ES2340939T3 - Utilizacioin del treprostinil para tratar las ulceras de pie diabeticas neuropaticas. - Google Patents

Abstract

Utilización de Treprostinil o su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una úlcera de pie en un sujeto con neuropatía diabética, en la que dicho derivado es el éster alquilo C1-4 o la amida del Treprostinil, que incluye amidas en las que el nitrógeno está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-4.

Description

Utilización del Treprostinil para tratar las úlceras de pie diabéticas neuropáticas.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a la utilización de la 9-desoxi-2',9-\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina F_{1} (en adelante "Treprostinil") o su derivado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una úlcera de pie, en pacientes con neuropatía diabética.

El treprostinil, también conocido como UT'-15, es un compuesto conocido, que se da a conocer en la patente US nº 4.306.075 en el ejemplo 33. El Treprostinil es un análogo sintético del Epoprostenol, una prostaglandina F_{1}. Las actividades que se adscriben a los diversos compuestos de esta patente incluyen la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas, la inhibición de la agregación plaquetaria, la inhibición de la secreción de citoquinas, la reducción de la secreción gástrica, vasodilatación y broncodilatación.

La patente US nº 5.153.222 da a conocer la utilización de Treprostinil y los compuestos relacionados para tratar la hipertensión pulmonar. La patente US nº 6.054.486 da a conocer la utilización del Treprostinil y los compuestos relacionados para tratar enfermedades vasculares periféricas tales como la enfermedad oclusiva arterial periférica y la claudicación intermitente. Patterson et al., Amer. J. of Cardiology, 75:26A-33A (1995) han mostrado efectos vasodilatadores del Treprostinil en pacientes con insuficiencia cardíaca de tipo III o IV.

Clapp et al., Am. J. Respir, Cell. Mol. Biol, 26(2):194-201 (2002), han mostrado que el Treprostinil inhibe la proliferación de las células musculares lisas arteriales pulmonares humanas. Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 277(36):33344-8 (2002), han mostrado que el Treprostinil inhibe la secreción de las citoquinas inflamatorias (factor-\alpha de necrosis tumoral, interleuquina-1\beta,interleuquina-6, y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, y la expresión génica por los macrófagos alveolares humanos.

El documento WO 2005/05 describe la utilización del Treprostinil para tratar y prevenir lesiones isquémicas.

El documento WO 99/25357 da a conocer la utilización del Treprostinil para tratar las enfermedades vasculares periféricas que incluyen la enfermedad oclusiva arterial periférica y la claudicación intermitente.

El documento WO 2004/019952 da a conocer la utilización de Treprostinil para mejorar el flujo venoso.

Chattarg S.C. (Pharmapress, US, vol. 3(4), abril de 2002, págs 582-586) da a conocer, asimismo, la utilización de Treprostinil para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica (PVD).

Jeffcoate W.J. et al (Lancet, vol 361, nº 9368, 2003, p. 1545-1551) y Jude E.B. et al. (Wound repair and regeneration, Vol 9, nº 5, 2001, p. 353-359) exponen la ulceración de los pies en la diabetes, pero también reconocen la diferencia entre las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies y las úlceras de los pies asociadas con o causadas por la enfermedad vascular periférica.

Aproximadamente el 15% de todos los pacientes diabéticos desarrollarán una úlcera en los pies en algún momento de sus vidas, véase, por ejemplo, Jeffcoate, W & Harding, K., 2003. "Diabetic Foot Ulcers". The Lancet, 362; 154-51. Existen muchas maneras de que se desarrolle una úlcera diabética en los pies. En general, el 20% aproximadamente de los pacientes diabéticos desarrollarán una úlcera en los pies como resultado principalmente de un flujo sanguíneo arterial inadecuado (enfermedad arterial periférica), el 50% a partir de una neuropatía diabética, y el 30% a partir de una combinación de isquemia de las extremidades inferiores y neuropatía diabética. Ya que no todos los procedimientos adecuados para tratar las lesiones isquémicas pueden utilizarse necesariamente para tratar las úlceras causadas por la neuropatía diabética, es necesario identificar los procedimientos viables, así como equipos, que pueden utilizarse para prevenir y tratar dichas úlceras. Véase, por ejemplo, Margolis, D. Hoffstad, O. Allen Taylor, L.,y Berlin, J, 2002. "Diabetic Neuropathic foot Ulcers: The association of the wound size, wound duration and wound healing". Diabetes care 25: 1835-39.

