JP7169673B2 - 急性膵炎の処置におけるペプチド化合物の使用 - Google Patents

Description

本発明は一般的に、急性膵炎を処置するためのペプチド化合物の分野、より具体的には、急性膵炎の処置におけるＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログの使用に関する。

膵炎は通常、トリプシン自体の消化によって引き起こされる膵臓の疾患と見なされている。疾患の経過に基づいて、膵炎は急性膵炎（ＡＰ）及び慢性膵炎（ＣＰ）へと分けることができる。毎年の膵炎の発生は１３－４５／１００，０００であることが報告されており、急性膵炎の発生は過去３０年にわたって増大している。

急性膵炎は、様々な要因に関与する多臓器機能不全の疾患である。その典型的な症状は、重度で持続性の上腹部痛を含み、これは通常、背中と肋骨に拡散するものであり、多くの場合、嘔吐、腹部膨満、熱、心拍数上昇、白血球数増加、血液又は尿のアミラーゼレベルの上昇が付随する。巨視的な膵臓の実質組織に対する間質の浮腫及び脂肪壊死、又は膵周囲の壊死及び出血を、顕微鏡観察により確認することができる。急性膵炎の原因及び病因は様々であり、様々な病因学及び機構が相互に作用して、臨床的な予後不良を引き起こしかねない。

現在、既存の処置方法は、鎮痛、水及び電解液の平衡を維持する補液、栄養上のサポート、感染症予防、及び合併症の予防を含む、支持療法及び保存療法に限定される。急性膵炎の治癒において相当な効果をもたらすと証明された薬物は存在していない。

それ故、急性膵炎を効果的に処置することができる新薬及び方法を開発することが依然として必要とされている。

急性膵炎の診断基準は基本的に国際コンセンサスと同じである。急性膵炎の診断は以下３つの基準の少なくとも２つを満たさねばならないと考慮されている：（１）急性膵炎と一致する腹痛の症状；（２）血清アミラーゼ及び／又はリパーゼがそれらの正常値の上限の≧３倍；及び（３）急性膵炎の特徴の画像化。

本出願人は偶然にも、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログが、膵炎により引き起こされる血液アミラーゼ及びリパーゼレベルの上昇を大幅に減らし、膵炎により引き起こされる膵臓の病理学的損傷の程度を低下させ、且つタウロコール酸ナトリウムにより誘導される急性膵炎の動物モデルの生存率を大幅に改善することができることを、見出した。

それ故、幾つかの点において、本発明は、急性膵炎の処置におけるＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログの使用を提供する。

他の点において、本発明は急性膵炎を処置する方法を提供し、該方法は、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログを含む組成物を患者に投与する工程を含む。本開示のこれら及び他の態様、特徴、及び利点は、本開示の以下の記載に従って、及び図面と合わせて明らかになる。

図面と合わせて、本開示の上記及び他の特徴、態様、及び利点が、以下の記載から容易に理解される：
タウロコール酸ナトリウムで誘導された重症急性膵炎（ＳＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との生存率の比較を示す。 タウロコール酸ナトリウムで誘導された重症急性膵炎（ＳＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との血清アミラーゼレベルの比較を示す。 タウロコール酸ナトリウムで誘導された重症急性膵炎（ＳＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との血清リパーゼレベルの比較を示す。 タウロコール酸ナトリウムで誘導された重症急性膵炎（ＳＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との浮腫の病理変化の比較を示す。 タウロコール酸ナトリウムで誘導された重症急性膵炎（ＳＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との炎症の病理変化の比較を示す。 タウロコール酸ナトリウムで誘導された重症急性膵炎（ＳＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との出血の病理変化の比較を示す。 タウロコール酸ナトリウムで誘導された重症急性膵炎（ＳＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との壊死の病理変化の比較を示す。 タウロコール酸ナトリウムで誘導された重症急性膵炎（ＳＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との総損傷の病理変化の比較を示す。 セルレインで誘導された急性膵炎（ＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との膵臓指標の比較を示す。 セルレインで誘導された急性膵炎（ＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群とのアミラーゼレベルの比較を示す。 セルレインで誘導された急性膵炎（ＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群とのリパーゼレベルの比較を示す。 セルレインで誘導された急性膵炎（ＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との浮腫の病理変化比較を示す。 セルレインで誘導された急性膵炎（ＡＰ）モデルにおける、ペプチド処置群とモデル対照群との炎症の病理変化の比較を示す。

