DE10134775A1 - 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate

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Ursula Moenning
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Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige Benzimidazolderivate mit der allgemeinen Formel I, wobei die Reste R·1·, R·2·, R·3·, A, B und Y die in der Beschreibung und den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von mit einer Mikroglia-Aktivierung assoziierten Erkrankungen sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten. DOLLAR F1

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate und die Verwendung von Benzimidazolderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Mikroglia-Aktivierung assoziiert sind, und zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen sowie pharmazeutische Präparate, die die neuen Benzimidazolderivate enthalten.
  • Nahezu alle degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems sind mit einer chronischen Entzündung verbunden. Ein zentraler Schritt des Entzündungsgeschehens ist die Aktivierung von mononukleären phagozytären Zellen, den Mikroglia. Dies erfolgt beispielsweise bei der Alzheimerschen Krankheit durch die senilen Plaques, bei der Creuzfeld-Jacob Krankheit durch ein Prion-Protein und beim ischämischen Schlaganfall durch abgestorbene Zellen. Die Mikroglia können über einen längeren Zeitraum in dem aktivierten Zustand bleiben, in dem sie verschiedene Entzündungsfaktoren, beispielsweise reaktive Sauerstoff/Stickstoff-Intermediate, Proteasen, Cytokine, Komplement- Faktoren und Neurotoxine produzieren und sekretieren. Diese wiederum bewirken neuronale Dysfunktion und Degeneration.
  • Zur Behandlung von Entzündungen und der Artheriosklerose sind u. a. Benzimidazolderivate als Wirkstoffe vorgeschlagen worden:
    Beispielsweise sind in EP 0 104 727 A1 Benzimidazolderivate angegeben, die in 1-Stellung nicht substituiert sind und in 2-Stellung eine Alkylgruppe aufweisen. Substituenten am Benzolring der Derivate sind u. a. Pyridyloxy-, Pyridylalkyl-, Pyridylalkyloxy- und Pyridyloxyalkandiyl-Reste.
  • In EP 0 520 200 A2 sind Benzimidazolderivate angegeben, die in 1-Stellung substituierte Arylreste und in 2-Stellung einfach-, zweifach-substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen aufweisen. Der Benzolring des Benzimidazolgrundgerüsts kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Cyano substituiert sein. Diese Verbindungen dienen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer verstärkten Aktivierung von Ca-Kanälen verbunden sind.
  • In WO 01/21634 A1 sind ferner Benzimidazolderivate beschrieben, die in 1- Stellung eine Alkandiylamidogruppe, in 2-Stellung u. a. einen substituierten Phenyl- oder Heteroaryl-Rest und am anellierten Benzolring u. a. mindestens mit einem substituierten Alkoxy-, Alkylamino-, Alkylsulfonyl- und Alkylsulfoxid-Rest substituiert sein können. Es wird angegeben, dass diese Substanzen für eine Vielzahl möglicher Indikationen als Wirkstoff in Arzneimittelzubereitungen eingesetzt werden können.
  • In US-A-5,552,426 sind substituierte Benzimidazole angegeben, die in 1- Stellung u. a. einen Alkylrest und in 2-Stellung u. a. einen Phenyl- oder Heteroarylrest aufweisen. Deranellierte Benzolring der Benzimidazole ist vorzugsweise mit einem Alkoxy- oder Aminoalkoxyrest substituiert. Derartigen Verbindungen wird eine Wirksamkeit gegen Erkrankungen zugeschrieben, die mit einem β-Amyloid-Peptid assoziiert sind.
  • In WO 97/33873 A1 sind ebenfalls Benzimidazolderivate beschrieben, die zur Behandlung von Zystitis eingesetzt werden. Diese Verbindungen können in 1- Stellung u. a. Phenyl-, Naphthyl- und ungesättigte Heterocyclusreste aufweisen. In 2-Stellung können die Derivate mit Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Naphthylalkoxy-, Heterocyclusalkoxy- oder ungesättigten Heterocyclusalkoxyresten substituiert sein. Der Benzolring des Grundgerüstes der Derivate kann mit Nitro-, Alkanoyl-, Amino-, Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Heterocyclus-, ungesättigten Heterocyclus-, Halogeno-, Alkylthio-, Hydroxyalkylidenyl-, Hydroxyalkylidenylamino-, Aminoalkylidenyl-, Aminoalkoxy-, Hydroxyalkyl-, Heterocyclusalkoxy-, Aminoalkylidenyl- oder Trifluormethylresten substituiert sein.
  • In WO 97/12613 A1 sind verschiedene entzündungshemmende und Artheriosklerose verhindernde Mittel beschrieben. Beispielsweise werden Benzimidazolderivate als Wirkstoffe angegeben, die in 1-Stellung u. a. mit einem Alkylrest und in 2-Stellung u. a. mit einem Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylrest substituiert sind. Der Substituent am Benzolring der Wirkstoffverbindungen kann u. a. ein Alkoxy- oder Alkylthiorest sein.
  • In EP 0 531 883 A1 sind kondensierte fünfgliedrige Heterocyclen angegeben, beispielsweise substituierte Benzimidazolderivate, die in 1-Stellung beispielsweise mit einem Alkylrest und in 2-Stellung beispielsweise mit einem substituierten Phenylrest substituiert sind. Weiterhin können die beschriebenen Derivate am Benzolring des Benzimidazolgrundgerüstes weitere Substituenten aufweisen. Der anellierte Benzolring kann danach u. a. mit einer Alkylenoxy- oder Alkylenaminogruppe mit endständiger Carboxylgruppe substituiert sein. In den sehr zahlreichen Beispielen sind jedoch nur wenige Benzimidazolderivate ausdrücklich genannt, die in 1-Stellung mit einem Alkylrest, in 2-Stellung mit einem Aryl- oder Heteroarylrest und am anellierten Benzolring des Grundgerüstes mit der erwähnten Alkylenoxy- oder Alkylenaminogruppe substituiert sind. Die beschriebenen Verbindungen sollen antithrombische Wirksamkeit aufweisen.
  • In den vorstehend angegebenen Druckschriften wird ausschließlich darauf hingewiesen, dass die beschriebenen Wirkstoffe zur Behandlung von Thrombosen, der Artheriosklerose, der Zystitis und von mit einem β-Amyloid- Peptid sowie von mit einer verstärkten Aktivierung von Ca-Kanälen verbundenen Erkrankungen geeignet sind. Ein Effekt der Benzimidazolderivate auf Mikroglia ist aus den Dokumenten dagegen nicht bekannt.