Además, las diferencias en la cicatrización entre una úlcera vascular de la pierna (que incluye el pie) y una úlcera diabética en el pie, pueden encontrarse en Kantor J., Margolis D. "Expected Healing Rates for Chronic Wounds", Wounds 12 (6):155-158, 2000. Por ejemplo, en un estudio con 260 pacientes con úlceras vasculares en las piernas (VLU), y 586 pacientes con úlceras diabéticas en los pies (DFU), un 32% de VLU no curaron después de 24 semanas de recibir un cuidado correcto de las úlceras, mientras que el 67% de DFU no curaron después de 20 semanas de recibir un cuidado correcto de las úlceras. Otras referencias que distinguen estas úlceras distintas, pueden encontrarse en Walkins, P., Brit. Med. J., 326:977-979 (2003), TransAtlantic Intersociety Consensus (TASC), J. Vasc. Surgery, v. 31, NI parte 2, página S199 (2000), y Greenhalgh DG, Clin. Plast. Surg, 30:37-45 (2003).

La neuropatía diabética es una situación en la que la alteración de los nervios producida por la diabetes causa una disminución de las sensaciones en las piernas y en los pies. Si un paciente desarrolla una región abierta a partir de la presión o de un corte, el paciente puede no sentir, incluso, la úlcera. Si se deja sin tratar, el área dañada puede desarrollar una úlcera diabética en los pies que es susceptible de infección polimicrobiana que se expande rápidamente y causa una destrucción tisular abrumadora. Este proceso infeccioso constituye la razón principal para la extendida amputación que sigue a la ulceración en pacientes con, predominantemente, ulceración neuropática. La orientación del tratamiento tradicional para las úlceras en los pies incluye la compresión las úlceras venosas de las piernas y el desbridamiento, el alivio de la presión (por ejemplo, descanso, calzado especial e inserciones y moldeo del calzado), el tratamiento antibiótico para la infección y el vendaje de la herida. Aunque ciertos tipos de vendaje pueden ayudar a veces a la cicatrización de las lesiones, estos tratamientos, a menudo, no tienen éxito.

Las úlceras neuropáticas diabéticas del pie pueden ser extremadamente dolorosas, debilitantes, y curan lentamente. Así, es necesario identificar procedimientos viables, así como equipos, que puedan utilizarse para prevenir y tratar dichas úlceras. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona también ventajas relacionadas.

Sumario de la invención

La patofisiología de las úlceras diabéticas de los pies se describe presentando en primer lugar cambios neuropáticos asociados únicamente con la diabetes mellitus, y microangiopatía. La administración de Treprostinil o de sus derivados trata las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies. El Treprostinil es apropiado para dicha utilización, porque el compuesto es un análogo estable de prostaglandina, puede utilizarse en administración intravenosa, no se degrada cuando atraviesa los pulmones, y posee una prolongada semivida biológica.

Según esto, la presente invención proporciona los usos según la reivindicación 1 y 2.

En una forma de realización, el medicamento pretende la administración suficientemente temprana en un estado patológico, para proporcionar un efecto citoprotector.

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

Se cree que las terapias que potencian el flujo sanguíneo cutáneo (es decir, a la piel), aumentando el flujo sanguíneo a través de los vasos más pequeños y de los capilares, son efectivas para tratar y prevenir las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies. Un tipo de cambio vascular que se aprecia en los pacientes diabéticos es una disfunción microcirculatoria no oclusiva, que implica a los capilares y a las arteriolas. Así, los cambios estructurales en la microcirculación, que incluyen el engrosamiento de la membrana basal de los capilares y una función endotelial anormal, se asocian con pacientes que presentan diabetes.

Las prostaciclinas son pequeñas moléculas que previamente han mostrado provocar la dilatación de los grandes vasos sanguíneos, la relajación de los músculos lisos, la inhibición de la proliferación de los músculos lisos, así como la inhibición de la agregación plaquetaria. Se cree que las acciones similares por parte del Treprostinil a nivel microvascular y sobre los capilares próximos a la piel, ayudan a potenciar el flujo sanguíneo cutáneo y curan y/o previenen las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies.