以下に提供される実施形態の各々は、本開示の特定の態様の解釈に寄与するが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。加えて、本発明及び請求項の記載全体にわたって、本明細書で使用されるように、同様の言語は、変更を可能にするが関連する基本的機能の変化には通じない任意の量的表現を改変するように適用され得る。故に、「およそ」などの１つ以上の用語により改変される値は、特定の正確な値に限定されない。場合によっては、同様の言語は、値を測定するために使用される器機の精密さに相当する場合がある。

句「非経口投与」及び「非胃腸投与」は当該技術分野で周知の用語であり、限定されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊柱、及び胸骨を介した注射及び注入といった注射などの、腸投与及び局所投与とは別の投与の形態を含む。

用語「処置」は、疾患、障害、及び／又は疾病にかかりやすいがそのようには診断されていない動物における、疾患、障害、又は症状の発生の予防；その進行の妨害などの、疾患、障害、又は症状の阻害；及び、疾患、障害、及び／又は疾患の症状を治めるなど、疾患、障害、又は症状の緩和を含む。疾患又は症状の処置は、特定の疾患、又は疾患の少なくとも１つの特定の症状の改善を含む。

句「薬学的に許容可能な」は、過度の毒性、刺激、アレルギー、又は他の問題或いは合併症を伴わないヒト及び動物の組織との接触に適用可能な合理的医学的判断内で想到される、組成物、ポリマー、及び他の材料及び／又は剤形を指す。

句「薬学的に許容可能な担体」は、１つの臓器又は身体の一部から別の部分への試験組成物の運搬又は輸送に関与する、薬学的に許容可能な材料、組成物、或いは液体又は固形の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの媒体を指す。これは、試験組成物の他の構成要素と適合可能であり且つ患者に害を与えないという意味で、「許容可能」でなければならない。

本明細書で使用されるように、用語「患者」は、マウス、モルモット、ラット、イヌ、又はヒトなどの哺乳動物を指す。好ましい患者はヒトである。

特定のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、及びそれらのアナログの調製物は、以前に本出願により提出されたＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０７３４８３及びＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７２７７１に開示されており、特定のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、及びそれらのアナログには多数の薬理活性があることを示しているが、抗急性膵炎活性は開示されていない。ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０７３４８３及びＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７２７７１は共に、引用によりその全体を本明細書に組み込まれる。

本出願人は偶然にも、（下記の表２においてＡｃ－ＩＧＬＨＤ ＰＳＨＧＴ ＬＰＡＧＳ－ＯＨ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２によって例証されるような）特定のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、及びそれらのアナログが、膵臓の浮腫及び炎症の病理変化を大幅に減少し、セルレインにより引き起こされる急性膵炎のマウスモデルにおける血液アミラーゼ及びリパーゼのレベルを大幅に下げた（図１０及び図１１を参照）ことを発見した。（下記の表２においてＡｃ－ＩＧＬＨＤ ＰＳＨＧＴ ＬＰＡＧＳ－ＯＨ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２によって例証されるような）特定のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、及びそれらのアナログを投与すると、タウロコール酸ナトリウムにより誘導される急性膵炎を抱えるラットの生存率を大幅に延ばすことができる。実施例１において、３つの投与量（０．０５ｍｇ／ｋｇの低投与量、０．２５ｍｇ／ｋｇの中投与量、及び１．２５ｍｇ／ｋｇの高投与量）を試験した。処置群の生残した動物は全て良好な精神状態及び活動状態を維持し、このことはモデル対照群におけるものよりも大幅に優れていた。

それ故、一態様において、本出願は、急性膵炎を抱える患者の処置におけるＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログの使用を提供する。本出願はまた、急性膵炎の処置のための薬剤の調製におけるＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログの使用を提供する。一実施形態において、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログはＡｃ－ＩＧＬＨＤ ＰＳＨＧＴ ＬＰＡＧＳ－ＯＨである。

ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、及びそれらのアナログを、以下表１～表３に提供する。

当業者に周知のように、ペプチド配列において、記号、及びその記号が表わすアミノ酸が、以下表４に示される。

一実施形態において、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは以下の一般式を含み、
Ｘ^１ＧＬＨＸ^２ＰＸ^３Ｘ^４ＧＴＸ^５ＰＸ^６ＧＳ （１）；
式中、Ｘ^１は、イソロイシン（Ｉ）、Ｄ－イソロイシン、Ｌ－ノルバリン、又はＬ－ノルロイシンから選択され；Ｘ^２はアラニン（Ａ）又はアスパラギン酸（Ｄ）から選択され；Ｘ^３はセリン（Ｓ）又はトレオニン（Ｔ）から選択され；Ｘ^４はヒスチジン（Ｈ）又はグルタミン（Ｑ）から選択され；Ｘ^５はロイシン（Ｌ）又はグルタミン酸（Ｅ）から選択され；及び
Ｘ^１がイソロイシン（Ｉ）であり、Ｘ^２がアスパラギン酸（Ｄ）であり、Ｘ^３がセリン（Ｓ）であり、Ｘ^４がヒスチジン（Ｈ）であり、及びＸ^５がロイシン（Ｌ）であることが確立されると、Ｘ^６はアラニン（Ａ）、α－アミノ－イソ酪酸、又はＮ－メチル－Ｌ－アラニンから選択され；及び
Ｘ^１がイソロイシン（Ｉ）であり、Ｘ^２がアスパラギン酸（Ｄ）であり、Ｘ^３がセリン（Ｓ）であり、Ｘ^４がヒスチジン（Ｈ）であり、及びＸ^５がロイシン（Ｌ）であることが確立されないと、Ｘ^６はアラニン（Ａ）、アスパラギン（Ｎ）、α－アミノ－イソ酪酸、又はＮ－メチル－Ｌ－アラニンから選択される。

一実施形態において、式（１）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＡＰＳＨＧＴＬＰＮＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰ（Ａｉｂ）ＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰ（Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン）ＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）；
Ｈ－（Ｄ－イソロイシン）ＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＥＰＮＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＱＧＴＬＰＮＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）；及び
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＨＧＴＬＰＮＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）
から選択され得る。

別の実施形態において、式（１）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）；
Ｈ－ＩＧＬＨＡＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）；
Ｈ－（Ｄ－イソロイシン）ＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）；
Ｈ－（Ｌ－ノルバリン）ＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）；
Ｈ－（Ｌ－ノルロイシン）ＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＥＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＱＧＴＬＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）；及び
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＨＧＴＬＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）
から選択され得る。

別の実施形態において、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは以下の一般式を含み、
Ｒ^１－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＸ^１（Ｃ）_ｍ－Ｒ^２ （２）；
式中、ｍは０又は１であり、Ｒ^１は－Ｈ又は－Ａｃから選択され；Ｒ^２は－ＯＨ又は－ＮＨ_２から選択され；及び
Ｒ^１が－Ｈであり、Ｒ^２が－ＯＨであり、ｍが０であることが確立されると、Ｘ^１はグルタミン酸（Ｅ）、システイン（Ｃ）、又はリジン（Ｋ）から選択され；及び
Ｒ^１が－Ｈであり、Ｒ^２が－ＯＨであり、ｍが０であることが確立されないと、Ｘ^１はセリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）、システイン（Ｃ）、又はリジン（Ｋ）から選択される。

一実施形態において、式（２）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）及びＨ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＫ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）から選択され得る。

一実施形態において、式（２）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＳ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＳ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）；及び
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）
から選択され得る。

一実施形態において、式（２）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）；及び
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）
から選択され得る。

一実施形態において、式（２）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＳＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＳＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＳＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）；及び
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧＳＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）
から選択され得る。

一実施形態において、式（２）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）；及び
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＮＧ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７）
から選択され得る。

別の実施形態において、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは以下の一般式を含み、
Ｒ^１－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧ（Ｘ^１）_ｍ－Ｒ^２ （３）；
式中、ｍは０又は１であり；Ｒ^１は－Ｈ又は－Ａｃから選択され；Ｒ^２は－ＯＨ又は－ＮＨ_２から選択され；及び
Ｒ^１が－Ｈであり、Ｒ^２が－ＯＨであり、ｍが１であることが確立されると、Ｘ^１はグルタミン酸（Ｅ）、システイン（Ｃ）、又はリジン（Ｋ）から選択され；及び
Ｒ^１が－Ｈであり、Ｒ^２が－ＯＨであり、ｍが１であることが確立されないと、Ｘ^１はセリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）、システイン（Ｃ）、又はリジン（Ｋ）から選択される。

