ES2830447T3 - Método para la prevención y/o el tratamiento del deterioro cognitivo asociado al envejecimiento y la neuroinflamación - Google Patents

Método para la prevención y/o el tratamiento del deterioro cognitivo asociado al envejecimiento y la neuroinflamación Download PDF

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Abstract

El compuesto 2-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1H-benzimidazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la neuroinflamación en un sujeto, en donde dicho sujeto tiene 45-60 años o más de 60 años.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para la prevención y/o el tratamiento del deterioro cognitivo asociado al envejecimiento y la neuroinflamación
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto para la prevención y/o el tratamiento de la neuroinflamación. El compuesto es el activador de Ppargc1a 2-(4-terc-butilfenil)-1H-benzimidazol, 2-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1H-benzimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antecedentes
La microglía son células inmunitarias que se encuentran solo en el SNC. La microglía se origina a partir de un progenitor hematopoyético del saco vitelino, que puebla el cerebro durante la embriogénesis (Ginhoux et al Science 2009). En condiciones homeostáticas, la microglía lleva a cabo procesos de reparación tales como la eliminación de residuos. Además, producen un arsenal de mediadores inflamatorios, que podrían liberarse al recibir estímulos patológicos, para iniciar y mantener la neuroinflamación. De manera similar a otras células inmunitarias, la activación de la microglía es un proceso demandante desde el punto de vista energético. Lo que actualmente sigue conociéndose de forma imprecisa es cómo el metabolismo microglial se vuelve inadecuado y contribuye a la transformación inflamatoria de estas células.
Las respuestas inflamatorias en el cerebro, que se puede demostrar por la presencia de moléculas proinflamatorias y cambios en las propiedades de la microglía, son una característica común de las enfermedades neurodegenerativas humanas (Alzheimer's Res Then, 7(1):56. doi: 10.1186/sl3195-015-G139-9, 2015). Yong (The Neuroscientist, 16:408-420, 2010) informa que la inflamación del sistema nervioso central (SNC) (neuroinflamación) es una característica de todos los trastornos neurológicos, y la activación de la microglía da como resultado la elevación de muchos mediadores inflamatorios dentro del SNC.
El envejecimiento se asocia con una pérdida progresiva de la función tisular, dando como resultado una susceptibilidad aumentada a los trastornos relacionados con el envejecimiento. Una consecuencia del envejecimiento fisiológico es una mayor susceptibilidad al deterioro de la memoria después de un desafío inmunitario tal como una infección, intervención quirúrgica o traumatismo craneoencefálico. La respuesta neuroinflamatoria, producida por estos problemas, da como resultado una producción aumentada y sostenida de citocinas proinflamatorias en el cerebro envejecido por lo demás sano. La microglía sensibilizada es una fuente principal de esta respuesta neuroinflamatoria exagerada y parece ser un rasgo distintivo del envejecimiento del cerebro. Las causas y efectos de la sensibilización microglial inducida por el envejecimiento incluyen la desregulación del sistema neuroendocrino, la potenciación de respuestas neuroinflamatorias después de una exposición inmunitaria y el deterioro de la memoria (Barrientos et al, Neuroscience 309:84-99, 2015). El envejecimiento se asocia con una disminución del rendimiento cognitivo y es el mayor factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA). Mosher et al (Biochem Pharmacol 88:594-604, 2014) informan sobre la disfunción microglial en el envejecimiento cerebral y la enfermedad de Alzheimer. No obstante, en estos fenómenos permanece sin explorar el papel de las rutas reguladoras intrínsecas en la microglía.
Dado que la población de personas que envejecen se está expandiendo rápidamente y que la neuroinflamación es un proceso prolongado que se desarrolla durante la mediana edad (40-60 años) y se acelera con la vejez (más de 60 años), es importante identificar una nueva diana terapéutica para el tratamiento así como para la prevención de trastornos relacionados con el envejecimiento. Existe la necesidad de una terapia para inhibir la neuroinflamación mediada por la microglía y sus consecuencias patológicas en el envejecimiento.