Las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies se caracterizan, a veces, por no asociarse con dolor. Una úlcera en el pie posee una apariencia de sacabocados, presentándose habitualmente una pulsación en el pie. La úlcera se encuentra a menudo en la planta o en el borde del pie, y se encuentran callos. Otras características del pie neuropático diabético pueden incluir una pérdida de la sensación, reflejos, y (sensibilidad) vibratoria, comunicación AV del flujo sanguíneo, venas dilatadas, temperatura dérmica seca/caliente, y apariencia roja de la piel. Existen típicamente deformidades óseas.

Esto contrasta con una úlcera neuroisquémica diabética, que es dolorosa y presenta una apariencia irregular alrededor de sus bordes. Usualmente, la pulsación en el pie no se encuentra y la úlcera está habitualmente en los dedos. Los callos no se encuentran o no son frecuentes, el flujo sanguíneo está disminuido, las venas están colapsadas, la piel está fría y su color es pálido o cianótico. No existen típicamente deformidades óseas.

La presente invención se refiere a la utilización según las reivindicaciones 1 y 2. Los derivados apropiados del Treprostinil incluyen derivados ácidos, promedicamentos, formas de liberación sostenida, formas inhaladas, y formas orales de Treprostinil, que incluyen las que se dan a conocer en la patente US nº 6.521.212 y en la Serie nº 60/472.407 en trámite.

Si no se especifica lo contrario, el término "un" o "uno" que se utiliza en la presente memoria, significará "uno o más".

Tal como se utiliza en la presente memoria, la frase "instrucciones de empleo" tendrá como significado cualesquiera indicaciones, instrucciones, o inserciones en el envase autorizadas por la FDA que se refieran a la administración del Treprostinil con el objetivo de tratar y/o prevenir las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies. Por ejemplo, las instrucciones para el uso pueden incluir, pero no limitarse a indicaciones para las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies, indicaciones para síntomas específicos asociados con las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies, tales como dolor, que pueden mejorar mediante el Treprostinil, y cantidades de las dosis recomendadas para individuos que sufran las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies.

El término "derivado ácido" se utiliza en la presente memoria para describir ésteres alquilos C1-4 y amidas, que incluyen amidas en las que el nitrógeno es sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilos C1-4.

La invención incluye asimismo bioprecursores o "promedicamentos" de Treprostinil, es decir, compuestos que se convierten in vivo a Treprostinil o a sus derivados farmacéuticamente activos.

Otros aspectos de la presente invención se refieren a la utilización del Treprostinil, o de una sal farmacéuticamente aceptable o derivado ácido suyo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las úlceras del pie en individuos con neuropatía diabética.

La presente invención comprende procedimientos para utilizar el Treprostinil sódico, que se comercializa habitualmente con el nombre de REMODULIN®. La FDA aprobó el Treprostinil sódico para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar mediante la inyección de concentraciones dosificantes de 1,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5,0 mg/ml y 10,0 mg/ml. La fórmula de la estructura química para el Treprostinil sódico es:

1

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El Treprostinil sódico se denomina a veces por los nombres químicos: (a): ácido [(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxioctil]-1H-benz[f]inden-5-il]oxi]acético; o (b): 9-desoxi-2',9-\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina F_{1}. El Treprostinil sódico se conoce también como: UT-15; LRX-15; 15AU81; UNIPROST^{TM}; B WA15AU; y U-62,840. El peso molecular del Treprostinil sódico es 390,52, y su fórmula empírica es C_{23}H_{34}O_{5}.

La presente invención comprende procedimientos para utilizar sales fisiológicamente aceptables de Treprostinil que puedan usarse en la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención.

Las sales fisiológicamente aceptables de Treprostinil incluyen sales que se derivan de bases. Las sales básicas incluyen sales amónicas, sales de metales alcalinos tales como las del sodio y potasio, sales metálicas alcalinotérreas tales como las de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como la diciclohexilamina y la N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina.

Pueden formarse, por ejemplo, sales cuaternarias de amonio mediante reacción con haluros de alquilo inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo, con sulfatos dialquilos, con haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, y con haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo.

