KR20010023670A

KR20010023670A - 약물의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 방법, 조성물및 키트

Info

Publication number: KR20010023670A
Application number: KR1020007002323A
Authority: KR
Inventors: 잔 에이치. 엠. 쉘렌스
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-09-03
Publication date: 2001-03-26
Also published as: ATE253360T1; EP1009436B1; US6469022B1; CA2302568C; CA2302568A1; EP1009436A2; DK1009436T3; ES2210823T3; PT1009436E; DE69819525T2; US20030013731A1; AU751085B2; JP2010059185A; WO1999012570A2; WO1999012570A3; GB9718903D0; KR100579030B1; US6803373B2; BR9812179A; DE69819525D1

Abstract

9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 또는 그의 염과 파클리탁셀 및 그의 유사체 또는 유도체의 배합물을 개시한다.

Description

약물의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 방법, 조성물 및 키트 {Method, Compositions and Kits for Increasing the Oral Bioavailability of Pharmaceutical Agents}

많은 유용한 제약 활성 화합물은 위장관으로부터의 전신 흡수가 불량하기 때문에, 경구 경로로 효과적으로 투여할 수 없다. 따라서, 이들 모든 약물은 일반적으로 정맥내 또는 근육내 경로를 통해 투여되며, 이는 의사 또는 다른 의료 전문가의 개입을 필요로 하고, 환자에게 상당한 불편과 잠재적인 국소 외상을 부과하며, 심지어 특정 IV 주입의 경우 외과적 접근과 함께 병상 세팅에서의 투여를 요한다.

몇몇 경우, 경구 투여한 후 약물의 불량한 생체이용률은 세포로부터 생체이물을 배출시킴으로써 약물의 세포내 축적을 감소시키는 에너지 의존성 수송 또는 배출 펌프로서 작용하는, 다약물 트랜스포터인 막결합 P-당단백질의 활성의 결과인 것으로 생각되었다. 이러한 P-당단백질은 담낭 내면, 신장의 근위세뇨관의 쇄자연 (brush border) 및 장의 루멘 표면와 같은 분비성 내피 및 혈액뇌관문, 자궁 및 고환 내면의 혈관 내피 세포의 정상 조직에서 확인되었다.

P-당단백질 배출 펌프는 특정 제약 화합물이 소장의 점막 세포를 통과하는 것을 방지하여, 전신 혈류 중으로 흡수되는 것을 방지하는 것으로 생각된다. 특히 시클로스포린 A (이는 또한 시클로스포린으로도 공지됨), 베라파밀, 타목시펜, 퀴니딘 및 페노티아진을 포함한, 많은 비세포독성 약물이 P-당단백질을 억제하는 것으로 나타났다. 이들 많은 연구에서는 종양 세포 내부로 세포독성 약물을 보다 많이 축적시키는 것을 목표로 하였다. 실제로, 파클리탁셀 [피셔(Fisher) 등, Proc. Am. Soc. Clin, Oncol., 13: 143, 1994]; 독소루비신 [바틀렛(Bartlett) 등, J. Clin. Onc- 12: 835-842, 1994] 및 에톱포시드 [럼(Lum) 등, J. Clin, Onc, 10: 1635-42, 1992] (이들은 모두 다약물 내성 (MDR)이 생기기 쉬운 것으로 알려져 있는 항암제임)의 약물동력학과 독성학에 대한 시클로스포린의 효과를 연구하기 위한 임상 시험이 수행되었다. 이들 시험에서는 항암제를 투여하기 전에 또는 그와 함께 정맥내 시클로스포린을 투여한 환자에서 아마도 체내 클리어런스의 감소를 통해 이들 약물의 혈중 수준이 보다 높고, 상당히 낮은 투여량 수준에서도 기대되는 독성을 나타낸 것을 보여주었다. 이러한 발견들은 시클로스포린의 동시 투여가 P-당단백질의 MDR 작용을 억제시켜, 치료제의 보다 많은 세포내 축적을 가능하게 한 것임을 나타내는 것이다. P-당단백질 억제제의 임상 사용에 대한 약물학적 의미의 일반적인 논의를 위해 문헌[럼 등, Drug Resist, Clin, Onc, Hemat., 9:319-336 (1995); 쉰켈(Schinkel) 등, Eur, J. Cancer, 31A:1295-1298(1995)]을 참조하시오.

P-당단백질 매개 내성이 생기기 쉬운 약물의 혈중 수준을 증가시키기 위한 시클로스포린의 사용과 관련한 상기 언급한 연구에서는 활성 약물과 시클로스포린을 정맥내 투여하였다. 이들 문헌에서는, P-당단백질 배출 펌프를 억제하는 것으로 믿어지는 시클로스포린 또는 다른 물질들을, 높은 독성 부작용을 일으키지 않으면서, 자체로는 장으로부터 불량하게 흡수되는 경구 투여된 항암제 및 다른 약물들의 생체이용률을 실질적으로 증가시키기 위해 경구 투여할 수 있음을 제시하지는 않았다. 실제로, 상기 언급한 럼 등의 1995년 리뷰 논문에서는 MDR 억제제와 MDR이 생기기 쉬운 화학요법제의 동시 IV 투여가 독성 수준을 증가시키고 환자의 심각한 부작용을 가속화시켰음을 보여준다. 쉰켈 등은 MDR 1과 P-당단백질이 장 점막 세포에 풍부하고, 이는 P-당단백질 기질 약물의 경구 생체이용률에 영향을 끼칠 수 있다는 사실을 간단하게 언급하였지만, MDR 억제제의 경구 투여가 경구로 이용불가능한 약물들의 생체이용률을 증진시킬 수 있다는 것을 제시하거나 암시하지는 않았다. 또한, 럼 등에서와 같이, 신켄 등은 P-당단백질 억제제가 화학요법 환자에서 독성을 극적으로 증가시킬 수 있으므로 주의깊게 사용하여야 함을 경고하였다.