一実施形態では、式（３）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）及びＨ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＫ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）から選択され得る。

一実施形態では、式（３）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）；及び、
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）
から選択され得る。

一実施形態では、式（３）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）；及び、
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）
から選択され得る。

一実施形態では、式（３）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）；及び、
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）
から選択され得る。

一実施形態では、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは以下の一般式を含み：
Ｒ^１－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳＸ^２－Ｒ^２ （４）；
式中、Ｘ^２はリジン（Ｋ）又はシステイン（Ｃ）から選択され；Ｒ^１は－Ｈ又は－Ａｃから選択され、Ｒ^２は－ＯＨ又は－ＮＨ_２から選択される。

一実施形態では、式（４）のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳＫ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）；及び、
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＳＨＧＴＬＰＡＧＳＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）
から選択され得る。

一実施形態では、ＨＩＰペプチドアナログは以下の一般式を含み：
Ｘ^１ＧＬＨＤＰＴＱＧＴＸ^２ＰＸ^３ＧＥ （５）；
式中、Ｘ^１はイソロイシン（Ｉ）又はＤ－イソロイシンから選択され；Ｘ^２はグルタミン酸（Ｅ）又はロイシン（Ｌ）から選択され；ならびに、
Ｘ^１がイソロイシン（Ｉ）であり、Ｘ^２がグルタミン酸（Ｅ）であることが確立されると、Ｘ^３はアラニン（Ａ）又はα－アミノ－イソ酪酸から選択され；ならびに、
Ｘ^１がイソロイシン（Ｉ）であり、Ｘ^２がグルタミン酸（Ｅ）であることが確立されないと、Ｘ^３は、アラニン（Ａ）、アスパラギン（Ｎ）、又はα－アミノ－イソ酪酸から選択される。

一実施形態では、式（５）のＨＩＰペプチドアナログは以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰ（Ａｉｂ）ＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）；
Ｈ－（Ｄ－イソロイシン）ＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
５５）；及び、
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＬＰＮＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）
から選択され得る。

一実施形態では、式（５）のＨＩＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）；
Ｈ－（Ｄ－イソロイシン）ＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）；及び、
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＬＰＡＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９）
から選択され得る。

一実施形態では、ＨＩＰペプチドアナログは以下の一般式を含み：
Ｒ^１－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＸ^１－Ｒ^２ （６）；
式中、Ｒ^１は－Ｈ又は－Ａｃから選択され；Ｒ^２は－ＯＨ又は－ＮＨ_２から選択され；ならびに、
Ｒ^１が－Ｈであり、Ｒ^２が－ＯＨであることが確立されると、Ｘ^１はセリン（Ｓ）又はシステイン（Ｃ）から選択され；ならびに、
Ｒ^１が－Ｈであり、Ｒ^２が－ＯＨであることが確立されないと、Ｘ^１はセリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）、又はシステイン（Ｃ）から選択される。

一実施形態では、式（６）のＨＩＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＥ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）；及び、
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＥ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）
から選択され得る。

一実施形態では、式（６）のＨＩＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）；及び、
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＮＧＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）
から選択され得る。

一実施形態では、ＨＩＰペプチドアナログは以下の一般式を含み：
Ｒ^１－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧ（Ｘ^１）ｎ－Ｒ^２ （７）；
式中、Ｒ^１は－Ｈ又は－Ａｃから選択され；Ｒ^２は－ＯＨ又は－ＮＨ_２から選択され；ｎは０又は１であり；Ｘ^１はセリン（Ｓ）又はシステイン（Ｃ）から選択される。

一実施形態では、式（７）のＨＩＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＳ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＣ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）；
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）；及び、
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＣ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）
から選択される。

一実施形態では、式（７）のＨＩＰペプチドアナログは、以下のペプチド
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＥ－ＯＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）；
Ａｃ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＥ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）；及び、
Ｈ－ＩＧＬＨＤＰＴＱＧＴＥＰＡＧＥ－ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）
から選択される。

本発明のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログは、任意の薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。特に有用な塩の形態は、酢酸塩及び塩酸塩である。本発明のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログが、酸性基あるいはアルカリ基を有する場合、それらは薬学的に許容可能な塩の形態で提供される（例えば、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９； ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ａｎｄ Ｕｓｅ； Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ， Ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ： Ｚｕｒｉｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ， ２００２）。