Breve descripción de los dibujos
En las FIG. 1-4, Veh=metilcelulosa al 0,5 % por sonda oral, ZLN = ZLN005 en Veh.
La FIG. 1 muestra el % de microglía que expresa el transportador de glucosa Slc2al o que ha captado el análogo de glucosa 2-NBDG fluorescente en animales jóvenes, animales más viejos tratados con vehículo o animales más viejos tratados con ZLN; n=6 animales por condición.
La FIG. 2 muestra el % de microglía que expresa CCL2 o TNF-a en animales jóvenes, animales más viejos tratados con vehículo o animales más viejos tratados con ZLN; n=6 animales por condición.
La FIG. 3 muestra la concentración de TNF-a en suero de animales jóvenes, animales más viejos tratados con vehículo o animales más viejos tratados con ZLN; n=6 animales por condición.
La FIG. 4 muestra la puntuación de enterramiento de canicas en animales jóvenes, animales más viejos tratados con vehículo o animales más viejos tratados con ZLN; n=8-9 animales por condición.
Descripción detallada de la invención
Los inventores han descubierto que Ppargcla, un regulador pleótropo del metabolismo celular en muchos tipos celulares, incluida la microglía, es un importante regulador de los trastornos neuropáticos asociados al envejecimiento.
Los inventores han descubierto una relación entre la activación de Ppargcl en la microglía y su efecto sobre las funciones cognitivas y motoras de todo el organismo. Los inventores han descubierto que la activación de Ppargc1a con compuestos tales como ZLN005 mejora la disfunción microglial y mejora el rendimiento cognitivo en animales más viejos.
La presente invención se refiere a 2-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1H-benzimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la neuroinflamación en un sujeto, en donde dicho sujeto tiene 45-60 años o más de 60 años. "Que previene", como se usa en el presente documento, se refiere a detener o ralentizar la evolución de la neuroinflamación. "Que trata", como se usa en el presente documento, se refiere a invertir, aliviar o reducir la neuroinflamación. El sujeto es un sujeto en envejecimiento (45-60 años) o un sujeto viejo (más de 60 años).
el 2-(4-terc-Butilfenil)-1H-benzimidazol, 2-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-1H-benzimidazol, Número CAS 49671-76-3, también conocido como ZLN005, es un eficaz activador de PpargcIa útil para el tratamiento del envejecimiento. La estructura química del ZLN005 se muestra a continuación.
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Los inventores han demostrado que la microglía en ratones más viejos es más glucolítica, evidenciado por su utilización aumentada de glucosa como su sustrato energético y un aumento regulado del transportador de glucosa Slc2al. El tratamiento de estos animales más viejos con ZLN005 condujo a una inhibición significativa de la captación de glucosa, así como a la expresión de Slc2al en la microglía.
Los inventores han demostrado que la microglía presenta un fenotipo inflamatorio en ratones más viejos, evidenciado por un aumento significativo en la producción de CCL2 y TNF-a. El factor de necrosis tumoral (TNF o TNFa) es una proteína de señalización celular (citocina) implicada en la inflamación local y sistémica, y es una de las citocinas que componen una reacción de fase aguda. El ligando 2 de quimiocina (motivo C-C) (CCL2) es una pequeña citocina, que recluta monocitos, linfocitos T de memoria y células dendríticas en los sitios de inflamación producidos por una lesión tisular o una infección. Al administrar ZLN0Q5 a animales más viejos, disminuyó la producción de CCL2 y de TNF-a en la microglía y se suprimió la neuroinflamación. Además, el tratamiento con ZLN005 suprimió la inflamación sistémica en ratones más viejos, evidenciado por su efecto inhibidor sobre el nivel sérico de TNF-a.
Los inventores han proporcionado pruebas de que el tratamiento con ZLN005 redujo o invirtió la disfunción comportamiento, es decir, la disfunción cognitiva, en ratones más viejos en una prueba de enterramiento de canicas, que es un ensayo funcional para evaluar la aptitud cognitiva.