이전의 문헌에서, 쉰켈 등은 경구 섭취된 이버멕틴의 흡수가 정상 마우스와 비교할 때 MDR1 유전자를 파괴시킨 마우스 동형접합체에서 증가하였음을 보여주었고, 이는 P-당단백질이 이 약물의 생체이용률을 감소시키는데 중요한 역할을 하는 것을 증명한다 [Cell 77: 491-502, 1994]. 또한, 이 연구에서는 돌연변이 마우스에서 빈블라스틴의 각종 조직 내로의 투과가 증진되었음을 보여주었다. 스파레붐 (Sparreboom) 등의 보다 최근의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 2031-2035, 1997]에서는 경구 탁솔의 흡수가 이들 마우스에서 증가되었음을 보여줌으로써 이러한 연구들을 확정하였다.

이들 간행된 연구물 중 어느 것도 그렇지 않으면 생체이용률이 불량한 약물의 효과적인 경구 투여를 실행하기 위한 방법, 예를 들면, 특정 표적 약물과 생체이용률 증진제 (바이오인핸서(bioenhancer))에 대한 개별적인 투여량 범위 및 투여 시기를 지시한 방법, 또는 각각의 표적 약물 또는 약물 종류들의 경구 흡수를 촉진시키기 위해 어떠한 MDR 억제제가 가장 적합한 지를 나타내는 어떠한 방법도 제시하지 않았다.

지금까지 비경구적으로만 투여되던 약물의 장 흡수를 증가시키기 위한 선행문헌에 기재된 방법들은 일반적으로, 촉진제로서 투과 및 용해 증진제의 사용, 또는 P-당단백질 억제제의 소장의 루멘내 관주 또는 정맥내 경로에 의한 동시투여에 촛점을 맞추었다 [예를 들면, 루(Leu) 등, Cancer Chemother, Pharmacol., 35: 432-436, 1995 (퀴니딘의 관주 또는 IV 주입은 혈액으로부터 G.I.관의 루멘으로의 에톱포시드의 배출을 억제한다)]. 그러나, 이들 방법은 수많은 단점을 갖는다. 용해도 및 투과도 증진제는 종종 요구되는 투여량에서 경구 투여에 실행할 수 없거나 무효하고, 표적 약물 및(또는) 표적 약물과 배합 투여되는 다른 약물의 약리 활성을 저해할 수 있다. P-당단백질 억제제를 치료 투여량 (또는 치료 투여량에 가까운 양)으로 사람에게 비경구 투여하면 심각한 임상 결과를 초래할 수 있다. 예를 들면, 퀴니딘의 경우 IV 투여하면 부정맥, 말초 혈관확장, 위장관 부조 등을 일으킬 수 있다.

PCT 출원 공개 제WO 95/20980호 (1995.8.10. 공개)에서, 베넷(Benet) 등은 경구 투여된 소수성 제약 화합물의 생체이용률을 증가시키는 것으로 주장된 방법을 개시하였다. 이 방법은 상기 화합물을 환자에게 시토크롬 P450 3A 효소 억제제 또는 P-당단백질 매개 막 수송 억제제를 포함하는 바이오인핸서와 동시에 경구 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 베넷 등은 실질적으로 어떤 생체이용률 증진제가 특이적 "표적" 제약 화합물의 이용률을 개선시킬 것인지 확인하기 위한 수단을 제공하거나, 증진시키고자 하는 약물 또는 표적 약물 투여를 위한 구체적인 투여량, 투여 스케줄 또는 투여법을 지시하지 않았다. 사실, 베넷의 출원에서는 가능한 증진제 (P450 3A 억제제)와 표적 약물 (P450 3A 기질) 12가지를 나열하였지만, 이 출원에서 실험적인 증거에 의해 지지되는 유일한 증진제와 표적 약물의 배합은 증진제로서 케토코나졸과 표적 약물로서 시클로스포린 A뿐이다.

따라서, 비경구적으로 투여되던 약물의 경구 투여시 전신 이용률을 증가시키기 위한 안전하고 효과적인 방법이 여전히 요구된다. 현재 이들 약물의 투여는 이들이 경구 경로로 투여될 때 충분하거나 지속적으로 흡수되지 않기 대문에 비경구 경로로 제한된다.

PCT 출원 공개 제WO97/15269호 (1997.5.1. 공개)에서, 브로더(Broder) 등은 경구로 파클리탁셀과 시클로스포린을 배합하면, 정맥내 경로로 투여된 파클리탁셀에 상당하는 국소 조직 농도가 성취되는 것을 교시하였다. 또한, PCT 출원 공개 제WO97/15269호에서는, 케토코나졸이 상당한 경구 생체이용률 증진 활성을 갖지만, 베라파밀, 디피리다몰 및 메게스트롤과 같은 다른 MDR 억제제들은 증진 활성이 더 적고, 심지어 프로게스테론은 증진 활성이 없음을 교시하고 있다. 따라서, 브로더 등은 특정한 P-당단백질 억제제만이 경구 생체이용률을 증가시키는 것으로 교시하였다. 또한, 2가지 가장 성공적인 바이오인핸서인 시클로스포린과 케토코나졸은 둘 모두 P450 3A와 상호반응한다.

본 발명은 위장관으로부터의 흡수가 불량한 약물의 경구 생체이용률을 증진시키기 위한 방법, 조성물 및 키트와 이러한 약물을 경구 투여하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일면은 파클리탁셀 및 관련 탁산의 경구 생체이용률을 증진시키기 위한 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 및 생리학적으로 허용되는 그의 염 및 용매화물에 관한 것이다.

도 1은 파클리탁셀 자체만의 경구 투여에 비교한, 파클리탁셀을 GF120918과 배합하여 경구 투여한 후 시간에 따른 파클리탁셀 농도의 비교도이다.