La cantidad de Treprostinil, o de su sal o derivado ácido fisiológicamente aceptables, que es necesaria para una medicación o ayuda diagnóstica, según la invención, para obtener el efecto deseado, dependerá de diversos factores, tales como la aplicación específica, la naturaleza del compuesto particular utilizado, del modo de administración, de la concentración utilizada del compuesto, y del peso y situación del paciente. Una dosis diaria por paciente para el tratamiento o prevención de las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies puede ser del orden de 25 \mug a 250 mg; de 0,5 \mug a 2,5 mg, o de 7 \mug a 285 \mug, por día y por kilogramo de peso corporal. Por ejemplo, una dosis intravenosa del orden de 0,5 \mug a 1,5 mg por kilogramo de peso corporal, por día, puede administrarse convenientemente como una infusión de entre 0,5 ng a 1,0 \mug por kilogramo de peso corporal, por minuto. Una dosis posible es 2,5 ng/kg/min, que aumentó durante 12 semanas en una cantidad de 2,50 ng/kg/min cada semana, hasta que se alcanzó una dosis diana, tal como 15 ng/kg/min. Los líquidos de infusión apropiados con este fin contienen, por ejemplo, entre 10 ng y 1 \mug por mililitro. Las ampollas inyectables contienen, por ejemplo, de 0,1 \mug a 1,0 mg, y las formulaciones de dosificación unitaria que pueden administrarse oralmente, tales como comprimidos o cápsulas, contienen, por ejemplo, de 0,1 a 100 mg, típicamente de 1 a 50 mg. Con propósitos diagnósticos, puede administrarse una formulación de una dosis unitaria única. En el caso de las sales fisiológicamente aceptables, los pesos que se indican anteriormente se refieren al peso del ión del compuesto activo, es decir, el ión derivado del Treprostinil.

En la preparación de un medicamento o de una ayuda diagnóstica según la invención, a la que se hará referencia en adelante como una "formulación", el Treprostinil y sus sales fisiológicamente aceptables y derivados ácidos, pueden mezclarse con, entre otros, un portador aceptable. El portador debe, por supuesto, resultar aceptable con respecto a su compatibilidad con cualquier ingrediente en la formulación, y no debe ser perjudicial para el individuo. El portador puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y se formula preferentemente con el compuesto como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, el cual puede contener de 0,05% al 95% en peso del compuesto activo. Uno o más Treprostinil y/o sus sales o derivados ácidos fisiológicamente aceptables pueden incorporarse a las formulaciones de la invención, que pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas farmacéuticas bien conocidas para la mezcla de los componentes.

Además del Treprostinil, otras sustancias farmacológicamente activas pueden estar presentes en las formulaciones de la presente invención, que son conocidas por ser útiles para el tratamiento y/o la prevención de las úlceras de los pies en los pacientes con neuropatía diabética. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden encontrarse en combinaciones con analgésicos para tratar el dolor, cambios en los vendajes, medicaciones vasodilatadoras, y antibióticos tópicos u orales.

Las formulaciones de la invención incluyen las apropiadas para la administración parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica, o intravenosa), oral, mediante inhalación (en formas sólidas y líquidas), rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y transdérmica, aunque la vía más apropiada en cualquier caso puede depender de la naturaleza y gravedad de las situaciones que se estén tratando y de la naturaleza de la forma particular de Treprostinil, así como de la sal o derivado ácido suyo fisiológicamente aceptable que se esté utilizando.

Las formulaciones de la presente invención, apropiadas para la administración parenteral, comprenden convenientemente preparaciones acuosas estériles de Treprostinil, o de una sal o derivado ácido suyo fisiológicamente aceptable, en las que las preparaciones pueden ser isotónicas con la sangre del recipiente deseado. Estas preparaciones pueden administrarse mediante inyección subcutánea, aunque la administración puede llevarse a cabo asimismo intravenosamente o mediante inyección intramuscular o intradérmica. Dichas preparaciones pueden ser preparadas convenientemente mezclando el compuesto con agua o un tampón de citrato o glicina y haciendo que la solución resultante se convierta en estéril e isotónica con la sangre.

Las formulaciones inyectables según la invención pueden contener de 0,1 a 5% peso/vol de compuesto activo y pueden administrarse a una velocidad de 0,1 ml/min/kg. Alternativamente, la invención puede administrarse a una velocidad de 0,625 a 50 ng/kg/min. Alternativamente, la invención puede administrarse a una velocidad de 10 a
15 ng/kg/min.