薬学的に許容可能な塩の調製に適切な酸は、限定されないが、酢酸、２、２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセチルアミノ安息香酸、ホウ酸、（＋）－樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、デカン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、桂皮酸、クエン酸、環状酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ドデシル硫酸、１，２－エタンジスルホン酸、エチルスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトース二酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）―Ｌ－乳酸、（±）―ＤＬ－乳酸、ラクトース酸、ラウリン酸、マレイン酸、（－）―Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）―ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、１、５－ナフタレンジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、グルカル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルフォン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸を含む。

薬学的に許容可能な塩の調製に適切な塩基は、限定されないが、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基；及び、Ｌ－アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、モルヒネ、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコサミン、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第１級、第２級、第３級、及び第４級、脂肪族及び芳香族のアミンなどの有機塩基を含む。

本発明のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログは、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、患者の急性膵炎の処置のための組成物を調製することができる。薬学的に許容可能な担体は、例えば、水、リン酸ナトリウム、緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水又はリンゲル液あるいは他の生理的緩衝液生理食塩水、又はグリコール、グリセロール、及びオリーブ油は注入可能な有機酸エステルなどの油などの他の溶媒あるいはビヒクルである。

薬学的に許容可能な担体は、本発明のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログの吸収度を安定化又は増強するためなどの物理的に許容可能な化合物を含んでもよい。これらの物理的に許容可能な化合物は、グルコース、スクロース、又はデキストランなどの炭水化物；アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤；微生物膜を破壊することができるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート化剤；カルシウム又はマグネシウムなどの二価金属イオン；低分子量タンパク質；あるいは他の安定化剤又は賦形剤を含む。当業者は、生理学的に許容可能な化合物を含む薬学的に許容可能な担体の選択が、例えば、組成物の投与経路に依存することを知っている。

適切な担体及び製剤は当技術分野において公知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ ｅｄ．， ｅｄ． Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （１９９５）； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ （１９９０）を参照）。典型的には、製剤を等張にするために、薬学的に許容可能な塩の適切な量が製剤において使用される。溶液のｐＨは、一般に、約５～約８、例えば、約７～約７．５である。薬学的に許容可能な担体は当業者に知られている。これらは、典型的には、上記のような生理的なｐＨの滅菌水、生理食塩水、及び緩衝液などの溶液を含む、ヒトに薬物を投与するための標準的な担体である。医薬組成物は、担体、増粘剤、希釈液、緩衝液、防腐剤、界面活性剤、及び、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログの選択可能性を高める物質を含み得る。

さらに、担体は、マトリックスが、例えば、フィルム、リポソーム、非リポソーム脂質複合体、あるいは微粒子などの成形体（ｓｈａｐｅｄ ａｒｔｉｃｌｅｓ）の形態であるか、又は当業者に公知の他の生体適合性のポリマー（例えば、米国特許第６，８２４，８２２号及び第８，３２９，６４８号を参照）である、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログに共有結合的に又は非共有結合的に結合される固体疎水性ポリマーの半透性の細胞外マトリックスなどの徐放あるいは制御放出の調製物のための担体を含み得る。リン脂質又は他の脂質からなるリポソームは、作成及び投与するのが比較的簡単である無毒で、生理学的に許容可能な、及び代謝可能な担体である（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ， Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １ （ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ Ｆｌａ． ， １９８４）。様々な薬物輸送方法が当業者に知られている（Ｌａｎｇｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ ３９２ （Ｓｕｐｐｌ）： ５－１０ （１９９８）； Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ４２８：４８７－４９２ （２００４））。例えば、投与経路及び投与される組成物の濃度に応じて、特定の担体を選択できることは当業者にとって明白である。

医薬組成物は、局所又は全身処置の必要性及び処置される領域に応じて、多くの方法で投与することができる。様々な投与経路がＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログ、及び本発明の方法に利用可能であることが理解され得る。そのような投与経路には全身投与経路及び局所的投与経路が含まれ、限定されないが、静脈内又は腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、経皮送達、経皮的拡散又は電気泳動、吸入投与、経口投与、局所的注射、腔内投与、及び、生体分解可能な、あるいはリザーバーベースのインプラントなどの持続放出デバイスの局所的移植を含む持続放出送達デバイスが挙げられる。投与は、局所的に（眼科的に（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）、経膣的に、直腸に、鼻腔内に）、経口的に、吸入によって、又は非経口的（例えば、点滴静注、皮下注射、腹腔内注射、あるいは筋肉内注射による）であってもよい。