본 발명에 이르러, 놀랍게도 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 또는 그의 염, 특히 그의 염산염이 그렇지 않으면 이용률이 불량한 파클리탁셀 및 그의 유사체 및 유도체, 바람직하게는 하기 화학식 I의 화합물의 경구 생체이용률을 실질적으로 증가시키기 위해 사용될 수 있음을 발견하게 되었다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 수소 또는 히드록시이고, R₃은 페닐(Ph) 또는 OC(CH₃)₃이며, R₄는 CH₃CO (아세틸(Ac)) 또는 수소이다. 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드는 P-당단백질 억제제이지만, 시토크롬 P-450계를 억제하지는 않는다.

따라서, 본 발명은 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 또는 그의 염의, 파클리탁셀 또는 그의 유사체 또는 유도체의 생체이용률을 증가시키는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 파클리탁셀 또는 그의 유사체 또는 유도체 (활성제)를 상기 바이오인핸서 (9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드)와 함께 경구 투여함으로써 실시한다.

본 발명에 따른 활성제로서 항암 활성을 갖는 탁산이 또한 포함된다.

다른 측면에서, 본 발명은 P-당단백질 약물 수송 펌프를 억제하는데 유효한 것으로 알려진 약물 또는 약물들의 배합물을 환자에게 경구 경로로 미리 투여하고(하거나) 동시에 투여함으로써 위장관 또는 장으로부터 흡수가 불량하거나 전혀 흡수되지 않는 약물의 경구 생체이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 미리 투여하는 경우, 생체이용률 증진제(들)은 생체이용률을 증가시키고자 하는 약물 ("표적 약물")을 투여하기 전에 충분한 양으로 충분히 짧은 시간 내에 투여하여, 표적 약물의 투여시 충분한 수준의 증진제가 흡수 부위에 남아 P-당단백질 또는 다른 다약물 트랜스포터 물질의 활성을 효과적으로 억제시키도록 해야 한다. 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 자체는 장을 가로질러 생체이용률이 매우 불량하여, 흡수 부위에 남아 P-당단백질의 활성을 효과적으로 억제하므로 특히 우수한 바이오인핸서이다.

다른 측면에서, 본 발명은 지금까지 비경구 투여에만 이용가능하던 약물의 경구 투여용 조성물 또는 투여형에 관한 것이다. 본 발명의 네번째 측면은 이들 약물 투여형 또는 그의 배합물을, 그에 포함된 탁솔 및 그의 유도체 또는 유사체에 반응성인 질병의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 또한 표적 약물로서 탁솔 및 그의 유도체 또는 유사체를 함유하는 경구 투여형 하나 이상과 증진제로서 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드를 함유하는 경구 투여형 하나 이상을 포함하는 약학 키트에 관한 것이다.

본 발명은 일반적으로 제약 활성 약물, 특히 위장관 또는 장으로부터 불량하게 흡수되거나 전혀 흡수되지 않던 약물의 경구 투여시 경구 흡수와 생체이용률을 증가시키는 것에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시태양은 (a) 항종양제, 특히 파클리탁셀 (현재, 브리스톨 마이어스 스퀴브 옹콜러지 디비전(Bristol-Myers Squibb Oncology Division)에서 탁솔(Taxol)로 시판됨) 및 그의 유도체; 항종양 활성을 나타내는 다른 탁산; 및 롱 프랑 로라 에스.아.(Rhone-Poulenc Rorer S.A)에서 상표명 탁소테레(TAXOTERE)로 생산되는 반합성 파클리탁셀 유사체인 도세탁셀 (N-데벤조일-N-3급-부톡시카르보닐-10-데아세틸 파클리탁셀)의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 방법; (b) 지금까지 비경구적으로만 투여되던 항종양제 및 다른 약물의 경구 투여용 투여형 및 투여 키트; 및 (c) 상기 경구 투여형 또는 그의 배합물을 사용하는 암 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "경구 생체이용률" 및 "경구 투여시 생체이용률"은 환자에게 경구 투여된 주어진 양의 약물의 전신 이용률 (즉, 혈액/혈장 수준)을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "바이오인핸서 (또는 증진제)"는 보통 경구 생체이용률이 불량한 화합물의 경구 생체이용률을 증진시키고 증가시키는 화합물을 나타낸다. 경구 생체이용률을 증진시키고자 하는 화합물은 활성제/약물 (또는 표적 약물)로 부른다. 본 발명의 바이오인핸서 (증진제)는 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드이며, 본 발명의 활성제 (표적 약물)은 파클리탁셀 및 그의 유도체 또는 유사체이다.

파클리탁셀 {[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR^*,βS^*)-11α,12α,12aα,12bα]]-β-(벤조일아미노)-α-히드록시벤젠-프로판산 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤졸록시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-4,11-디히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈-[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르; 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트의 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 13-에스테르}는 태평양 주목 나무인 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이다. 이는 테르펜의 탁산 족의 일원이다. 이는 1971년에 와니(Wani) 등[J. Am. Chem. Soc., 93: 2325, 1971]에 의해 처음 단리되었고, 여기서 그의 구조를 화학적 방법과 X-선 결정학법으로 특성화하였다. 그의 활성에 대한 한 기전은 파클리탁셀이 튜불린에 결합하여 암세포 성장을 억제할 수 있는 능력에 관련된다 [쉬프(Schiff) 등, Proc. Natl. Acad, Sci. USA, 77: 1561-1565 (1980); 쉬프 등, Nature, 277: 665-667 (1979); 쿠마르(Kumar), J. Biol. Chem., 256; 10435-10441 (1981)]. 몇몇 파클리탁셀 유도체들의 합성과 항암 활성에 대한 리뷰를 위해 문헌[킹스톤(D.G.I. Kingston) 등, Studies in Organic Chemistry, 26권, "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne 편집 (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp. 219-235]을 참조하시오.