  • Für eine mögliche Therapie der Neuroinflammation sind bisher nicht-steroidale Entzündungshemmer (COX II Inhibitoren) [McGeer, P. L., Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L. C., Hempleman, S. R., Berry, D. L. McGeer, P. L., Kaszniak, A. W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F., Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L. J., Ott, A., Hoes, A. W., Breteler, M. M. B., Hofman, A., Neurology 45, 1441-1445 (1995), Breitner, J. C. S., Gau, B. A., Welsh, K. A., Plassman, B. L., McDonald, W. M., Helms, M. J., Anthony, J. C., Neurology 44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)], Cytokin-Modulatoren [McGeer, P. L., McGeer, E. G., Brain Res. Rev., 21: 195-218 (1995), McGeer, E. G., McGeer, P. L., CNS Drugs, 7, 214-228 (1997), Barone, F. C. and Feuerstein, G. Z., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 19, 819-834 (1999)] und Komplement-Kaskaden-Inhibitoren [Chen., S., Frederickson, R. C. A., and Brunden, K. R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E. G., McGeer, P. L., Drugs, 55: 739-746 (1998)] beschrieben worden.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt das Problem zugrunde, dass die bekannten Substanzen die Synthese oder die Wirkung einzelner Entzündungsfaktoren hemmen, ohne dass jedoch das Entzündungsgeschehen in einem früheren Schritt gehemmt wird. Von daher besteht die Aufgabe, Substanzen zu finden, die einen früheren Schritt im Entzündungsgeschehen hemmen und damit die Entstehung oder Wirkung vieler Entzündungsfaktoren verhindern.
  • Das Problem wird gelöst durch neuartige 1-Alkyl-2-aryl-benzimidazolderivate nach Anspruch 1, ferner die Verwendung von Benzimidazolderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit Mikroglia assoziierten Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen nach Anspruch 9 sowie pharmazeutische Präparate, die die neuartigen Benzimidazolderivate enthalten, nach Anspruch 10.
  • Die neuartigen Benzimidazolderivate weisen folgende allgemeine Formel I auf:


  • Darin sind
    R1 eine Arylgruppe, eine fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, eine Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
    F, Cl, Br,
    C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4',
    C(NR4)NR4R4',
    X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4,
    X-COR4, X-C(NOH)R4,
    X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4', X-CONHR4,
    X-CONHOH,
    X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4,
    SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4',
    NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4SO2R4',
    X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 und
    R4,
    wobei X eine Bindung, CH2, (CH2)2 oder CH(CH3)2 ist,
    wobei ferner die Reste R4 und R4' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und
    wobei zwei Reste an R1, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2-diylbisoxy-, Propan-1,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden,
    R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-6Alkyl, (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl) und C3-6Alkenyl, in dem ein H-Atom gegen einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, derart ausgetauscht sein kann, dass eine Bindung zu einem ersten N-Atom des heterocyclischen Restes gebildet wird, wobei die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylreste und der heterocyclische Rest mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C0-2-Alkandiyl-OH, C0-2-Alkandiyl-OR7,
    C0-2-Alkandiyl-NH2, C0-2-Alkandiyl-NHR7, C0-2-Alkandiyl-NR7R7', C0-2-Alkandiyl-NHCOR7, C0-2-Alkandiyl-NR7COR7', C0-2-Alkandiyl- NHSO2R7, C0-2-Alkandiyl-NR7SO2R7', C0-2-Alkandiyl-CO2H, C0-2- Alkandiyl-CO2R7,
    C0-2-Alkandiyl-CONH2, C0-2-Alkandiyl-CONHR7, C0-2-Alkandiyl- CONR7R7', Phenyl und einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei ferner der Phenyl- und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen kann,
    wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit R7, COR7 oder SO2R7 substituiert sein kann,
    wobei R7 und R7' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können,
    R3 ein oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
    Wasserstoff,
    F, Cl, Br,
    OH, OR4, OCOR4, OCONHR4,
    COR4,
    CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4', CONHOH, CONHOR4,
    SR4, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4',
    NO2, NH2, NHR4, NR4R4',
    NHSO2R4, NR4SO2R4', NHSO2R6, NR4SO2R6,
    NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 und R4,
    wobei die Reste R4, R4' und R6 unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden,
    A eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-10- Alkandiyl, C2-10-Alkendiyl, C2-10-Alkindiyl und (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkandiyl-C0-3-Alkandiyl),
    wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder Ring-N- und/oder Ring-O- Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
    wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein C-Atom gegen O, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann und wobei Alkyl- oder Cycloalkylgruppen optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend =O, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(C1-3 Alkyl)2, N(C1-3-Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), substituiert sein können,
    B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 und
    Tetrazolyl,
    jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A,
    wobei die Reste R5 und R5' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen gewählt werden,
    Y eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend O, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4 und NSO2R6,
    wobei R4 und R6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
    wobei in den vorstehenden Resten die Reste, R4, R4', R5, R5', R6, R7 und R7' die folgenden Bedeutungen haben; darin sind:
    R4 und R4' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-3-Alkinyl und (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl),
    wobei Alkylreste optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend OH, OCH3 und SCH3, substituiert sein können und wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring- N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
    R5 und R5' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-C1-3- Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C0-3-Alkandiyl-C3-7- Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3-Alkandiyl- Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O,
    wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(C1-3- Alkyl)2, N(C1-3-Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-C1-3- Alkyl, und alle zuvor genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R5 und R5' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, (C0-2-Alkandiyl-C1-4-Alkoxy), C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Aryl,
    R6 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend (C0-3-Alkandiyl- Aryl) und (C0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2- diylbisoxygruppe tragen können,
    R7 und R7' unabhängig voneinander R4 oder R6.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können solche Derivate ausgeschlossen sein, bei denen R2 für Methyl, insbesondere C1-6-Alkyl, steht und R1 mit CN oder mit C(NH)NH2 substituiert ist, wenn Y für NR4 und B für COOH oder COOR5 stehen.
  • Die neuen Benzimidazolderivate können im Rest R1 insbesondere eine Arylgruppe aufweisen, die mono- oder bicyclisch ist und sechs bis zehn Kohlenstoffatome hat.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch physiologisch verträgliche Salze sowie Ester der vorgenannten Verbindungen, insbesondere die Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate, ferner die Salze von Carbonsäuren der erfindungsgemäßen Derivate mit Basen sowie die Ester der Carbonsäuren der Derivate sowie von Carbonsäuren, die von Carbonsäure- Derivaten abgeleitet sind, etwa von Carbsonsäureamiden.
  • Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können ein chirales Zentrum oder mehrere chirale Zentren aufweisen, so dass die Verbindungen in mehreren isomeren Formen auftreten können. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen. Alle diese isomeren Verbindungen sind - auch wenn jeweils nicht ausdrücklich angegeben - Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
  • Die in den erfindungsgemäßen Benzimidazolverbindungen enthaltenen Heteroarylgruppen sind aus fünf oder sechs Gerüstatomen aufgebaut und können ein oder zwei Heteroatome enthalten. Heteroatome sind Sauerstoff (O), Stickstoff (N) und Schwefel (S). Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazotyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl. Wenn die Heteroarylgruppen Teil von R1 oder R2 sind, wird die Gruppe über ein C-Atom an das jeweilige N-Atom des Benzimidazolgerüsts gebunden.
  • Als Arylreste kommen vor allem der Phenylrest, aber auch der Naphthylrest in Frage. Die Aryl- und Heteroarylreste können in beliebiger Weise an das Benzimidazol-Grundgerüst oder eine andere Gruppe gebunden sein, beispielsweise als 1- oder 2-Naphthyl oder als 2-, 3- oder 4-Pyridinyl.
  • Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sek-Pentyl, ted-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, sek-Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Auch die höheren Homologen umfassen jeweils sowohl die linearen als auch die verzweigten Alkylgruppen, also beispielsweise 2-Ethylhexyl für Octyl und 3-Propyl-hexyl für Nonyl.
  • Perfluorierte Alkyle sind vorzugsweise CF3 und C2F5.
  • Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise sind Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl und 3-Methyl-2-propenyl-Alkenylreste im erfindungsgemäßen Sinne.
  • Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl.
  • Unter Cycloalkylgruppen sind jeweils vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen (entspricht C3-7- Cycloalkyl).
  • Als gesättigter heterocyclischer Ring bzw. als Cycloalkyl mit einem oder mehreren Heteroatomen werden beispielsweise genannt: Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Morpholin, Piperazin, Hexahydroazepin sowie 2,6-Dimethylmorpholin, N-Phenylpiperazin, Methoxymethyl-pyrrolidin, wobei die Verknüpfung mit einem dem Ring benachbarten C-Atom über gegebenenfalls vorhandene Ring-N-Atome erfolgen kann.
  • In der Erfindungsbeschreibung genannte Alkandiyl-, Alkendiyl-, Alkindiyl- und Cyloalkandiyl-Reste sind gleichbedeutend mit Alkylen, Alkenylen, Alkinylen bzw. Cycloalkylen. Soweit in den allgemeinen Formeln der Alkandiylreste die Anzahl der enthaltenen C-Atome angegeben ist und als untere Bereichsgrenze dieser Anzahl der Wert 0 angegeben ist, ist dieser Alkandiylrest im jeweiligen Falle nicht enthalten.
  • Als Alkane, Alkene und Alkine für A werden beispielsweise genannt:
    geradkettiges oder verzweigtes Alkandiyl mit einem bis acht C-Atomen, beispielsweise Methandiyl, Ethandiyl, Propandiyl, Butandiyl, Pentandiyl, Hexandiyl, ferner 1-Methylethandiyl, 1-Ethylethandiyl, 1-Methylpropandiyl, 2- Methylpropandiyl, 1-Methylbutandiyl, 2-Methylbutandiyl, 1-Ethylbutandiyl, 2- Ethylbutandiyl, 1-Methylpentandiyl, 2-Methylpentandiyl, 3-Methylpentandiyl sowie analoge Verbindungen.
  • Geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl und Alkindiyl mit zwei bis acht C- Atomen sind Alkendiylgruppen bzw. Alkindiylgruppen mit Doppel- und Dreifachbindungen in allen möglichen Positionen sowie mit allen möglichen Methyl- oder Ethylsubstitutionen. In diesen Resten können jeweils ein oder zwei C-Atome gegen O, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein, wobei die ausgetauschte Gruppe durch mindestens zwei C-Atome von Y getrennt ist.
  • Wenn zwei Reste orthoständig stehen, können sie mit dem benachbarten Aromaten einen gemeinsamen Ring bilden. Verbindungen, in denen N-, O- oder S-Atome an olefinische oder acetylenische Mehrfachbindungen gebunden sind, oder in denen mehrere N-, O-, S- oder Halogenatome an das gleiche aliphatische C-Atom gebunden sind, oder in denen N-, O- oder S-Atome unmittelbar aneinander gebunden sind, sind ausgenommen, sofern diese Verknüpfungen nicht explizit, etwa in den im Anspruch genannten funktionellen Gruppen oder in Heteroaromaten definiert sind.
  • Die physiologisch verträglichen Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, beispielsweise mit Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Malein-säure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
  • Zur Salzbildung von Säuregruppen, insbesondere Carbonsäuregruppen, sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind, wie beispielsweise Alkalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, ferner Ammoniak, sowie Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und Tris-(hydroxymethyl)- methylamin.
  • Zur Esterbildung sind alle niederen einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Alkohole geeignet, insbesondere Methanol, Ethanol, iso-Propanol und tert- Butanol sowie Ethylenglykol und Glycerin.
  • Besonders bevorzugt sind Benzimidazole mit der allgemeinen Formel I, in denen die nachfolgend angegebenen Reste und Gruppen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen haben:
    R1 eine Phenylgruppe, die mit bis zu zwei der folgenden Reste unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
    F, Cl, Br,
    C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4',
    C(NR4)NR4R4',
    OH, OR4, OCOR4, OCONHR4,
    COR4, C(NOH)R4,
    CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4', CONHR4, CONHOH,
    SR4, SOR4, SO2R4,
    SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4',
    NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 und
    R4,
    wobei die Reste R4 und R4' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2- diylbisoxy-, Propan-1,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind,
    R2 dasselbe wie weiter oben angegeben,
    R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHSO2R6 und NHCOR4, wobei R4 und R6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
    A dasselbe wie weiter oben angegeben,
    B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 und CONR5R5',
    jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A,
    wobei die Reste R5 und R5' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
    Y O,
    wobei in den vorstehenden Resten die Reste R4, R4', R5, R5', R6 und R7 die folgenden Bedeutungen haben; darin bedeuten:
    R4 und R4' dasselbe wie weiter oben angegeben,
    R5 und R5' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl),
    wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C0-3-Alkandiyl-Phenyl) und (C0-3 Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf, oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(C1-3- Alkyl)2, N(C1-3-Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-C1-3- Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R5 und R5' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, (C0-2-Alkandiyl-C1-4-Alkoxy), C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl,
    R6 eine Phenyl- oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2- diylbisoxygruppe tragen können,
    R7 dasselbe wie weiter oben angegeben.
  • Die Gruppierung Y-A wird in einer bevorzugten Ausführungsform durch eine n- Pentandiyloxy-Gruppe (-C5H10-O-) wiedergegeben, die über das O-Atom an das Benzimidazolgerüst gebunden ist. Alternativ können auch Gruppierungen mit kürzeren oder längeren Alkandiylresten eingesetzt werden, beispielsweise n- Butandiyloxy oder n-Hexandiyloxy.
  • Die Endgruppe B steht vorzugsweise für COOH, COOR, wobei R insbesondere C1-4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder tert.Butyl sein kann, oder eine Amidgruppe, beispielsweise eine C1-6-Alkylamidogruppe, wobei Alkyl insbesondere iso-Propyl oder iso-Butyl sein kann, eine Dialkylamidogruppe, wobei Alkyl insbesondere Methyl sein kann, oder eine 3-Alkoxy-propandiylaminogruppe, wobei Alkoxy eine Methyloxy-, iso-Butyloxy- oder iso- Pentyloxygruppe sein kann.
  • Vorzugsweise steht der Substituent B-A-Y in 6-Stellung am Benzimidazolgrundgerüst.
  • Besonders bevorzugte Benzimidazolderivate sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate hemmen die Aktivierung der Mikroglia. Unter Mikroglia werden hier die Makrophagen des Gehirns verstanden. Daher betrifft die Erfindung auch die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit einer Mikroglia- Aktivierung assoziierten Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen. Dabei ist auch eine entsprechende Verwendung von solchen Derivaten mit der allgemeinen Formel I eingeschlossen, bei denen B auch für Wasserstoff und Y auch für eine Bindung stehen können.