Las formulaciones apropiadas para la administración oral, pueden presentarse en unidades discretas, tales como cápsulas, obleas, pastillas, o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de Treprostinil o de una sal o derivado ácido del mismo fisiológicamente aceptables; como polvo o gránulos, como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no; o como una emulsión aceite-en-agua o agua-en-aceite. Dichas formulaciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento farmacéutico apropiado que incluya la etapa de asociación del compuesto activo con un portador apropiado (que puede contener uno o más ingredientes accesorios).

En general, las formulaciones de la invención se preparan mediante la mezcla uniforme e íntima del compuesto activo con un portador sólido finamente dividido o líquido, o ambos, y entonces, si es necesario, conformando la mezcla resultante. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos que contengan el compuesto activo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos (que han sido sometidos) a compresión, pueden prepararse comprimiendo, en un dispositivo apropiado, el compuesto, de forma que fluya libremente, tal como un polvo o gránulos mezclados opcionalmente con un agente(s) aglomerante, lubricante, diluyente inerte, y/o superficial activo/dispersante. Los comprimidos moldeados pueden obtenerse mediante moldeo, en un dispositivo apropiado, humedeciendo el compuesto pulverulento con un aglomerante líquido
inerte.

Las formulaciones apropiadas para la administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden Treprostinil, o un derivado ácido o una sal fisiológicamente aceptables del mismo, en una base aromática, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; y pastillas que incluyen el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.

Las formulaciones apropiadas para la administración rectal se presentan preferentemente como supositorios de dosis unitaria. Estos pueden prepararse mezclando Treprostinil, o un derivado ácido o una sal farmacéuticamente aceptables suyos, con uno o más portadores convencionales sólidos, por ejemplo, manteca de cacao, y conformando así la mezcla resultante.

Las formulaciones apropiadas para la aplicación tópica en la piel adoptan preferentemente la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverizador, aerosol o aceite. Los portadores que pueden utilizarse incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicol, alcoholes y combinaciones de dos o más de ellos. El compuesto activo está presente, de forma general, a una concentración de entre 0,1 al 15% peso/peso, por ejemplo de 0,5 al 2% peso/peso. Las formulaciones para la administración transdérmica pueden suministrarse mediante iontoforesis (véase, por ejemplo, Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986)) y adoptan típicamente la forma de una solución acuosa tamponada opcionalmente de Treprostinil o de una sal o derivado ácido suyo. Las formulaciones apropiadas comprenden tampón citrato o bis/tris (pH 6) o etanol/agua, y contienen entre 0,1 y 0,2M de ingrediente activo.

Los compuestos de la presente invención se preparan convenientemente mediante los mismos o análogos procedimientos que los que se describen en la patente US nº 4.306.075, la patente US nº 6.528.688 y la patente US nº 6.441.245.

En ciertas formas de realización del procedimiento, el Treprostinil o su derivado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pretende administrarlo(s) subcutáneamente, mediante infusión subcutánea continua, intravenosamente, en una forma disponible oralmente, seleccionada de entre el grupo constituido por comprimidos y cápsulas, y/o mediante inhalación. En otras formas de realización, la cantidad efectiva de Treprostenil o de su derivado, o de una sal suya farmacéuticamente aceptable, es por lo menos de 1,0 ng/kg del peso corporal/min.

La utilización de Treprostinil para la preparación de un medicamento con el fin de tratar las úlceras en los pies en pacientes con neuropatía diabética, puede ilustrarse con mayor detalle a partir de los Ejemplos no limitativos siguientes de la presente invención.

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Ejemplo 1 El Treprostinil sódico (Remodulin®) es seguro y promueve la cicatrización de las heridas isquémicas y el alivio del dolor en reposo en pacientes con diabetes y enfermedad arterial periférica

Introducción: El objetivo de este estudio abierto consiste en evaluar la seguridad y la eficacia del Treprostinil sódico, un análogo prostaciclínico estable, en diez pacientes con PAD, diabetes y úlceras isquémicas inoperables de los pies.