파클리탁셀은 미국에서 난치성 난소암의 치료에 임상 사용이 승인되었다 [마크맨(Markman) 등, Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; 맥가이어(McGuire) 등, Ann. Intem. Med., 111: 273, 1989]. 이는 유방암을 포함하는 몇가지 유형의 신생물에 대한 화학요법에 효과적이고 [홀름스(Holmes) 등, J. Nat. Cancer Inst. 83: 1797, 1991], 또한 유방암의 치료에 대해 승인되었다. 이는 피부의 신생물 [에인지크(Einzig) 등, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 20: 46] 및 머리와 목의 암종 [포라스터(Forastire) 등, Sem. Oncol. 20: 56, 1990]의 치료에 대한 유망한 후보약물이다. 이 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 [우(Woo) 등, Nature, 368: 750, 1994], 폐암 및 말라리아 치료에 가능성을 보인다.

파클리탁셀은 물에 매우 난용성이고, 이는 항암 화학요법에 유용한 적합한 주사 및 주입 제제를 개발하는데 상당한 문제가 된다. 파클리탁셀의 몇몇 IV 주입용 제제가 파클리탁셀의 수불용성 때문에 약물 담체로서 크레모포어(CREMOPHOR) EL™ (폴리에톡실화 피마자유)을 사용하여 개발되었다. 예를 들면, NCI 하의 임상 시험에 사용된 파클리탁셀은 50% 크레모포어 EL™ 및 50% 무수 알코올 중에 제제화되었다. 그러나, 크레모포어 EL™은 정맥내 투여되면, 그 자체가 독성이 있고, 개에서 혈관이완, 호흡 곤란, 혼수, 저혈압 및 죽음을 일으켰다. 이는 또한 파클리탁셀의 투여 동안 관찰되는 알레르기형 반응에 책임이 있는 것으로 생각된다.

파클리탁셀의 용해도를 증가시키고 보다 안전한 임상 제제를 개발하기 위한 시도에 있어서, 연구는 수용성을 증진시킬 수 있는 기들을 사용하여 2' 및(또는) 7-위를 유도시키는 파클리탁셀 유사체의 합성에 관련되었다. 이러한 노력에 의해 모 화합물보다 더 수용성이고 활성화되면 세포독성을 나타내는 프로드럭 화합물을 얻게 되었다. 이러한 프로드럭 중 중요한 한 군은 파클리탁셀 및 도세탁셀의 2'-오늄염, 특히 2'-메틸피리디늄 메실레이트(2'-MPM) 염을 포함한다.

파클리탁셀은 경구 투여되는 경우 거의 흡수되지 않는다 (1% 미만) (문헌[에이스맨(Eiseman) 등, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (1992.9.); 스터프니스(Stuffness) 등, Taxol Science and Applications (CRC Press 1995] 참조). 에이스맨 등은 파클리탁셀의 생체이용률이 경구 투여시 0%인 것으로 지적하였고, 스터프니스 등은 160 ㎎/㎏/일 이하로 경구 투여했을때 항종양 활성의 증거가 발견되지 않았으므로 파클리탁셀을 경구 투여하는 것은 불가능해 보인다고 보고하였다. 더욱이, 경구 파클리탁셀의 효과적인 투여 또는 항종양 활성을 나타내는 다른 경구 탁산 또는 파클리탁셀 유사체, 예를 들면, 도세탁셀의 효과적인 투여를 가능하게 하는 효과적인 방법 (즉, 파클리탁셀의 경구 생체이용률을 증가시키는 방법)이 개발되지 않았다. 이 때문에, 파클리탁셀은 지금까지 사람 환자에게 경구 투여되지 않았고, 파클리탁셀 반응성 질환의 과정 동안에도 경구 투여되지 않았다.

도세탁셀 {2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR^*,βS^*)-11α,12α,12aα,12bα]-β-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-α-히드록시벤젠프로판산 12b-(아세틸옥시)-12-(벤졸록시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-4,6,11-트리히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈-[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르; N-데벤조일-N-(3급-부톡시카르보닐)-10-데아세틸탁솔}은 유방암의 치료를 위해 비경구 형태로 탁소테레로 시판되고 있다. 지금까지, 동물 또는 환자에서 도세탁셀의 경구 흡수에 관한 과학 문헌은 참조되지 않았다. 도세탁셀은 유럽 주목 나무의 침엽에서 추출된, 천연 전구체인 10-데아세틸-박카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀의 반합성 유도체이다.

9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 및 그의 합성은 허여된 유럽 특허 제0569380호 (PCT 출원 공개 제WO 92/12132호)에 개시되어 있다.

본 발명에 이르러, 경구 흡수 프로필이 불량한 파클리탁셀 및 관련 탁산이 이들 약물을 다약물 내성 (P-당단백질 세포내 펌프의 약물 수송 활성)을 억제하는 것으로 알려진 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 및 그의 염의 경구 투여량과 함께 경구로 동시 투여하는 경우 치료 활성 수준을 나타내기에 충분하게 전신 흡수되어 효과적으로 경구 투여될 수 있음을 발견하기에 이르렀다.

10% 미만으로 경구 생체이용률이 불량한 파클리탁셀 및 관련 탁산의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 본 발명의 방법은 혈류로의 순수 표적 약물의 흡수량과 흡수 기간을 증가시키기 위해, 포유동물 환자 (사람 또는 동물)에게 그의 경구 투여와 동시에, 또는 그에 앞서, 또는 그의 경구 투여와 동시에 및 그에 앞서 모두에 경구 흡수 또는 생체이용률 증진제를 경구 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에 따라 사용할 수 있는 경구 투여되는 증진제는 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 또는 그의 염이다. 가장 바람직한 염은 그의 염산염이다.