  • Beispiele für Erkrankungen, die mit einer Mikroglia-Aktivierung assoziiert sind, sind AIDS-Dementia, Amyotrophe Lateralsklerose, Creuzfeld-Jacob-Krankheit, Down's Syndrome, diffuse Lewy Body Krankheit, Huntington's Krankheit, Leukencephalopathy, multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit, Picksche Krankheit, Alzheimersche Krankheit, Schlaganfall, temporäre Lobe-Epilepsie und Tumore.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate bei der Behandlung und Prophylaxe von mit einer Mikroglia assoziierten Erkrankungen ist überraschend, da bisher Benzimidazolderivate nur für die Behandlung von Thrombosen und Artheriosklerose [EP 0 531 883 A1, EP 0 104 727 A1, WO 97/12613 A1], Zystitis [WO 97/33873 A1] und Erkrankungen, die mit einem β- Amyloid-Peptid [US-A-5,552,426] sowie einer verstärkten Aktivierung von Ca- Kanälen [EP 0 520 200 A2] assoziiert sind, beschrieben worden sind, aber ein Effekt auf Mikroglia nicht bekannt ist.
  • In Beispiel 114 ist beschrieben, wie die Hemmung der Mikroglia-Aktivierung gemessen werden kann. Die Mikroglia können dabei durch verschiedene Stimuli aktiviert werden, wie beispielsweise mit Aβ-Peptid [β-Amyloid, Araujo, D. M. and Cotman, C. M., Brain Res. 569, 141-145 (1992)), mit Prion-Protein, Zytokinen oder durch Zellfragmente [Combs, C. K. et al. (1999) J. Neurosci., 19, 928-939, Wood, P. L. (1998) Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press]. Beispielsweise zeigt die Beispielverbindung 7 eine Hemmung von IC50 = 0.65 µM.
  • Die Stimulierung mit dem Aβ-Peptid entspricht der pathophysiologischen Situation bei der Alzheimerschen Krankheit. In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Substanzen bei Stimulierung mit dem Aβ-Peptid eine Hemmung der Mikroglia-Aktvierung. Die Hemmung der Mikroglia-Aktivierung durch die ertindungsgemäßen Substanzen führt zu einer starken Reduktion der Cytokinproduktion und -sekretion, beispielsweise von II1β und TNFα (gemessen durch ELISA und mRNA-Expressionsanalyse), und zu einer verminderten Sekretion von reaktiven Sauerstoff/Stickstoff-Intermediaten. Es werden also gleich mehrere Entzündungsfaktoren gehemmt.
  • Die in vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wird in einem MCAO-Modell in Ratten gezeigt. Dieses Modell simuliert den Zustand eines Schlaganfalls. Die erfindungsgemäßen Substanzen reduzieren die Mikroglia- Aktivierung, die bei akuten Hirniesionen in den Gehirnen der Tiere auftritt.
  • Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Mittel, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie einen oder mehrere Trägerstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Mittel bzw. Zusammensetzungen der Erfindung werden mit üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und üblichen pharmazeutischen und technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Bevorzugte Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen, enteralen oder parenteralen, beispielsweise i.p. (intraperitonealen), i.v. (intravenösen), i.m. (intramuskulären), oder perkutanen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulver, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injzierbare Flüssigkeiten, beispielsweise zur i.p., i.v., i.m., oder perkutanen Injektion usw. Weiterhin sind auch Depotformen, wie implantierbare Zubereitungen, sowie Suppositorien geeignet. Dabei geben die einzelnen Zubereitungen die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in kurzer Zeit an den Körper ab.
  • Zur oralen Verabreichung können Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als pharmazeutische Präparate eingesetzt werden. In diesem Falle können die Arzneimittel in der Weise formuliert sein, dass sie die Wirkstoffe entweder in kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwirkung aufweisen, so dass eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können neben dem mindestens einen Benzimidazolderivat einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokapseln, Mikropartikel, Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke, Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum, Gleitmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog zu den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben dem aktiven Benzimidazolderivat als Bestandteile ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine pharmazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenaktive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel enthält.
  • Um eine bessere Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinchlatrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten umgesetzt.
  • Falls Cremes, Salben, Lotionen und äußerlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt werden sollen, müssen diese so beschaffen sein, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Verdünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutzmittel, wie Konditionierer und Feuchteregulatoren. Zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können auch andere Wirkstoffe in dem Arzneimittel enthalten sein [Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1-39; J. Pharm. Sci., 52, 918 ff. (1963); H. v. Czetsch- Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm Ind., 2, 72 ff (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Württ., 1971].
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können auch in geeigneten Lösungen, wie beispielsweise physiologischer Kochsalzlösung, als Infusions- oder Injektionslösung zur Anwendung kommen. Für die parenterale Applikation können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
  • Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häufig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünner und weitere Zusatzstoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit den Benzimidazolderivaten können auch andere Wirkstoffe verabreicht werden.
  • Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Hierzu werden die Benzimidazolderivate in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, angewendet. Derartige Präparate können so formuliert sein, dass eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispielsweise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Implantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, beispielsweise Silikonkautschuk, enthalten. Die Benzimidazolderivate können ferner zur perkutanen Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wird vom behandelnden Arzt bestimmt und hängt unter anderem von der verabreichten Substanz, dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung und von der Schwere der Erkrankung ab. Die tägliche Dosis beträgt nicht mehr als 1000 mg, vorzugsweise nicht mehr als 100 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate werden analog zu bekannten Verfahren hergestellt: Verfahren zu deren Herstellung sind beispielsweise in EP 0 531 883 A1 beschrieben. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind die Ausgangsverbindungen bekannt und käuflich, oder die Verbindungen werden analog zu den beschriebenen Verfahren synthetisiert. Nachfolgend wird die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen bedient man sich beispielsweise folgender Verfahren:
    Als mögliche Verfahren neben anderen seien die folgenden erwähnt:
  • 1. Durch Reaktion von Alkylaminen (B) mit ortho-abgangsgruppensubstituierten (bevorzugt halogensubstituierten) Nitrobenzolderivaten können N- Aryl-2-nitrobenzole (C) unter diversen Reaktionsbedingungen erzeugt werden, wie zum Beispiel durch Erwärmen der Reaktanden ohne oder mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie z. B. Alkyl- oder Halogenbenzolen. Auch kann das als Reaktand verwendete Amin im Überschuss als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Umsetzungen werden sowohl ohne als auch mit Basen (beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrid) durchgeführt. Auch finden weitere Hilfsstoffe wie z. B. Kupfersalze Verwendung. Beispiele für die hier angegebene Vorgehensweise finden sich in zahlreichen Arbeiten wie etwa in: D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952) CAS, 53 (2138); R.-A. Abramovitch, Can. J. Chem., 38, 2273, 1960). SCHEMA 1

  • Die so erhaltenen N-Alkylnitroanilinderivate lassen sich auf verschiedenen Wegen in 1,2-disubstituierte Benzimidazole (E) überführen: SCHEMA 2

  • Die Nitrogruppe (C → D bzw. F → G) wird bevorzugt durch Hydrierung in polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure, niederen Alkoholen oder Essigestern unter Zugabe von Katalysatoren, wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, oder durch chemische Reduktion beispielsweise mit Zinn in Salzsäure, SnCl2 [F. D. Bellamy, Tet. Lett., (1984)] oder Fe/Essigsäure [D. C. Owslly, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118, 150 (1977)] reduziert.