Procedimientos: Se administró el Treprostinil sódico como una infusión subcutánea continua que empezó con 2,5 ng/Kg/Min y se tituló a la dosis más alta tolerada durante 12 semanas. Los pacientes se controlaron con respecto a sus efectos secundarios, la cicatrización de las heridas, la presión de perfusión de la piel y el dolor isquémico en reposo.

Resultados: Siete pacientes se sometieron al ensayo hasta la fecha. Durante este ensayo, no se presentaron efectos secundarios graves que se pudieran atribuir al Treprostinil. El único efecto secundario del que se informó, relacionado con el medicamento, fue dolor suave a moderado en el lugar de la infusión. Dos pacientes experimentaron una cicatrización completa. Dos pacientes experimentaron una cicatrización parcial. Cinco experimentaron una resolución completa del dolor en reposo.

Conclusiones: El Treprostinil sódico es seguro y posee un efecto positivo sobre el dolor isquémico en reposo, la perfusión dérmica, y la cicatrización de las heridas.

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Ejemplo 2 Potenciación con Treprostinil sódico (Remodulin®) de las señales laser Doppler y oximétricas alrededor de las heridas en las extremidades isquémicas

Introducción: Se llevó a cabo, en pacientes diabéticos con heridas persistentes en las extremidades inferiores, un ensayo de caso y testigos que examinó los efectos de la infusión subcutánea continua del Treprostinil sódico (Remodulin®). Las conocidas propiedades vasodilatadoras e inhibitorias de la agregación plaquetaria del Treprostinil sódico garantizaron su evaluación como adyuvante para la cicatrización de las heridas en las extremidades isquémicas. Los criterios primarios de valoración fueron la cicatrización de las heridas y la recuperación de la extremidad. Entre los criterios secundarios de valoración estaban la oximetría transcutánea de reposo alrededor de las heridas (T_{c}PO_{2}) y el análisis laser-Doppler (LD) y la respuesta de T_{c}PO_{2} y LD a una exposición al oxígeno en el ambiente o a una presión elevada. Si el Treprostinil sódico reduce la resistencia del flujo de entrada distal al esfínter pre-capilar, la \Delta_{P}O_{2} entre el centro hipóxico de la herida y el flujo sanguíneo de entrada aumentará tanto en magnitud como en la pendiente de esta diferencia. Esta sería la base fisiológica para el aumento de la señal hipóxica.

Procedimientos: Los siete pacientes que tomaron parte en el ensayo eran diabéticos con heridas que no cicatrizaban que se encontraban (> 3 meses) en extremidades inferiores críticamente isquémicas (Estadio III-IV Fontaine o Estadio Rutherford 4,5 ó 6). El Treprostinil sódico (Remodulin®) se administró mediante infusión subcutánea continua durante el período de tiempo de 6 semanas. La candidatura para el tratamiento con oxígeno hiperbárico constituyó un criterio de exclusión (rechazo de los pacientes, restricciones logísticas o una tanda de tratamiento con HBO_{2} recientemente cumplida). Las exposiciones al oxígeno hiperbárico se incluyeron como índices de diagnóstico/de control. Las mediciones T_{c}PO_{2}/LD se llevaron a cabo a presión ambiental y a 1, 2, ó 2,4 atmósferas absolutas (ATA) antes de que se iniciara el Remodulin® y en varios momentos durante la infusión del medicamento.

Resultados: Los datos T_{c}PO_{2}/LD muestran:

1.

Todos los pacientes excepto uno (el individuo que no mostró mejoría de T_{c}PO_{2}/LD cuando fue tratado con Remodulin®) presentaron la cicatrización en las heridas, con un intervalo promedio de "detención de la cicatrización" de 10,5 meses.

2.

Todos los pacientes (excepto uno) demostraron una mejoría en los valores T_{c}PO_{2} en reposo alrededor de las heridas (\uparrow44 a 176%) y en las señales LD (236% de aumento en la respuesta de estimulación térmica cuando se trataron con Remodulin®.

3.

La pendiente de la respuesta T_{c}PO2 la exposición al O_{2} a 2,0 y 2,4 ATA aumentó del 56 al 345%.