非経口投与のための調製物は、無菌溶液注射剤又は非水溶媒、懸濁液及びエマルジョンを含む。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機酸エステルを含む。水性担体は、水、アルコール／水溶液、塩性媒体及び緩衝媒体を含むエマルジョン又は懸濁液を含んでいる。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル又は固定油を含む。静脈内ビヒクルは、流体、栄養素の補給物、電解質補充薬（リンゲルデキストロースなど）などを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤と不活性ガスなどの防腐剤及び他の添加剤が存在し得る。インスリンは公知なペプチド治療薬であり、したがって、インスリンの送達に使用される方法は、本発明のペプチド又はアナログのための送達方法として特に適しており、それは、限定されないが、シリンジ、ペン、注入ポンプ、吸入器、マウススプレー、錠剤などを含む。

一態様では、本発明は、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、あるいはそれらのアナログを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、患者の急性膵炎を処置するための方法を提供する。一実施形態では、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、Ａｃ－ＩＧＬＨＤ ＰＳＨＧＴ ＬＰＡＧＳ－ＯＨである。

他の態様では、本発明は、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、急性膵炎を患う患者の血中アミラーゼ及びリパーゼのレベルを低下させる方法を提供する。一実施形態では、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、Ａｃ－ＩＧＬＨＤ ＰＳＨＧＴ ＬＰＡＧＳ－ＯＨである。さらなる態様では、本発明は、急性膵炎を患う患者の血中アミラーゼ及びリパーゼのレベルの低下させることによって、急性膵炎を患う患者を処置する方法を提供し、該方法は、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。一実施形態では、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、Ａｃ－ＩＧＬＨＤ ＰＳＨＧＴ ＬＰＡＧＳ－ＯＨである。

他の態様では、本発明は、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、急性膵炎によって引き起こされる膵外傷を予防又は軽減するための方法を提供する。一実施形態では、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、Ａｃ－ＩＧＬＨＤ ＰＳＨＧＴ ＬＰＡＧＳ－ＯＨである。

他の態様では、本発明は、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む、炎症性の膵臓病あるいは症状を処置するための方法を提供する。一実施形態では、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチドアナログは、Ａｃ－ＩＧＬＨＤ ＰＳＨＧＴ ＬＰＡＧＳ－ＯＨである。

したがって、本出願は、急性膵炎を患う患者の処置において、ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログを含む医薬組成物の使用も提供する。

医薬組成物中のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログの投与量は、限定されないが、０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日－１００ｍｇ／ｋｇ／日；例えば、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１．２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１．７５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約５０．０ｍｇ／ｋｇ／日、約７５．０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１００ｍｇ／ｋｇ／日などを含む広範囲で選択され得る。例示的な投与料の範囲は、限定されないが、０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日－０．００５ｍｇ／ｋｇ／日、０．００５ｍｇ／ｋｇ／日－０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日－０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日－０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日－２．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ日－５．０ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日－２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、５．０ｍｇ／ｋｇ／日－５０．０ｍｇ／ｋｇ／日、又は２５．０ｍｇ／ｋｇ／日－１００ｍｇ／ｋｇ／日などを含む。

本発明のＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログはさらに、急性膵炎を患う患者のための同じ調製物中で、急性膵炎の処置のための他の既知又は開発予定の薬物と組み合わせることができるか、あるいは、異なる製剤を、急性膵炎を患う患者にそれぞれ投与することができる。急性膵炎の処置のためのＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド、ＨＩＰペプチド、又はそれらのアナログと組み合わせて使用される薬物は、限定されないが、グルカゴン、カルシトニン、成長抑制物質ホルモン、及びそのアナログ（オクトレオチドなど）などのトリプシン分泌阻害剤、ウリナスタチン、ガベキセートなどのプロテアーゼ阻害剤、ペントキシフィリンなどの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害剤、ならびに抗酸化剤、血小板活性化因子アンタゴニスト、プロバイオティクス、及び活性化プロテインＣなどの急性膵炎を処置するための他の薬物を含む。

以下の実施例は本発明を例証するように意図されており、決して本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。