  • Aus den Diaminen vom Typ D sind durch Umsetzung mit Säurederivaten wie Orthoestern, Iminoestern, Säureanhydriden, Aldehyden oder auch freien Carbonsäuren mit oder ohne saure Katalyse und/oder wasserentziehenden Mitteln Benzimidazole vom Typ E erhältlich. Als Beispiel sei hier die Darstellung von 1,2-Diphenylbenzimidazol aus Benzoesäure und N-Phenyl-o- phenylendiamin unter Verwendung von Triphenylphosphinoxid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid angeführt [J. B. Hendrickson, M. S. Hussoin, J. Org. Chem., 52, 4137 (1987)].
  • Die Verbindungen vom Typ C werden nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung geeigneter Säurederivate, wie beispielsweise mit Säureanhydriden oder Säurechloriden, in geeigneten Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, mit oder ohne Zusatz von Hilfsbasen wie etwa Triethylamin oder Pyridin in die Amide F überführt. Der Ringschluss der Verbindungen vom Typ G zu E erfolgt nach an sich bekannten Verfahren beispielsweise unter Verwendung von Salzsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, oder mit wasserentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosporoxychlorid oder ähnlichen, gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie beispielweise aromatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, bei Temperaturen von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 10°C bis 120°C. Bei Verwendung von aromatischen Aldehyden ist Nitrobenzol das bevorzugte Lösungsmittel, um die Oxidation des primär gebildeten Benzimidazolins in situ durchführen zu können. Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass die Substituenten R mit den im Verlauf der Synthesesequenz verwendeten Reagenzien und Reaktionsbedingungen verträglich sein müssen. Gegebenenfalls können die Substituenten später modifiziert werden.
  • 2. Ein zweiter Zugang bedient sich einer direkten N-Alkylierung von vorgefertigten Benzimidazolen, beispielsweise nach Roth et al.; J. Med. Chem., 40, 4199-4207 (1997). Hierzu wird ein 1H-Benzimidazol zunächst mit einer Base wie Natriumhydrid deprotoniert und anschließend mit der Elektrophilkomponente wie Alkylhalogeniden umgesetzt.
  • Wird das Strukturelement B-A-Y (Formel I) in geschützter oder ungeschützter Form wegen Unverträglichkeit mit den Reaktionsbedingungen während der jeweiligen Benzimidazolsynthese oder aus sonstigen synthetischen Gründen erst nach abgeschlossener Benzimidazolsynthese etabliert, so sind je nach mitgebrachten Substituenten R3 am Benzolring des Benzimidazoles verschiedene Vorgehensweisen zur Etablierung des B-A-Y-Strukturelementes (Formel I) möglich, wobei, was dem Fachmann selbstverständlich ist, eine Verträglichkeit der verwendeten Methoden mit den Arylsubstituenten und weiteren Resten R3 berücksichtigt werden muss.
  • Im folgenden sind einige Möglichkeiten zur Etablierung des B-A-Y- Strukturelements aufgezeigt:
    Sauerstoff kann in freier Form (z. B. R = OH in Formel (A)) oder auch in geschützter Form, beispielsweise als Alkylether [vgl. beispielsweise B. D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952)] von vornherein als Substituent in eine Benzimidazolsynthese mitgebracht werden. Durch Alkyletherspaltung mit z. B. konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter eventueller Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder auch mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln wie etwa Dichlormethan lässt sich die Hydroxylgruppe freisetzen. Die Hydroxylfunktion lässt sich nach bekannten Methoden mit gegebenenfalls eine endständige Gruppe B (Formel I), oder eine Vorstufe davon enthaltenden Alkyl-, Allyl- und Benzylhalogeniden zu den Ethern umsetzen, wobei die Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln bevorzugt in polaren Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethern, wie etwa Tetrahydrofuran oder auch niederen Ketonen, wie Aceton oder Methylethylketon, unter Zugabe von Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydriden, bevorzugt jedoch Natriumhydrid, oder unter Zugabe von Alkalicarbonaten, wie Kalium- oder Cäsiumcarbonat, durchgeführt wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 120°C. Des weiteren kann eine Umsetzung in einem Zweiphasensystem unter Phasentransferkatalyse erfolgen, wobei die Reaktanden in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel gelöst werden wie beispielsweise in Halogenalkanen, bevorzugt jedoch in Dichlormethan. Die andere Phase ist ein festes Alkalihydroxid, bevorzugt Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder auch eine konzentrierte wässrige Lösung des betreffenden Hydroxids. Als Phasentransferkatalysatoren werden beispielsweise quartäre Ammoniumsalze verwendet. Reaktionen unter Phasentransferkatalyse werden bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel A (mit R = OH) in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Cäsiumcarbonat mit 6- Bromhexansäuremethylester bei Temperaturen von 0°C bis 50°C zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Die Spaltung des Esters durch saure oder alkalische Hydrolyse lässt sich nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführen, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Auch wässrige Lösungen von Ethern wie Tetrahydrofuran finden Verwendung. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Natriumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis 70°C, vorzugsweise jedoch bei 25°C. Die Esterspaltung kann jedoch auch unter sauren Bedingungen, wie etwa in wässriger Salzsäure, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines Lösungsvermittlers, wie etwa einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, erfolgen.
  • Statt Carbonsäuregruppen können die Alkylierungsreagenzien auch Phosphon- bzw. Sulfonsäuregruppen in geschützter Form tragen, aus welchen sich dann die entsprechenden Sulfon- bzw. Phosphonsäuren freisetzen lassen. Des weiteren können die Alkylierungsreagenzien neben dem Halogenatom als weitere funktionelle Gruppe ein Tetrazol in geschützter Form, beispielsweise trityliert, tragen, woraus dann nach der Alkylierung das Tetrazol freigesetzt wird. Aus einem im Alkylierungsreagenz vorhandenen oder auch nachträglich generierten Nitril lässt sich später ebenfalls ein Tetrazol herstellen. Hierzu wird das Alkylierungsprodukt mit einem Azid, wie etwa Tributylzinnazid oder Natriumazid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen durch Erwärmung zur Reaktion gebracht. Auch lässt sich ein Nitril durch Hydrolyse in eine Carbonsäurefunktion überführen. Die Alkylierungsreagenzien können auch funktionelle Gruppen wie etwa Hydroxylfunktionen in freier oder geschützter Form enthalten, welche sich nach Überführung in Abgangsgruppen, wie beispielsweise Tosylat, Mesylat, Bromid oder Jodid, beispielsweise gegen Phosphonsäurebausteine, Cyanide, Amine, Alkyl-, Aryl-, oder Heteroarylbausteine austauschen lassen. Auch können die Alkylierungsreagenzien funktionelle Gruppen, wie beispielsweise Halogene oder gegebenenfalls geschützte Amino- oder Mercaptogruppen, enthalten.