Composiciones farmacéuticas
En el presente documento se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto activo de 2-(4-terc-butilfenil)-1H-benzimidazol, 2-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1H-benzimidazol(ZLN005) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo. El compuesto activo o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en las composiciones farmacéuticas está en general en una cantidad de aproximadamente el 0,01-20 % (p/p) para una formulación tópica; de aproximadamente el 0,1-5 % para una formulación inyectable, del 0,1-5 % para una formulación de parches, de aproximadamente el 1­ 90 % para una formulación de comprimidos y del 1-100 % para una formulación de cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden estar en forma farmacéuticas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, gránulos finos, polvos, jarabes, supositorios, soluciones inyectables, parches o similares. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden ser una suspensión en aerosol de partículas respirables que comprenden el compuesto activo, que el sujeto inhala. Las partículas respirables pueden ser líquidas o sólidas, con un tamaño de partícula suficientemente pequeño para pasar por la boca y la laringe tras la inhalación. En general, las partículas que tienen un tamaño de aproximadamente 1 a 10 micrómetros, preferentemente 1-5 micrómetros, se consideran respirables.
El compuesto activo puede incorporarse a cualquier transportador aceptable, entre ellos cremas, geles, lociones u otros tipos de suspensiones que pueden estabilizar el compuesto activo y suministrarlo al área afectada mediante aplicaciones tópicas. La composición farmacéutica anterior se puede preparar mediante métodos convencionales.
Los expertos en la materia pueden seleccionar los transportadores farmacéuticamente aceptables, que son ingredientes inactivos, utilizando criterios convencionales. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, soluciones de base no acuosa, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, soluciones micelares, geles y pomadas. Los transportadores farmacéuticamente aceptables también pueden contener ingredientes que incluyen, pero sin limitación, solución salina y soluciones acuosas de electrolitos; agentes osmóticos iónicos y no iónicos tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerol y dextrosa; reguladores de pH y tampones tales como sales de hidróxido, fosfato, citrato, acetato, borato y trolamina; antioxidantes tales como sales, ácidos y/o bases de bisulfito, sulfito, metabisulfito, tiosulfito, ácido ascórbico, acetil cisteína, cisteína, glutatión, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferoles y palmitato de ascorbilo; tensioactivos tales como lecitina, fosfolípidos, incluyendo, pero sin limitación, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidil inositol; poloxámeros y poloxaminas, polisorbatos, tales como polisorbato 80, polisorbato 60 y polisorbato 20, poliéteres tales como polietilenglicoles y polipropilenglicoles; polivinilos tales como alcohol polivinílico y povidona; derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa y sus sales; derivados del petróleo tales como aceite mineral y vaselina filante; grasas tales como lanolina, aceite de cacahuete, aceite de palma, aceite de soja; mono-, di- y triglicéridos; polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno y copolímero de acrilato reticulado hidrófobamente modificado; polisacáridos tales como dextranos y glucosaminoglucanos tales como hialuronato de sodio. Dichos transportadores farmacéuticamente aceptables pueden conservarse frente a la contaminación bacteriana utilizando conservantes muy conocidos, éstos incluyen, pero sin limitación, cloruro de benzalconio, ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, cloruro de bencetonio, clorhexidina, clorobutanol, metilparabeno, timerosal y alcohol feniletílico, o pueden formularse como una formulación no conservada para uso único o múltiple.
Por ejemplo, una formulación de comprimido o una formulación de cápsula del compuesto activo puede contener otros excipientes que no tienen bioactividad ni reacción con el compuesto activo. Los excipientes de un comprimido o cápsula pueden incluir cargas, aglutinantes, lubricantes y agentes deslizantes farmacéuticamente aceptables, disgregantes, agentes humectantes y modificadores de la velocidad de liberación. Los aglutinantes promueven la adhesión de las partículas de la formulación y son importantes para la formulación de un comprimido. Los ejemplos de excipientes de un comprimido o una cápsula incluyen, pero sin limitación, carboximetilcelulosa, celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metil celulosa, goma karaya, almidón, goma tragacanto, gelatina, estearato de magnesio, dióxido de titanio, poli(ácido acrílico) y polivinilpirrolidona. Por ejemplo, una formulación de comprimido puede contener ingredientes inactivos tales como dióxido de silicio coloidal, crospovidona, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, almidón glicolato de sodio y/o dióxido de titanio. Una formulación de cápsula puede contener ingredientes inactivos tales como gelatina, estearato de magnesio y/o dióxido de titanio.