実施例１：タウロコール酸ナトリウムによって誘導された膵臓炎のモデル対するペプチドＮＯ．１２の効果

少なくとも７日の蓄積期間の後、６０匹のメス及び７０匹のオスのスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットが研究に含まれた。５匹のメス及び８匹のオスを対照群としてランダムに選択した。他の５匹のメス及び８匹のオスを疑似群としてランダムに選択し、疑似群のラットの各々の腹腔を開き、綿棒を用いて十二指腸及び膵臓を優しく裏返して（ｆｌｉｐ）、その後、手術の完了後に腹筋及び皮膚を縫合した。タウロコール酸ナトリウム溶液を３５ｍｇ／ｋｇの投与量で胆膵管へと逆行性注射する方法を使用して、重症急性膵炎（ＳＡＰ）ラットモデルを確立するために、残りの動物を割り当てた。モデル確立後の翌日に、モデル動物を２４匹のラット（オス：メス＝１：１）をそれぞれ有する４つの群、すなわち、モデル対照群（ビヒクル）、ペプチド１２（０．０５ｍｇ／ｋｇ）の低用量群、ペプチド１２（０．２５ｍｇ／ｋｇ）の中用量群、及びペプチド１２（１．２５ｍｇ／ｋｇ）の高用量群にランダムに分け、ペプチド１２を生理食塩水に溶解した。

モデルの確立後の翌日に１回、２日目に１回の合計２日連続にわたって動物に皮下注射し、実験期間は３日であった。実験中に動物をケージによって観察し、その観察は、任意の動物の死亡又は瀕死があるかどうか、精神状態、行動活性、糞便の特徴、皮膚、毛、眼、耳、鼻、腹部、外部生殖器、肛門、手足、足、呼吸などを含んでいた。実験の終わりに、すべての生存ラットの体重を計測し、血液サンプルを採取して、各群のラットの血清中のアミラーゼ、カルシウム、及びリパーゼのレベルを検出した。一般的な解剖学的観察が、膵臓、胃腸管、腹水、胆道閉塞、肺うっ血、及び鹸化スポットの状態に注目して行われた。膵臓を、さらなる病理学的解析のために１０％のホルマリン固定剤中で保存した。

各群の生存率が表５及び図１に示された。正常対照群及び偽手術された対照群において動物の死亡がなかったため、正常対照群及び疑似対照群の生存率は１００％であった。モデル対照群の生存率は３７．５％であった。モデル動物の生存率は、３つのペプチド１２処置群すべてにおいて改善された。生存率の改善はペプチド１２の投与量と関係し、１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量のペプチド１２における動物が最も有意な改善を示し、その生存率は６６．７％であり、モデル対照群と比較した生存比は１．７８であった。同時に、ペプチド１２処置群の生存動物の活動状態及び精神状態は、モデル対照群の生存動物よりも著しく良好であった。生存動物の一般解剖学は、膵臓、胃腸管閉塞、腹水量、胆道閉塞、肺うっ血、及び、鹸化スポットの浮腫ならびに液化が、対照群のものと比較して、ペプチド１２処置群において様々な程度で改善されたことを示した。

正常な群及び偽手術された群と比較して、モデル対照群の血液中のアミラーゼ及びリパーゼのレベルが有意に上昇した。モデル対照群と比較して、ペプチド１２処置群の血液中のアミラーゼ及びリパーゼのレベルが低下した（図２及び図３を参照）。

膵外傷の重症度を、膵臓のＨＥスライスを準備し、シュミツトのスコアリング基準を使用することにより評価して、膵臓の浮腫、炎症、出血、及び壊死の病理変化を評価した。肝臓学スコアリング基準が以下の表６に示される。合計の膵外傷は、上記４つの項目の合計として計算された。

病理学的スコアが表７及び図４－８に示される。

図４～図８で示されるように、ペプチド１２の投与は、タウロコール酸ナトリウムによって引き起こされる膵臓の病理変化を、用量依存的な様式で軽減することがはっきりと分かる。

実施例２：セルレインで誘導された膵臓炎モデルに対するペプチド１２の効果

６－８週齢のオスのＢＡＬＢ／ｃマウスが７日間以上蓄積された。一晩絶食させた後、１０匹の動物を正常対照としてランダムに選択した。残りの動物の腹腔内にセルレイン５０μｇ／ｋｇを１時間毎に１０回注入して急性膵炎を誘導させ、それらをモデル対照群及び０．０２５、０．２５、２．５、及び２５ｍｇ／ｋｇのそれぞれの投与量のペプチド１２処置群にランダムに分け、各群には１０匹のマウスが存在した。４回目のセルレイン注射の５分前に、対応する投与量のペプチド１２又は生理食塩水をマウスに与えた。