경구 흡수가 증진제에 의해 증가되는, 경구 투여되는 표적 치료제의 종류는 파클리탁셀, 다른 탁산, 도세탁셀 및 이들의 유도체와 프로드럭, 특히, 이들의 2'-MPM염과 다른 2'-메틸피리디늄염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 따라 표적 약물과 동시투여되는 증진제의 투여량 범위는 약 0.1 내지 약 150 ㎎/㎏ (환자 체중), 바람직하게는 5 내지 50 ㎎/㎏이다. 더 바람직하게는 10 내지 30 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 20 내지 30 ㎎/㎏이다. 증진제의 "동시투여"는 표적 약물과 실질적으로 동시에 투여하거나 (투여전 1시간 이내, 바람직하게는 0.5 시간 이내, 투여후 0.5시간 이내, 또는 함께), 또는 표적 약물을 투여하기 전 약 0.5 내지 약 24시간에 투여하거나, 또는 양자 모두에 투여하는, 즉, 투여전 적어도 0.5 시간에 동일하거나 상이한 증진제를 1회 이상 투여하고, 표적 약물과 실질적으로 동시에 (그와 함께, 또는 투여 직전 또는 직후에) 1회 투여하는 것으로 이해된다. 부가적으로, "동시투여"는 증진제를 투여한 후 24시간 이내에 표적 약물을 1회 이상 투여하는 것으로 이해되며, 즉, 증진제(들)을 표적 약물을 투여하기 전 또는 투여할 때마다 다시 투여할 필요가 없이, 치료 기간 동안 간헐적으로 투여할 수 있다.

경구 투여되는 표적 약물의 투여량 범위는 약물마다 그의 치료 지수, 치료하고자 하는 질환의 필요, 환자 상태 등을 기준으로 다를 것이다. 본 발명의 방법에 의해, 파클리탁셀 및 그의 유도체 또는 유사체를 약 20 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡ (환자의 체표면적 기준) 또는 약 0.5 내지 30 ㎎/㎏ (환자 체중 기준), 바람직하게는 2 내지 20 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 5 내지 10 ㎎/㎏ 범위로 1회 또는 분할 (2-3회) 1일 투여량으로서 경구 투여할 수 있고, 각각의 경구 투여 후 보다 장시간 (예를 들면, 8 내지 12시간) 동안 사람에서 파클리탁셀의 혈장 수준을 10 내지 500 ng/㎖, 바람직하게는 20 내지 500 ng/㎖ 범위로 유지시킬 수 있다.

이들 수준은 적어도 96시간 IV 주입 탁솔 치료 (이는 환자에게 큰 불안, 불편, 시간 손실, 감염 가능성 등을 일으킨다)로 성취하는 수준에 상당한다. 더욱이, 파클리탁셀의 이러한 혈장 수준은 표적 약물의 원하는 약물 활성, 예를 들면, 튜불린 분리 억제 (이는 약 0.1 μM 또는 약 85 ng/㎖ 수준에서 발생함)와 단백질 이소프레닐화 억제 (이는 약 0.03 μM 또는 약 25 ng/㎖ 수준에서 발생함) (이들 활성은 온코젠 기능과 세포 성장 조절에서 중추적인 역할을 하는 다른 시그널-전달 단백질을 억제함으로써 그의 항종양 효과와 직접 관련된다)를 제공하기에 충분한 수준 이상이다.

몇몇 경우, 환자에게 보다 많은 최초 부하 투여량의 표적 약물을 투여하여 피크 혈액 수준을 얻은 다음, 보다 적은 유지 투여량을 투여하는 것이 적합할 수도 있다.

본 발명 방법의 다양한 모든 측면에서, 2종 이상의 상이한 증진제들 및(또는) 2종 이상의 상이한 표적 약물들을 함께, 교대로 또는 간헐적으로 투여할 수 있다. 본 발명은 또한 파클리탁셀, 탁산, 도세탁셀, 이들의 프로드럭과 유도체, 파클리탁셀 2'-MPM 및 도세탁셀 2'-MPM 중 1종 이상을 포함하는 투여형을 경구 투여함으로써, 암, 종양, 카포시(Kaposi) 육종, 악성종양, 조직 손상 이후 비제어된 조직 또는 세포성 증식, 및 파클리탁셀, 탁산, 도세탁셀, 이들의 프로드럭과 유도체, 파클리탁셀 2'-MPM 및 도세탁셀 2'-MPM에 반응성인 다른 임의의 질환에 걸린 포유동물 환자를 치료하는 방법을 고려한다. 경구 파클리탁셀, 도세탁셀, 다른 탁산 및 이들의 프로드럭과 유도체를 사용하여 특히 효과적으로 치료할 수 있는 암의 유형에는 간세포암과 간 전이성 암, 및 위장관암, 췌장암 및 폐암이 있다. 본 발명에 따라 이들 활성제를 경구 투여하여 효과적으로 치료할 수 있는 비암성 질환의 예로는 조직 손상 이후 비제어된 조직 또는 세포성 증식, 다낭성 신장 질환 및 말라리아 (클로로퀸 및 피리메타민 내성 말라리아 기생충 포함)를 포함한다 [포벨(Pouvelle) 등, J. Clin. Invest., 44: 413-417, 1994].

본 발명에 이르러, 지금까지 비경구적으로만 투여되던 항암제를 본 발명에 따라 약물 활성 혈중 농도를 제공하기에 충분한 생체이용률을 갖고 경구 경로로 투여할 수 있게 되었고, 이는 일차 종양 및 전이성 종양 환자의 치료에 특히 효과적일 것이다. 파클리탁셀의 정상 상태 혈장 수준은 본 발명의 증진제와 함께 경구로 동시 투여할 때 투여의 처음 1주 이내, 바람직하게는 처음 5일 이내, 가장 바람직하게는 투여의 처음 3일 이내에 성취할 수 있다. 정상 상태에서 성취된 표적 약물 수준은 파클리탁셀을 96시간 IV 주입하여 환자에서 성취되는 수준에 상당한다.

9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 및(또는) 그의 염과 함께 투여할 때 파클리탁셀 및 그의 유사체/유도체의 경구 생체이용률은 20% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 더 바람직하게는 30% 이상, 가장 바람직하게는 50% 이상이다. 20 내지 200%, 바람직하게는 30 내지 100%, 가장 바람직하게는 40 내지 75% 범위의 경구 생체이용률이 성취된다.