Por ejemplo, una formulación de parche del compuesto activo puede comprender algunos ingredientes inactivos tales como 1,3-butilenglicol, aminoacetato de dihidroxialuminio, edetato de disodio, D-sorbitol, gelatina, caolín, metilparabeno, polisorbato 80, povidona, propilenglicol, propilparabeno, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilato de sodio, ácido tartárico, dióxido de titanio y agua purificada, Una formulación de parche también puede contener un potenciador de la permeabilidad de la piel tal como ésteres de lactato (por ejemplo, lactato de laurilo) o éter monoetílico de dietilenglicol.
Las formulaciones tópicas que incluyen el compuesto activo pueden estar en forma de gel, crema, loción, líquido, emulsión, pomada, pulverización, solución y suspensión. Los ingredientes inactivos en las formulaciones tópicas incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, éter monoetílico de dietilenglicol (emoliente/potenciador de la penetración), DMSO (potenciador de la solubilidad), elastómero de silicona (modificador de reología/textura), triglicérido caprílico/cáprico, (emoliente), octisalato, (emoliente/filtro de UV), fluido de silicona (emoliente/diluyente), escualeno (emoliente), aceite de girasol (emoliente) y dióxido de silicona (agente espesante).
Métodos de uso
La presente invención se dirige a un compuesto para su uso en métodos de prevención y/o tratamiento de la neuroinflamación. El método previene la neuroinflamación del sistema nervioso central y/o reduce o invierte estos síntomas una vez desarrollados. En una realización, el compuesto se utiliza en un método que invierte o reduce las disfunciones conductuales en un paciente más viejo o en envejecimiento. En una realización, el compuesto es para su uso en un método que suprime la neuroinflamación así como la inflamación sistémica del sujeto. En una realización, el compuesto es para su uso en un método que suprime las anomalías metabólicas de la microglía en el cerebro del sujeto.
La composición farmacéutica divulgada en el presente documento se puede aplicar mediante administración local y administración sistémica. La administración local incluye la administración tópica. La administración sistémica incluye, pero sin limitación a la oral, la parenteral (tal como intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal) y la administración inhalada. Mediante administración sistémica, el compuesto activo llega primero al plasma y luego se distribuye a los tejidos diana. La administración oral es una vía de administración preferida para la presente invención.
La dosificación de la composición puede variar basándose en el alcance de la lesión y la respuesta individual de cada paciente. Para administración sistémica, las concentraciones plasmáticas del compuesto activo suministrado pueden variar; pero generalmente son de 1x10-10-1x10-4 moles/litro, y preferentemente de 1x10-8-1x10-5 moles/litro.
En una realización, el compuesto es para administración en una composición farmacéutica que se administra por vía oral al sujeto. La dosis para la administración oral es generalmente de 1-100 y preferentemente de 1-50 o de 1-25 mg/kg/día. Por ejemplo, el compuesto activo se puede aplicar por vía oral a un ser humano adulto a 50­ 1000 mg/dosificación, o 100-600 mg/dosificación, 1-4 veces al día, dependiendo del estado y el peso del paciente. En una realización, el compuesto es para administración en una composición farmacéutica que se administra por vía subcutánea al sujeto. La dosificación para la administración subcutánea es generalmente de 0,3-20, y preferentemente de 0,3-3 mg/kg/día.
En una realización, el compuesto es para la administración en una composición que se aplica por vía tópica sobre el área afectada y se frota en ella. La composición se aplica por vía tópica al menos 1 o 2 veces al día, o de 3 a 4 veces al día, dependiendo del problema médico y de la patología. En general, la composición tópica comprende aproximadamente el 0,01-20 %, o el 0,05-20 %, o el 0,1-20 %, o el 0,2-15 %, el 0,5-10, o el 1-5 % (p/p) del compuesto activo. Normalmente, se aplican al individuo 0,2-10 ml de la composición tópica por dosis. El compuesto activo atraviesa la piel y se suministra en el sitio de malestar.