１０回目のセルレイン注射の１時間後に実験を終了し、アミラーゼ及びリパーゼのレベルを判定するために血液サンプルを採取した。膵臓の重量を測定し、後の病理学的解析のために１０％のホルマリン溶液中に固定した。

膵臓指標を、膵臓の浮腫の重症度を反映する膵臓の重量／体重として計算した。統計の結果が図９に示され、＃＃＃は正常対照群と比較してＰ＜０．００１を意味し；^＊＊はモデル対照群と比較してＰ＜０．０１を意味し、^＊＊＊はモデル対照群と比較してＰ＜０．００１を意味する。図９に示されるように、膵臓指標は正常対照群と比較してモデル群において有意に増加し、膵臓指標は、ペプチド１２処置群の０．０２５、０．２５、及び２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、用量依存的様式で有意に減少した。図１０及び図１１に示されるように、アミラーゼ及びリパーゼのレベルは、正常対照群のものと比較して、モデル対照群において有意に上昇した。モデル対照群と比較して、０．０２５、０．２５、２．５、及び２５ｍｇ／ｋｇの投与量でのペプチド１２処置群におけるアミラーゼ及びリパーゼのレベルは有意に低下した。図１０において、＃＃＃は正常対照群と比較してＰ＜０．００１を意味し；^＊＊＊はモデル対照群と比較してＰ＜０．００１を意味し；図１１において、＃＃＃は正常対照群と比較してＰ＜０．００１を意味し；^＊＊＊はモデル対照群と比較してＰ＜０．００１を意味することに留意されたい。

膵外傷の重症度を、膵臓のＨＥスライスを準備し、シュミツトのスコアリング基準を使用することにより評価して、膵臓の浮腫、炎症、出血、及び壊死の病理変化を評価した。

病理学的スコアリング結果は、セルレインで誘導された膵臓炎のモデルにおいて明らかな出血及び壊死がなかったことを示し、浮腫ならびに炎症のスコアリング結果が図１２及び図１３に示された。図１２において、＃＃＃は正常対照群と比較してＰ＜０．００１を意味し；図１３において、＃＃＃は正常対照群と比較してＰ＜０．００１を意味し、^＊はＰ＜０．０５を意味し、^＊＊はモデル対照群と比較してＰ＜０．０１を意味することに留意されたい。図１２～図１３は、正常対照群と比較して、モデル群において明らかな浮腫及び炎症損傷があり、膵臓の浮腫及び炎症はすべてペプチド１２の処置で軽減されたことがわかる。

本明細書に開示される代表的な例は、本発明の説明を助けるように意図されており、本発明の範囲を制限することを意図するものではなく、またそのように解釈されてはならない。確かに、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な変更及びその多くのさらなる実施形態が、以下の例及び本明細書で引用される科学的文献ならびに特許文献への参照を含むこの文書の全内容から当業者には明らかになるだろう。以下の例は、その様々な実施形態及びその同等物において、本発明の実施に適し得る重要な追加情報、例証、及びガイダンスを含む。

Claims (5)

1. 急性膵炎を処置するための薬剤の製造におけるＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド又はそのアナログの使用であって、ここで、ペプチド又はそのアナログは以下の表２から選択されることを特徴とする使用。
   

   

   

   
2. 急性膵炎を抱える患者の血液アミラーゼ及びリパーゼレベルを低下させるための薬剤の製造におけるＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド又はそのアナログの使用であって、ここで、ペプチド又はそのアナログは、以下の表２から選択されることを特徴とする使用。
   

   

   

   
3. 炎症性膵臓疾患を処置するか、あるいは、急性膵炎により引き起こされる膵損傷を予防又は軽減するための薬剤の製造におけるＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド又はそのアナログの使用であって、ここで、ペプチド又はそのアナログは以下の表２から選択されることを特徴とする使用。
   

   

   

   
4. ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド又はそのアナログは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の使用。
5. ＩＮＧＡＰ－ＰＰペプチド又はそのアナログは、１日あたり約０．０２５ｍｇ／Ｋｇから約２．５ｍｇ／Ｋｇの用量で投与される、請求項４に記載の使用。

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