파클리탁셀 및(또는) 그의 유사체/유도체를 본 발명의 바이오인핸서와 배합하여 경구 투여할 때 성취되는 최대 혈장 농도는 5배 이상, 바람직하게는 약 10배 이상 더 높을 수 있다. 3주 마다 연속 96시간 주입하여 치료한, 탁산으로 실패한 전이성 유방암 환자에서 27% 반응율이 발견되었다 [세이드맨(Seidman) 등, J. Clin. Oncol., 14: 1877, 1996]. 본 발명의 치료 방법에 의해 장기간 IV 주입의 불안, 불편 및 위험 없이도 유사한 결과를 얻을 수 있는 것으로 생각된다.

또한, 매우 중요하게, 본 발명에서 제공되는 바와 같이 경구 투여한 파클리탁셀의 혈중 제거상 농도는 IV 투여로 성취하는 농도와 대략 동일하고, 이러한 높은 치료 유효 수준은 각각의 투여 후 8 내지 12시간 동안 유지될 수 있다.

증진제를 동시투여함으로써 그의 생체이용률이 증가되는 표적 약물의 경구 투여형은 통상의 정제, 캡슐제, 카플릿제, 겔캡제, 환제, 액제 (예를 들면, 용액제, 현탁액제 또는 엘릭서제), 로젠지제 형태 및 제약업계에 공지된 다른 임의의 경구 투여형일 수 있다. 액제 제제는 파클리탁셀 또는 다른 탁산을 예를 들면, 크레모포어 EL 또는 다른 폴리톡실화 피마자유, 알코올 및(또는) 폴리톡실화 소르비탄 모노올리에이트 (예를 들면, 트윈(Tween)80, 아이씨아이 아메리카스, 인크. (ICI Americas, Inc.))를 포함하는 비히클 중에 포함할 수 있다. 각 투여형은 유효량의 표적 약물 (예를 들면, 항종양 유효량 또는 항신생물 유효량의 항종양제 또는 항신생물제)과 제약학적 불활성 성분, 예를 들면, 통상의 부형제, 비히클, 충전제, 결합제, 붕해제, 용매, 가용화제, 감미료, 착색제 및 경구용 제약 투여형에 적당하게 포함되는 다른 임의의 불활성 성분을 포함한다. 이러한많은 투여형과 불활성 성분 리스트 바로 다음의 경구 비히클은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17판 (1985)]에 기재되어 있다. 각 투여형은 또한 표적 약물들 중 1종의 제약학적 유효량, 예를 들면, 항신생물 유효량 또는 종양감소 유효량을 포함한다.

경구 투여형 중 각 표적 약물의 정확한 양은 환자의 연령, 체중, 질환 및 상태에 따라 변할 것이다. 예를 들면, 파클리탁셀 투여형은 1회 또는 분할 (2-3회) 1일 투여량으로서 약 20 내지 1000 ㎎/㎡ (환자의 체표면적 기준) 또는 약 2 내지 30 ㎎/㎏ (환자 체중 기준)의 1일 투여량을 제공하기에 충분한 양의 파클리탁셀을 포함할 수 있다.

본 발명의 표적 약물을 함유하는 경구 투여형으로 치료하는 특정 환자를 위한 치료 투여법을 확정하는데 있어서, 증진제를 동시에 또는 미리 경구 투여함으로써 제공되는 증가된 생체이용률을 반드시 고려해야 한다.

본 발명의 치료 방법, 예를 들면, 증진제와 동시투여하는 경구 파클리탁셀 투여형을 사용하는 파클리탁셀 반응성 질환의 치료를 위한 투여 스케줄도 유사하게 환자의 특성과 질환 상태를 고려하여 조정할 수 있다. 경구 파클리탁셀의 투여를 위한 바람직한 투여 스케줄은 (a) 치료를 요하는 환자에게 약 20 내지 1000 ㎎/㎡ (환자의 체표면적 기준)을 얻도록 1 내지 3회의 균등하게 분할된 투여량을 매일 투여하거나 (이 일일 투여는 2-3주마다 1-4일 연속으로 계속한다), 또는 (b) 매주 약 1일 동안 투여하는 것이다. 앞의 스케줄은 2-3주마다 96시간 파클리탁셀 주입을 (이는 바람직한 IV 치료 투여법으로 간주된다) 이용하는 것에 상당한다.

본 발명에 따라 강력한 화학요법제를 경구 투여하면 현재 이용되는 IV 치료에 비교할 때 많은 경우에 있어서 독성 부작용을 실제로 감소시킬 수 있다. IV 주입에서 일반적인 바와 같이 혈중 수준에서 급하고 신속하게 고농도를 얻는 대신, 장벽을 통해 활성제를 흡수하면 (증진제에 의해 촉진됨) 혈중 수준에서 보다 점진적인 외관을 제공하고, 이들 수준을 장기간 동안 이상적인 범위 또는 그 부근으로 안정하게 정상 상태로 유지시킨다.

본 발명의 다른 측면에 따라, 고정량의 증진제 1종 이상과 표적 약물 1종 이상을 포함하는 배합 경구 투여형을 제공한다. 예를 들면, 이러한 투여형은 활성 성분으로서 경구 생체이용률 증진 유효량의 항종양제 또는 항신생물제와 적합한 불활성 성분들을 포함하는 정제, 캡슐제, 카플릿제, 겔캡제, 환제, 액제, 로젠지제 및 임의의 다른 통상의 경구 투여형으로 이루어질 수 있다. 이러한 배합 제품의 한 예는 약 20 내지 약 1000 ㎎/㎡ (환자의 평균 체표면적 기준)의 파클리탁셀, 도세탁셀, 다른 탁산 또는 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 유도체, 예를 들면, 파클리탁셀 2-MPM 또는 도세탁셀 2'-MPM과 함께 약 0.5 내지 약 15 ㎎/㎏의 본 발명의 활성 바이오인핸서를 포함한다.