Los expertos en la materia reconocerán que también son adecuados para la presente invención una amplia diversidad de mecanismos de suministro.
La presente invención es útil en el tratamiento de un sujeto mamífero, tal como seres humanos, caballos, perros y gatos. La presente invención es particularmente útil en el tratamiento de seres humanos.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención. Estos ejemplos están destinados simplemente a ser ilustrativos de la presente invención y no deben interpretarse como limitantes.
Ejemplos
Todos los estudios en animales se realizaron según protocolos aprobados por AFLAC de la Universidad de Stanford. Los animales más viejos y los jóvenes con acervo de C57BL6 se adquirieron de Taconic. Los animales más viejos se definen como los que tienen más de 36 semanas de edad, cuando el proceso de envejecimiento fisiológico se acelera en ratones, mientras que sus equivalentes jóvenes tienen 20 semanas de edad. Los datos se presentan como la media ± EEM. Para los análisis estadísticos se utilizaron la prueba de la t de Student bilateral y el ANOVA de dos colas. Un valor de p de < 0,05 se considere estadísticamente significativo.
Ejemplo 1. El activador de Ppargcla ZLN005 suprime la disfunción metabólica en la microglía en ratones más viejos
Los animales más viejos se trataron por vía oral 3 veces a la semana durante 15 semanas con metilcelulosa al 0,5 % (vehículo) o ZLN005 (Sigma) a 25 mg/kg en vehículo, comenzando a las 37 semanas de edad. Se sacrificaron los animales más viejos tratados (n=6), los animales más viejos no tratados (n=6) y los animales jóvenes (20 semanas de edad, n=6) después del tratamiento farmacológico y se recogieron sus tejidos cerebrales. Los tejidos cerebrales perfundidos con PBS de los animales sacrificados se digirieron con Colagenasa I y se procesaron para citometría de flujo (Ginhoux et al Science, 330:841-5, 2010). La microglía cerebral se fenotipó con 2-NBDG (2-(N-(7~nitrobenz-2-oxa-1,3~diazol-4-il)amino)-2-desoxiglucosa, Invitrogen) y anticuerpo anti-Slc2a1 (RnD) para adquisición (LSRII, BD) y análisis (FlowJo) por citometría de flujo.
Los resultados se resumen en la Figura 1; el eje Y representa el % de microglía que expresa el transportador de glucosa Slc2a1 o que ha captado el análogo de glucosa 2-NBDG fluorescente. Para el análisis estadístico se utilizó ANOVA. Los resultados demuestran que la microglía presentaba un fenotipo de activación glucolítica en ratones más viejos, evidenciado por un aumento significativo en la expresión de Slc2a1, así como en la captación de 2-NBDG en los ratones más viejos tratados con vehículo en comparación con los ratones jóvenes (valores de p <0,01). Los resultados también muestran7 que al administrar ZLN005 a los animales más viejos, la expresión de Slc2a1 y la captación de glucosa en la microglía de estos animales tratados disminuyó y, por tanto, se aliviaron sus disfunciones metabólicas, (valores de p < 0,05).
Ejemplo 2. El activador de Ppargc1a ZLN005 inhibe la producción de citocinas inflamatorias en la microglía de ratones más viejos
Los animales más viejos se trataron por vía oral 3 veces a la semana durante 15 semanas con metilcelulosa al 0,5 % (vehículo) o ZLN005 (Sigma) a 25 mg/kg en vehículo, comenzando a las 37 semanas de edad. Se sacrificaron los animales más viejos tratados (n=6), los animales más viejos o animales envejecidos no tratados (n=6) y los animales jóvenes (20 semanas de edad, n=6) después del tratamiento farmacológico y se recogieron sus tejidos cerebrales. Los tejidos cerebrales perfundidos con PBS de los animales sacrificados se digirieron con Colagenasa I y se procesaron para citometría de flujo (Ginhoux et al Science, 330:841-5, 2010). Se fenotiparon las microglías cerebrales con anticuerpos marcados con fluorocromos frente a CCL2 y TNF-a (Biolegend) para la adquisición (LSRII, BD) y el análisis (FlowJo) por citometría de flujo.