Conclusiones: La capacidad del Treprostinil sódico para mejorar el flujo sanguíneo tisular en heridas crónicamente isquémicas es evidente a partir de la elevación en el T_{c}PO_{2} en reposo alrededor de las heridas, del aumento de la respuesta a una exposición al O_{2} ambiental y las elevadas presiones, y de la mejoría en las señales láser Doppler. Este agente puede constituir otro auxiliar en el tratamiento de heridas isquémicas que no cicatrizan, y es claramente sinérgico con los efectos del tratamiento con oxígeno hiperbárico.

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Ejemplo 3 Administración de Treprostinil a humanos con neuropatía diabética, que padecen úlceras en los pies

Los pacientes neuropáticos diabéticos que presentan por lo menos una úlcera (es decir, una pequeña herida o área gangrenosa tisular) que se encuentra en un pie, son tratados con cantidades crecientes de Treprostinil durante 12 semanas. La medicación se suministra mediante una pequeña bomba que está conectada a un catéter situado bajo la piel. De esta forma, se administran dosis crecientes de Treprostinil a pacientes mediante infusión subcutánea continua.

Específicamente, una formulación de 1,0 mg/ml de Treprostinil sódico (REMODULIN®) se administra subcutáneamente utilizando una bomba estándar para microinfusión, de presión positiva, concebido para el suministro medicamentoso subcutáneo (Mini-Med). Los pacientes reciben una dosis inicial de 2,5 ng/kg/min del medicamento en estudio. Si, en un paciente dado, una dosis de 2,5 ng/kg/min no es tolerada, (por ejemplo, dolores de cabeza, náuseas, vómitos, síndrome de las piernas inquietas, ansiedad o dolor severo en el sitio de la infusión que no pueda tratarse adecuadamente mediante medicación o tratamiento tópico) la dosis se reduce a 1,25 ng/kg/min. Los pacientes se mantienen con 2,5 ng/kg/min (o con 1,25 ng/kg/min si 2,5 ng/kg/min no es tolerado) durante la semana 1. A continuación, la dosis se aumenta 2,50 ng/kg/min cada semana, hasta que no es tolerada o una vez que se alcanza una dosis diana.

La dosis aumenta semanalmente hasta que no es tolerada por el paciente. Cada una de las dosis semanales no excede de los 2,50 ng/kg/min. Un ejemplo de una dosis diana es 15 ng/kg/min. La dosis mínima no es habitualmente inferior a 0,625 ng/kg/min. Después del cumplimiento del tratamiento de 12 semanas, la infusión del medicamento finaliza mediante la reducción gradual de la tasa de infusión (durante un período de 1-4 horas, tal como se indica clínicamente), hasta que se alcanza una tasa de 0 ng/kg/min.

Los pacientes que recibieron el tratamiento anteriormente descrito experimentaron menos úlceras nuevas en los pies asociadas con la neuropatía diabética, y contemplan una reducción en el número, tamaño y gravedad de los úlceras en los pies que estaban presentes antes del tratamiento. La administración de Treprostinil trata y previene las úlceras en los pies en pacientes con neuropatía diabética.

Resulta evidente para los expertos en la materia que pueden introducirse varias modificaciones y variaciones con respecto a las composiciones y procedimientos de la presente invención. Debe apreciarse así que la presente invención comprende dichas modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (12)

1. Utilización de Treprostinil o su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una úlcera de pie en un sujeto con neuropatía diabética, en la que dicho derivado es el éster alquilo C1-4 o la amida del Treprostinil, que incluye amidas en las que el nitrógeno está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-4.

2. Utilización de Treprostinil o su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para reducir, eliminar o prevenir el dolor asociado con una úlcera del pie de neuropatía diabética, en un sujeto con una neuropatía diabética, en la que dicho derivado es el éster alquilo C1-4 o la amida del Treprostinil, que incluye amidas en las que el nitrógeno está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilos C1-4.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el medicamento está destinado a la reducción, eliminación o prevención de los síntomas asociados con una úlcera de pie del sujeto.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del Treprostinil.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el individuo es un ser humano.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra subcutáneamente.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra mediante una infusión subcutánea continua.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra intravenosamente.

9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra en una forma oralmente disponible seleccionada de entre el grupo constituido por comprimidos y cápsulas.

10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento se administra mediante inhalación.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el medicamento es para la administración de por lo menos 1,0 ng/kg del peso corporal/min de dicho Treprostinil o de su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el Treprostinil se encuentra en una forma de liberación sostenida, una forma inhalada o forma oral.