증진제를 표적 약물과 함께 동시투여하면, 이들 약물의 경구 생체이용률을 촉진시킬 뿐만 아니라 이들을 MDR에 의해 고도로 보호되는 부위, 예를 들면, 고환 및 뇌에서의 종양의 치료에 이용가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 증진제 및 항종양제를 경구로 동시투여하여 항종양 약물을 MDR에 의해 보호되는 종양 부위로 전달시키는 방법에 관한 것이고, 이는 다형성 신경아세포종과 같은 뇌 종양의 치료를 가능하게 한다.

본 발명의 또다른 측면은 활성 파클리탁셀 대사체를 파클리탁셀 반응성 질병을 치료하기 위한 치료 수준으로 질병 부위에 전달하는 방법에 관한 것이다. 파클리탁셀의 주요 생체내 대사체, 특히 하기 히드록실화 파클리탁셀 대사체 A, B 및 C가 확인되었다.

A: R₁=H, R₂=OH; B: R₁=OH, R₂=H; C: R₁=OH, R₂=OH (파클리탁셀: R₁=H, R₂=H)

특정 시험관내 시험에서, 상기 나타낸 대사체 B (또한 문헌에서 대사체 M4로도 불림)는 몇몇 사람 종양 세포주에서 파클리탁셀보다 더 높은 치료 지수 (유효 농도 수준에 대한 독성 농도 수준의 비)를 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 경구 투여시 투여된 모든 파클리탁셀이 간을 통과하여 간 마이크로좀에 의한 대사를 거쳐, 전신 혈류에 각 대사체들을 IV 투여에서 성취되는 것보다 더 많이 제공할 것이므로, 증가된 양의 대사체 B와 파클리탁셀의 다른 활성 대사체들을 종양 부위로 전달할 수 있게 할 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 경구 흡수 및 생체이용률이 증진제에 의해 증가되는 임의의 약물 활성 표적 약물에 반응성인 질환으로 고통받는 포유동물 환자의 치료에 사용하기 위한 키트에 관한 것이다. 이들 키트는 1종 이상의 증진제의 경구 투여형 하나 이상 및 1종 이상의 표적 약물의 경구 투여형 하나 이상, 또는 둘 모두를 포함하는 경구 투여형 하나 이상을 포함한다.

예로서, 본 발명의 키트는 본 발명의 바이오인핸서를 포함하는 정제, 캡슐제, 카플릿제, 겔캡제 또는 액제 제제 하나 이상과 파클리탁셀을 상기 기술한 범위 내의 투여량으로 함유하는 정제, 캡슐제, 카플릿제, 겔캡제 또는 액제 제제 하나 이상을 포함할 수 있다. 이러한 키트는 병원, 클리닉, 의원 또는 환자의 가정에서 증진제와 표적 약물의 동시투여를 용이하게 하기 위해 사용할 수 있다. 키트는 또한 증진제와 표적 약물의 동시투여를 위한 투여 정보가 인쇄된 인서트를 포함하여야 한다.

본 발명의 키트는 또한 상이한 증진제들의 배합물 및(또는) 표적 약물들의 배합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트는 증진제로서 경구 투여형 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드를, 표적 약물로서 파클리탁셀 자체와 함께 또는 파클리탁셀과 다른 항종양제의 배합물과 함께 포함할 수 있다. 제2 표적 약물은 (파클리탁셀과 같이) 경구 생체이용률이 불량하지만, 경구 투여시 증진제와 동시투여하여 치료 유효 혈액 수준을 성취할 수 있는 약물이어야 한다. 표적 약물은 동일 투여형 중에 증진제와 함께 존재할 수 있거나, 별개의 투여형으로 존재할 수 있다.

실시예 1

동물 연구용 재료 및 방법

체중 20 내지 30 g인 10 내지 14주령의 암컷 FVB 야생형 마우스를 이용하였다.

약물 및 투여 경로

브리스톨 마이어스 스퀴브의 파클리탁셀 (탁솔™)을 크레모포어 EL:에탄올 (1:1, v/v)로 이루어진 비히클 중에 6 ㎎/㎖의 농도로 용해시켰다. 파클리탁셀을 10 ㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여하였다. 경구 약물 투여는 식도를 통해 위로 굵은 바늘을 사용하여 주입함으로써 수행하였다.

글락소웰컴(GlaxoWellcome)으로부터의 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 (GF120918) (염산염)을 관주용수 중 1% (w/v) 트윈 80을 함유한 0.5% (w/v) 히드록시프로필메틸셀룰로스 (K15M Premium)로 이루어진 비히클에 용해시켜 2.5 ㎎/㎖의 최종 농도를 제공하였다. GF120918을 25 ㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여하였다. 경구 투여는 식도를 통해 위로 굵은 바늘을 사용하여 주입함으로써 수행하였다.

원액 비히클 및 GF120918 현탁액의 제조

GF120918용 농축 원액 비히클 제조 (1ℓ): 적당한 용기에 히드록시프로필메틸셀룰로스 10 g을 칭량해 넣었다. 열판 상에서, 관주용수 약 500 g을 80℃ 이상으로 가열하였다. 혼합물의 가열을 멈추고, 자기 교반 바아와 교반 플레이트를 사용하여 교반하기 시작하였다. 계속 혼합하면서, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 점차 첨가하였다. 교반하면서 15분 이상 방치하여 분산액을 형성시켰다. 용액이 약 30℃로 냉각될 때까지 계속 교반한 다음, 20 g의 트윈 80을 첨가하고 약 5 내지 10분간 충분히 혼합하였다. 충분한 관주용수를 첨가하여 최종 중량 1,000 g을 얻고 혼합하였다. HPMC 용액을 적당한 용기에 분배하고, 2 내지 8℃에서 차광시켜 보관하였다.