  • Die Etablierung von B-A-Y-Fragmenten (Formel I) kann beispielsweise auch auf einem der im folgenden genannten Wege durchgeführt werden.
  • Mit Hilfe von Übergangsmetallkatalysatoren wie etwa Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Nickelanaloga oder anderen Übergangsmetallkomplexen mit oder ohne Hilfsbasen wie etwa Alkalicarbonaten oder Alkalihydrogencarbonaten in fester Form oder aber als wässrige Lösung oder auch mit tertiären Aminen lassen sich in geeigneten Lösungsmitteln wie etwa aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern wie Tetrahydrofuran oder auch anderen Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid im Temperaturbereich von 0°C bis 120°C Halogensubstituenten (Y = Br, I) oder die daraus erhältlichen Zinnorganyle an Benzimidazolen der Struktur (H):


    und Hydroxylgruppen via deren Perfluoralkansulfonsäureestern (Y = OSO2CnF2n+1) beispielsweise gegen Alken-, Alkin-, Allyl-, Benzyl- oder auch Cyanosubstituenten austauschen; vgl. hierzu beispielsweise F. J. McQuillin et al. "Transition metal organometallics for organic synthesis", Cambridge University Press 1991, und dort zitierte Literatur, Chem. Rev., 1989, 43 (89) und dort zitierte Literatur, Adv. Chem. ser., 1974, 252 (132) oder auch Tet. Lett., 1986, 1171 (27).
  • Je nach angestrebter Substitution sind die Substituenten R3 von vornherein in den Synthesebausteinen enthalten oder werden nach Bedarf an geeigneter Stelle der betreffenden Synthesesequenz etabliert beziehungsweise aus mitgebrachten geeigneten Vorläufern generiert. So lassen sich mitgebrachte Nitrogruppen zu den entsprechenden Aminen nach bereits oben beschriebenen Verfahren reduzieren und in Carboxiaminogruppen überführen. Sulfonylaminogruppen sind aus den Aminoverbindungen nach Standardverfahren zugänglich. So wird zum Beispiel ein Amin oder sein Hydrochlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff beispielsweise Toluol oder einem Halogenalkan beispielsweise Dichlormethan unter Zuhilfenahme einer Base, wie etwa Triethylamin oder Pyridin, mit einem Sulfonsäurehalogenid bei 0°C bis 120°C umgesetzt. Nitrile können zum Beispiel mit Grignardreagenzien oder Lithiumorganylen in Ketone überführt werden oder zu Säuren beziehungsweise Amiden hydrolysiert werden. Für den Fachmann ist selbstverständlich, dass die hier verwendeten Reaktionsbedingungen mit den restlichen im Molekül befindlichen Gruppierungen verträglich sein müssen.
  • Die freien Säurederivate der Formel I können nach diversen, literaturbekannten Verfahren in Amidderivate oder Esterderivate der Formel I überführt werden. Die Carbonsäureesterderivate der Formel I können nach diversen, literaturbekannten Verfahren zu den Alkoholderivaten der Formel I reduziert werden, die ihrerseits nach diversen, literaturbekannten Verfahren zu den acylierten Alkoholderivaten oder zu Urethan- oder Thiourethanderivaten der Formel I umgesetzt werden können.
  • Die freien Säurederivate der Formel I lassen sich auch mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführen. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste Salz.
  • Die Aminsalze können in üblicher Weise hergestellt werden. Dazu löst man die entsprechende Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol, und setzt ein bis fünf Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach dem Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
  • Die Clathrate mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO- A-87/05294 erhalten. Bevorzugt wird β-Cyclodextrin verwendet. Liposomen werden nach dem in Pharmazie in unserer Zeit, 11, 98 (1982) beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die besonders bevorzugten Verbindungen lassen sich der Tabelle 1 entnehmen: Tabelle 1 Benzimidazolderivate













  • Nachfolgend wird die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind die Ausgangsverbindungen bekannt und käuflich, oder die Verbindungen werden analog zu den beschriebenen Verfahren synthetisiert.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 Nucleophile aromatische Substitution an Fluor/Nitro-Aromaten
  • Ein Gemisch aus 20 mmol eines 3-Fluor-4-nitro-phenolderivats wird mit 80 mmol eines primären Amins ohne Lösungsmittel vier Stunden lang auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf ein Ethylacetat/Wasser Gemisch gegossen. Man wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsufat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 Alkylierung von Hydroxybenzimidazolderivaten und Phenolderivaten mit Alkylhalogeniden
  • Eine Lösung von 1,85 mmol des Phenolderivats in 12 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 1,85 mmol Caesiumcarbonat, und 2,24 mmol Alkylbromid oder Alkyljodid versetzt. Bei Verwendung der Alkylbromide werden optional 1,85 mmol Natriumjodid zugesetzt. Man rührt 12 bis 96 Stunden lang, gießt dann auf Wasser, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase viermal mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Alternativ zu dieser wässrigen Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan versetzen, von den ausfallenden Salzen durch Filtration trennen und das Filtrat im Vakuum einengen. Unabhängig von der Aufarbeitungsmethode wird der Rückstand durch Kristallisation oder Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 Reduktion Nitrogruppen, Hydrierung olefinischer Doppelbindungen und hydrogenolytische Spaltung von Benzylethern
  • Die zu reduzierende Verbindung wird in Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol oder Gemischen der Lösungsmittel gelöst und an 2 bis 5% (bezogen auf die Nitroverbindung) Palladium auf Kohle (10%) bei normalem Druck hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird abgesaugt, der Rückstand mit Ethylacetat oder Methanol oder Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in der Regel ohne weitere Reinigung umgesetzt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 Cyclisierung zu Benzimidazolen mit Aldehyden
  • 1 mmol eines 1,2-Diaminobenzolderivats wird in 3 ml Nitrobenzol gelöst. Dazu gibt man 1 mmol eines Aryl- bzw. Heteroarylaldehyds. Man erhitzt 2 bis 6 Stunden lang auf 150°C und lässt erkalten. Der Rückstand wird ohne weitere Aufarbeitung direkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 5 Verseifung von Carbonsäurealkylestern
  • 0,77 mmol des Carbonsäurealkylesters werden in 5 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 ml einer 0.5 N wässrigen Lithium- oder Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 2 bis 12 Stunden langem Rühren wird im Vakuum weitestgehend eingeengt, durch Zusatz von wässriger Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird falls erforderlich durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 6 Basenkatalysierte N-Substitution von Benzimidazolen
  • 5 mmol eines N-unsubstituierten Benzimidazolderivats werden in 20 ml Dimethylacetamid gelöst. Man gibt 25 mmol Natriumhydrid und 20 mmol eines elektronenarmen Alkyl-Halogenids zu und rührt 4 bis 72 Stunden lang unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur, setzt dann Kieselgel zu, engt im Vakuum zur Trockene ein und reinigt das zurückbleibende Pulver durch Chromatographie an Kieselgel. Regioisomere N-Alkylierungsprodukte werden falls erforderlich mittels HPLC getrennt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 7 Durch Lewissäure katalysierte Amidbildung aus Estern
  • Zu einer Lösung von 0,22 mmol eines primären oder sekundären Amins in 2 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 0,11 ml einer 2 normalen Trimethylaluminium-Lösung [2 N in Toluol] getropft. Man lässt 15 Minuten nachrühren und tropft anschließend eine Lösung von 0,2 mmol des entsprechenden Esters in 2 ml Toluol zu. Man erhitzt 3 bis 8 Stunden lang (je nach Umsatz) auf 95°C. Die Rohprodukte werden ohne weitere Aufarbeitung direkt auf Diatomeenerde aufgezogen und chromatographisch getrennt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 8 Reduktive Aminierung von Aldehyden
  • Zu einer Lösung von 0,23 mmol eines Aldehyds und 0,26 mmol eines primären oder sekundären Amins in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 0,35 mmol Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Man lässt 8 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Die Rohprodukte werden ohne weitere Aufarbeitung direkt auf Diatomeenerde aufgezogen und chromatographisch getrennt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 9 Acylierung von Aminen
  • Zu einer Lösung von 0,14 mmol eines primären oder sekundären Amins und 0,42 mmol Triethylamin in 3 ml Dichlormethan werden bei 0°C 0,15 mmol eines Säurechlorids bzw. Anhydrids gegeben. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Die Rohprodukte werden ohne weitere Aufarbeitung direkt auf Diatomeenerde aufgezogen und chromatographisch getrennt.