Los resultados se resumen en la Figura 2; el eje Y representa el % de microglía que expresan CCL2 o TNF-a. Para el análisis estadístico se utilizó ANOVA. Los resultados demuestran que la microglía presentaba un fenotipo inflamatorio en los ratones más viejos, evidenciado por un aumento significativo en la producción de CCL2 y TNF-a en los ratones más viejos tratados con vehículo en comparación con los ratones jóvenes. Los resultados también demuestran que al administrar ZLN005 a los animales más viejos, la producción de CCL2 y TNF-a en la microglía de estos animales más viejos tratados disminuyó y, por tanto, la neuroinflamación se suprimió (valores de p <0,05 para TNF-a y <0,01 para CCL2).
Ejemplo 3. El activador de Ppargcla ZLN005 suprime la inflamación sistémica en ratones más viejos
Los niveles de TNF-a en el suero de ratones jóvenes, de ratones más viejos tratados con vehículo y de ratones más viejos tratados con ZLN (del Ejemplo 2) se midieron mediante ELISA para determinar los niveles de TNF-a que indicaban inflamación sistémica. Los resultados se resumen en la Figura 3; el eje Y representa la concentración de TNF-a en suero. Los resultados demuestran que al administrar ZLN005 a los animales más viejos, los niveles de TNF-a en el suero de estos animales tratados y más viejos disminuyeron y, por tanto, se suprimió la inflamación sistémica en comparación con los animales más viejos tratados con vehículo (valor de p <0,05). Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de la t para datos independientes.
Ejemplo 4. El activador de PpargcIa ZLN005 alivia la disfunción conductual en ratones más viejos.
Los animales se trataron por vía oral 3 veces a la semana durante 15 semanas con metilcelulosa al 0,5 % (vehículo) o ZLN005 (Sigma) a 25 mg/kg en vehículo, comenzando a las 37 semanas de edad. A las 52 semanas de edad, se sometieron los animales más viejos a un ensayo de enterramiento de canicas, una prueba conductual de ansiedad (Dekeyne A, Therapie, 60:477-84, 2005). A cada animal se le proporcionaron 12 canicas encima de la cama en una jaula individual y se lo dejó correr libremente en la jaula durante 30 minutos. Después de este período, a cada canica enterrada se le asignó individualmente un número basándose en su grado de enterramiento (1 = oculta un 90-100 %, 0,75= oculta un 60-90 %, 0,5= oculta un 30-60 %, 0 = oculta menos de un 30 %), y luego se calcula la suma de los números de las 12 canicas enterradas por cada ratón se calcula como la puntuación de enterramiento de canicas del ratón. Cuanto mayor puntuación tenía un animal, mayor índice de ansiedad presentaba. Los resultados de la FIG. 4 revelan que los ratones más viejos tratados con vehículo tenían una puntuación promedio más alta que los tratados con ZLN005 (valor de p <0,05), lo que indica que ZLN005 redujo el fenotipo de ansiedad y corrigió la disfunción conductual en ratones más viejos (n 8-9 ratones por grupo). Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de la t para datos independientes.
La invención, y la manera y el procedimiento para fabricarla y utilizarla, se describen ahora en términos tan completos, claros, concisos y exactos como para permitir que cualquier persona experta en la materia a la que pertenece, la fabrique y la utilice. Debe entenderse que lo anterior describe realizaciones preferidas de la presente invención y que se pueden realizar modificaciones en las mismas sin apartarse del alcance de la presente invención, como se establece en las reivindicaciones. Para señalar en particular y reivindicar claramente la materia objeto considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen la memoria descriptiva.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto 2-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1H-benzimidazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la neuroinflamación en un sujeto, en donde dicho sujeto tiene 45-60 años o más de 60 años.
2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho uso invierte o alivia la disfunción conductual cognitiva del sujeto.
3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho uso suprime las anomalías metabólicas de la microglía en el cerebro del sujeto.
4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho compuesto se administra por administración sistémica.
5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto se administra por administración oral.
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