2.2 ㎎ GF120918X/㎖ 현탁액: 적당한 용기에 GF120918 0.206 g을 칭량해 넣고, 충분한 관주용수를 혼합하여 슬러리를 제조하였다. 측정된 농축 원액 비히클 37.5 ㎖을 눈금이 있는 실린더에 옮겨담고, GF120918 슬러리를 이 농축 원액 비히클 상부에 첨가하였다. 관주용수로 모든 전달 용기들을 세척하고, 눈금이 있는 실린더에 최종 부피가 75 ㎖이 될때까지 옮겨담았다. 약 10분간 뒤집어 혼합하여 시험 제품이 현탁액 전체에 균일하게 분산되도록 하였다. 제조액의 요철(meniscus)이 75 ㎖ 미만으로 떨어지면 추가의 관주용수를 첨가한 후 혼합하였다. 현탁액 75 ㎖을 라벨을 붙인 용기에 분배하고, 현탁액을 폴리트론(Polytron) 호모게나이저를 사용하여 1분 까지 혼합하였다. 폴리트론 호모게나이저를 사용하여 혼합한 후, 현탁액을 자기 교반 바아와 교반 플레이트를 사용하여 계속 혼합하였다. 투여 제제를 라벨을 붙인 호박색 용기에 분배시켰다. 투여 제제를 18 내지 25℃에서 차광시켜 보관하였다. 동물에게 투여하기 전 및 투여하는 동안 재료를 자기 교반 바아와 교반 플레이트를 사용하여 30분 이상 혼합하여야 한다.

시험군:

동물들을 2가지 시험군 A 및 B로 나누었다.

A군 (대조군): 총 42마리의 동물로 이루어짐. 파클리탁셀을 상기한 바와 같이 마우스에 경구 투여하였다. 이 군에는 GF120918를 전혀 투여하지 않고 비히클만 투여하였다. 동물들을 디에틸 에테르로 마취시키고, 그들의 가슴을 직립 위치로 하여 똑바로 눕게 고정시켜, 항응고제로서 헤파린 용액 10㎕를 충전시킨 1㎖ 시린지를 사용하여 심장 천공에 의해 혈액을 모을 수 있도록 함으로써, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간 후에 혈액 샘플을 채취하였다. 샘플링 시점마다 동물 수는 6마리였다. 혈액 샘플을 에펜도르프 마이크로바이알에서 5분간 1500 g로 원심분리시켰다. 상청 혈장 분획을 깨끗한 바이알에 옮겨담고 -20℃에서 분석시까지 보관하였다.

B군 (시험군): 60마리의 동물로 이루어짐. 파클리탁셀 및 GF120918 모두를 상기한 바와 같이 마우스에 경구 투여하였다. A군에 대해 기술한 바와 같이 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 및 24시간 후에 샘플링 시점마다 6마리의 동물에서 혈액 샘플을 채취하였다.

분석 방법:

혈장 샘플 중 파클리탁셀 수준의 분석은 검정된 HPLC 방법 (Bioanalytical report "Analysis of paclitaxel in human plasma by high performance liquid chromatography (HPLC) with UV detection" 버전 2.0, 승인 일자: 1996.4.1.)을 이용하여 수행하였다.

결과:

도 1은 GF120918을 포함하지 않는 경구 파클리탁셀 (대조군)에 비해, 파클리탁셀과 GF120918의 배합물 (시험군)이 파클리탁셀에 대한 야생 마우스의 전신 노출을 유의하게 증가시킴을 명백히 보여준다. 보다 구체적으로, 도 1에서, GF120918은 AUC값을 5배 증가시켰고, 파클리탁셀의 혈장 농도는 7배 증가되었다.

이전의 실험에서는 정맥내 투여한 파클리탁셀(GF120918 없이)에 대해 710±100의 AUC값을 제공하였으며, GF120918과 배합한 경구 파클리탁셀에서는 생체이용률이 약 60% 증가하였다.

Claims

9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 또는 그의 염과 파클리탁셀 및 그의 유사체 또는 유도체의 배합물(combination).
제1항에 있어서, 파클리탁셀 및 그의 유사체 또는 유도체가 하기 화학식 (I)의 화합물인 배합물.

〈화합물 I〉

상기 식에서, R₁및 R₂는 수소 또는 히드록시이고, R₃은 페닐(Ph) 또는 OC(CH₃)₃이며, R₄는 CH₃CO (아세틸(Ac)) 또는 수소이다.
제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 배합물.
9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드 또는 그의 염의, 경구 투여에 의해 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 활성 약물로서 파클리탁셀 및 그의 유사체 또는 유도체와 함께 바이오인핸서(bioenhancer)로서 사용하기 위한 용도.
제4항에 있어서, 파클리탁셀 및 그의 유사체 또는 유도체가 하기 화학식 (I)의 화합물인 용도.

〈화합물 I〉

상기 식에서, R₁및 R₂는 수소 또는 히드록시이고, R₃은 페닐(Ph) 또는 OC(CH₃)₃이며, R₄는 CH₃CO (아세틸(Ac)) 또는 수소이다.
제5항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 용도.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오인핸서를 활성 약물을 투여하기 전에 투여하는 용도.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오인핸서 및 활성 약물을 별도의 경구 투여형으로 각각 투여하는 용도.
제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오인핸서 및 활성 약물을 복합 경구 투여형으로 함께 투여하는 용도.
제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 사람인 용도.
제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오인핸서를 1회 투여한 후 상기 활성 약물을 2회 이상 투여하는 용도.
제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약물이 환자의 체중을 기준으로 약 0.5 내지 30 ㎎/㎏의 파클리탁셀을 포함하는 용도.
제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오인핸서가 약 10 내지 30 ㎎/㎏의 9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드를 포함하는 용도.
9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-N-[4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-4-아크리딘카르복스아미드인 경구 바이오인핸서와 활성 약물을 포유동물 환자에게 동시투여하는 것을 포함하는, 제약 활성 약물을 포유동물 환자에게 경구 투여할 때 생체이용률을 증가시키는 방법.