    • Allgemeine Arbeitsvorschrift 10 Cyclisierung zu Benzimidazolen mit Orthoestern
  • 10 mmol eines 1,2-Diaminobenzolderivats werden in 25 ml Ethanol gelöst. Dazu tropft man 47 ml einer 0,8 M etherischen HCl-Lösung, rührt 30 min lang und engt dann im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 230 ml Methanol aufgenommen und mit 6 ml Trimethylorthobenzoat oder der entsprechenden Menge eines anderen Orthoesters versetzt. Man erhitzt 2 bis 8 Stunden lang zum Rückfluss, giesst nach dem Erkalten auf ges. Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
    • Detaillierte Ausführungsbeschreibungen für ausgewählte Verbindungen Beispielverbindung 1 1-Benzyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
    • a) 50 g 3,4-Dinitrochlorbenzol werden in 250 ml Ethanol gelöst. In die Lösung rührt man 82 ml Benzylamin ein, lässt 24 Stunden lang stehen, saugt das kristalline Produkt ab, wäscht dreimal mit 2 N wässriger Salzsäure und trocknet im Vakuum. Man erhält N-Benzyl-5-chloro-2-nitroanilin als orangefarbenen Feststoff.
    • b) Man löst 11 g Natrium in 850 ml Methanol, fügt 49 g N-Benzyl-5-chloro-2- nitroanilin zu und erhitzt 72 Stunden lang zum Rückfluss. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und das Kristallisat mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält N-Benzyl-5-methoxy-2-nitroanilin als orangefarbenen Feststoff.
    • c) N-Benzyl-5-methoxy-2-nitroanilin wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird N2-Benzyl-4-methoxybenzol-1,2-diamin als schwarzes Öl erhalten.
    • d) N2-Benzyl-4-methoxybenzol-1,2-diamin wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 1-Benzyl-6-meth-oxy-2-phenylbenzimidazol als Feststoff.
    • e) 170 mg 1-Benzyl-6-methoxy-2-phenylbenzimidazol werden in 5,5 ml 43 Gew.-%iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde lang auf 140°C erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man ab, nimmt mit Ethylacetat und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung auf, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazol als Feststoff.
    • f) 1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 1- Benzyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Harz.
  • 1
  • H-NMR (CDCl
  • 3
  • ): δ = 1,43-1,55 ppm m (2H); 1,63-1,85 m (4H); 2,36 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,41 s (2H); 6,63 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,12 dd (J = 8,2 Hz, 2H); 7,30-7,48 m (6H); 7,62-7,69 m (2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
    • Beispielverbindung 2 1-Benzyl-2-phenyl-6-[(5-(iso-propyloxycarbonyl)pentyl)oxy]-benzimidazol
  • 1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäureisopropylester alkyliert. Man erhält 1- Benzyl-2-phenyl-6-[(5-(iso-propyloxycarbonyl)pentyl)oxy]-benzimidazol als Harz.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,22 ppm d (J = 8 Hz, 6H); 1,42-1,55 ppm m (2H); 1,62-1,84 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 8 Hz, 1H); 5,43 s (2H); 6,66 d (J = 2 Hz, 1H); 6,94 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,10 dd (J = 8,2 Hz, 2H); 7,32-7,48 m (6H); 7,62-7,70 m (2H); 7,75d (J = 8 Hz, 1 H).
    • Beispielverbindung 3 1-Benzyl-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
  • 1-Benzyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 1-Benzyl-6-[(5-carboxypentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.
    Fp. 94-98°C
    • Beispielverbindung 7 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl- benzimidazol
    • a) 3-Fluor-4-nitrophenol wird mit 3-Methoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 umgesetzt. Man erhält 3-(3-Methoxypropylamino)-4- nitrophenol als rötliches Öl, welches roh weiter verarbeitet wird.
    • b) 3-(3-Methoxypropylamino)-4-nitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3-(3-Methoxypropylamino)-4-nitrophenoxy]hexansäuremethylester als gelbes Öl.
    • c) 6-[3-(3-Methoxypropylamino)-4-nitro-phenoxy]hexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6-[3-(3- Methoxypropylamino)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten.
    • d) 6-[3-(3-Methoxypropylamino)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1- (3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.
      Fp. 68-70°C
    Beispielverbindung 9 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl-benzimidazol
  • 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.
    Fp. 128-130°C
    • Beispielverbindung 12 1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
    • a) 3-Fluor-4-nitrophenol wird mit Cyclohexylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 umgesetzt. Man erhält 3-(Cyclohexylamino)-4-nitrophenol als Feststoff.
    • b) 3-(Cyclohexylamino)-4-nitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3-(Cyclohexylamino)-4-nitrophenoxy]hexansäuremethylester als gelbes Öl.
    • c) 6-[3-(Cyclohexylamino)-4-nitrophenoxy]hexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6-[3-(Cyclohexylamino)-4- amino-phenoxy]hexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten.
    • d) 6-[3-(Cyclohexylamino)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 1-Cyclohexyl-6-[(5- (methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.
      Fp. 88°C
    Beispielverbindung 13 6-[(5-(Carboxy-pentyl)oxy]-1-cyclohexyl-2-phenyl-benzimidazol
  • 1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 6-[(5-(Carboxypentyl)oxy]-1-cyclohexyl-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.
    Fp. 185-188°C
    • Beispielverbindung 15 1-Allyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
    • a) 3,4-Dinitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Bromhexan-säuremethylester alkyliert. Man erhält 6-[3,4-Dinitrophenoxy]hexansäuremethylester als gelbes Öl.
    • b) 6-[3,4-Dinitrophenoxy]hexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6-(3,4-Diamino-phenoxy)hexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten.
