio paclitaxel en una dosis de 10 mg/kg. La administración oral se hizo en el estómago vía el esófago por inyección con una aguja roma.

Se disolvió 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4- acridinacarboxamida (GF120918) (sal hidrocloruro) de GlaxoWellcome en un vehículo que constaba de hidroxipropilmetilcelulosa (K15M Premium) al 0,5% (peso/volumen) con Tween 80 al 1% (peso/volumen) en agua para irrigación, que dio una concentración final de 2,5 mg/ml. GF120918 se administró oralmente a una dosis de 25 mg/kg. La administración oral se hizo en el estómago vía el esófago por inyección con una aguja roma.

Preparación del vehículo madre y de la suspensión de GF120918

Preparación del vehículo madre concentrado de GF120918 (1L): se pesan 10 g de hidroxipropilmetilcelulosa en un recipiente adecuado. Sobre una placa caliente se calientan aproximadamente 500 g de agua para irrigación hasta no menos que 80ºC. Se para el calentamiento de la mezcla y se comienza la agitación con una barra de agitación magnética y una placa de agitación. Se continúa el mezclado y se añade gradualmente la hidroxipropilmetilcelulosa. Para asegurar la dispersión se deja agitando durante al menos 15 minutos. La agitación se continúa hasta que la disolución se enfría a aproximadamente 30ºC, a continuación se añaden 20 g de Tween 80 y se mezclan completamente durante aproximadamente 5 a 10 minutos. Se añade suficiente agua para irrigación para lograr un peso final de 1.000 g y se mezcla. La disolución de HPMC se dispensa en un recipiente adecuado y se almacena de 2 a 8ºC protegida de la luz.

Suspensión de 2,2 mg de GF120918X/ml: Se pesan 0,206 g de GF120918 en un recipiente adecuado y se mezclan con suficiente agua para irrigación para hacer una suspensión pastosa. Se transfieren 37,5 ml del vehículo madre concentrado medido a un cilindro graduado y se añade la suspensión pastosa de GF120918 sobre la parte superior de este vehículo madre concentrado. Se enjuagan todos los depósitos de transferencia con agua para irrigación y se transfieren al cilindro graduado hasta que se obtiene un volumen final de 75 ml. Se mezcla por inversión durante aproximadamente 10 minutos para asegurar que el artículo de ensayo se disperse uniformemente a lo largo de toda la suspensión. Si el menisco de la preparación ha caído por debajo de 75 ml después de mezclar, se añade agua adicional para irrigación. Los 75 ml de suspensión se dispensan en un recipiente etiquetado y la suspensión se mezcla con un homogeneizador Polytron durante hasta un minuto. Después de mezclar con el homogeneizador Polytron, se continúa mezclando la suspensión con una barra agitadora magnética y una placa de agitación. La preparación de las dosis se dispensa en recipientes ámbar etiquetados. La preparación de las dosis se almacena entre 18 y 25ºC, protegida de la luz. El material se debe mezclar con una barra agitadora magnética y una placa de agitación al menos 30 minutos antes y durante la dosificación a los animales.

Grupos de ensayo

Los animales se dividieron en dos grupos de ensayo A B.

Grupo A (testigo): constaba de un total de 42 animales. Se administró oralmente paclitaxel a los animales como se describió anteriormente. Este grupo no recibió nada de GF120918, sólo el vehículo. Se recogieron muestras de sangre después de 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, y 8 horas anestesiando los animales usando éter dietílico, fijación sobre su espalda, con su pecho en posición vertical, para que la sangre pudiera recogerse por punción en el corazón usando una jeringa de 1 ml rellena con 10 \mul de disolución de heparina como anticoagulante. El número de animales por instante de muestreo fue 6. las muestras de sangre se centrifugaron en una centrífuga para microviales Eppendorf durante 5 min a 1500 g. La fracción plasmática del sobrenadante se transfirió a un vial limpio y se almacenó a -20ºC hasta su análisis.

Grupo B (ensayo): constó de 60 animales. Tanto el paclitaxel como el GF120918 se administraron a los ratones oralmente como se describió anteriormente. Se recogieron muestras de sangre como se describió para el grupo A después de 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas con 6 animales por instante de muestreo.

Métodos analíticos

El análisis de las concentraciones de paclitaxel en las muestras de plasma se realizó usando una metodología validad de HPLC ((informe bioanalítico "Analysis of paclitaxel in human plasma by high performance liquid chromatography (HPLC) con detección UV" versión 2.0, fecha de aprobación: 1 de abril de 1996).

Resultados

La figura 1 muestra claramente que comparado con el paclitaxel oral sin GF120918 (testigo) la combinación de paclitaxel con GF120918 (ensayo) aumenta significativamente la exposición sistémica de ratones salvajes al paclitaxel. Más específicamente en la fig. 1, GF120918 aumenta 5 veces el valor AUC, y la concentración en plasma de paclitaxel se incrementa 7 veces.

Experimentos previos dieron un valor AUC de 710 \pm 100 para paclitaxel administrado intravenosamente (sin GF120918) dando un aumento aproximado de 60% de biodisponibilidad con paclitaxel oral en combinación con GF120918.

Claims (2)

1. Una combinación adaptada para la administración oral, con la exclusión de la administración bucal, parenteral o rectal, de 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4-acridinacarboxamida o de una de sus sales y paclitaxel.

2. El uso de 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4-acridinacarboxamida o de una de sus sales, para la fabricación de un medicamento adaptado para su uso como agente biopotenciador junto con paclitaxel como agente activo, en el tratamiento de un paciente por administración oral, con la exclusión de la administración bucal, parenteral o rectal.