    • c) 6-(3,4-Diamino-phenoxy)hexansäuremethylester wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-1H-benzimidazol als Feststoff.
    • d) 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1H-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6 mit Allylbromid umgesetzt. Nach HPLC- Trennung erhält man 1-Allyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol als weißen Feststoff.
      MS (EI): 378 (Molekülionpeak)
    Beispielverbindung 16 1-Allyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
  • wird analog zu Beispielverbindung 15 hergestellt.
  • MS (EI): 378 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 24 1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methyl-butyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
  • 1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit Isoamylamin umgesetzt. Man erhält 1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methyl-butyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenylbenzimidazol als Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,90 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,24-1,45 m (5H); 1,50-2,02 m (12H); 2,20 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,20-2,38 m (2H); 3,28 dt (J = 7,5, 8 Hz, 2H); 4,03 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,25-4,40 m (1H); 5,38-5,49 m (1H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 2 Hz, 1H); 7,48-7,55 m (3H); 7,59-7,67 m (2H); 7,68 d (J = 8 Hz, 1H).
    • Beispiel 25 1-Cyclohexyl-2-phenyl-6-[(5-(iso-propylaminocarbonyl)pentyl)oxy]- benzimidazol
  • 1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit Isopropylamin umgesetzt. Man erhält 1-Cyclohexyl-2-phenyl-6-[(5-(iso-propylaminocarbonyl)pentyl)oxy]- benzimidazol als Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,24-1,43 m (4H); 1,52-2,00 m (10H); 2,20 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,20-2,40 m (2H); 4,04 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,10 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 4,25-4,40 m (1H); 5,25-5,40 m (1H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,11 d (J = 2 Hz, 1H); 7,48-7,57 m (3H); 7,59-7,65 m (2H); 7,69 d (J = 8 Hz, 1H).
    • Beispiel 26 1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-benzimidazol
  • 1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit 3-Methoxypropylamin umgesetzt. Man erhält 1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-benzimidazol als Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,25-1,40 ppm m (4H); 1,52-2,00 m (12H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,25-2,40 m (2H); 3,35 s (3H); 3,40 dt (J = 8,8 Hz, 2H); 3,49 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,02 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,24-4,40 m (1H); 5,98-6,10 m (1H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 2 Hz, 1H); 7,47-7,56 m (3H); 7,58-7,65 m (2H); 7,70 d (J = 8 Hz, 1H).
    • Beispiel 27 1-Cyclohexyl-6-[(5-((N,N-dimethylamino)carbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
  • 1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit Dimethylaminhydrochlorid umgesetzt. Man erhält 1-Cyclohexyl-6-[(5-((N,N-dimethylamino)carbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,22-1,43 ppm m (4H); 1,54-2,00 m (10H); 2,22-2,45 m (2H); 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,95 s (3H); 3,03 s (3H); 4,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,25-4,40 m (1 H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 2 Hz, 1H); 7,45-7,56 m (3H); 7,57-7,64 m (2H); 7,68 d (J = 8 Hz, 1H).
    • Beispielverbindung 28 1-Cyclohexylmethyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
  • wird durch Umsetzung von 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1H- benzimidazol mit Cyclohexylmethylbromid gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6 erhalten.
  • MS (EI): 434 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 29 1-Cyclohexylmethyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
  • wird durch Umsetzung von 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1H- benzimidazol mit Cyclohexylmethylbromid gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6 erhalten.
  • MS (EI): 434 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 41 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)- benzimidazol
  • 6-[3-(3-Methoxypropylamino)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester wird mit 3-Pyridyl-carbaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 4 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3- methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)-benzimidazol als gelben Feststoff.
    MS (EI): 411 (Molekülionpeak)
  • Die folgenden Beispielverbindungen 34, 39, 42, 43, 44, 45 und 47 werden mit den entsprechenden Carbaldehyden analog zu Beispiel 41 erhalten:
    • Beispielverbindung 34 2-(4-Cyano-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3- methoxypropyl)-benzimidazol
  • MS (EI): 435 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 39 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)-benzimidazol
  • MS (EI): 466 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 42 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-4-yl)- benzimidazol
  • MS (EI): 411 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 43 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl)- benzimidazol
  • MS (EI): 416 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 44 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-3-yl)- benzimidazol
  • MS (EI): 416 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 45 2-(Indol-3-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
  • MS (EI): 449 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 47 2-(Fur-3-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
  • MS (EI): 400 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 60 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)-benzimidazol
  • 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)-benzimidazol als gelben Feststoff.
    MS (EI): 397 (Molekülionpeak)
  • Die folgenden Beispiele 53, 58, 61, 62, 63, 64 und 65 werden aus den entsprechenden Methylestern analog zu Beispiel 60 erhalten:
    • Beispielverbindung 53 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-cyano-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
  • MS (EI): 421 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 58 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
  • MS (EI): 452 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 61 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-4-yl)-benzimidazol
  • MS (EI): 397 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 62 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl)-benzimidazol
  • MS (EI): 402 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 63 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-3-yl)-benzimidazol
  • MS (EI): 402 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 64 2-(Indol-3-yl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
  • MS (EI): 435 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 65 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(fur-3-yl)-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
  • MS (EI): 386 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 79 2-(4-Cyano-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxypropyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol
  • 2-(4-Cyano-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)- benzimidazol wird mit 3-Methoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 umgesetzt. Man erhält 2-(4-Cyano-phenyl)-1-(3-methoxypropyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol als gelben Feststoff.
    MS (EI): 492 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 84 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol
  • 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol wird mit 3-Methoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 umgesetzt. Man erhält 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-(3-methoxypropyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)amino-carbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol als gelben Feststoff.
    MS (EI): 523 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 87 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-morpholin-4- yl-propyl]-benzimidazol
    • a) 3-Fluor-4-nitrophenol wird mit 3,3-Diethoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 umgesetzt. Man erhält 3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-nitrophenol als rotes Öl, welches roh weiter verarbeitet wird.
    • b) 3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-nitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-nitro-phenoxy]hexansäuremethylester als gelbes Öl.
    • c) 6-[3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-nitro-phenoxy]hexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6-[3-(3,3- Diethoxypropyl)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten.
    • d) 6-[3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester wird mit 4-Methoxybenzaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 4 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 1-(3,3-Diethoxy-propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-benzimidazol als braunes Öl.
    • e) 1-(3,3-Diethoxy-propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy- phenyl)-benzimidazol (13 mmol) werden in 600 ml Aceton gelöst. Dazu tropft man bei Raumtemperatur 33 ml 6 N Salzsäure. Man lässt eine Stunde rühren, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und entfernt das Aceton im Vakuum. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert ab, engt anschließend ein und erhält 6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-1-(3-oxo-propyl)-benzimidazol.
    • f) 6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-oxo-propyl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 8 mit Morpholin umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy- phenyl)-1-[3-morpholin-4-yl-propyl]-benzimidazol als gelbes Öl.
      MS (EI): 495 (Molekülionpeak)
    Beispielverbindung 96 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
  • 6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-oxo-propyl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 8 mit N-Phenylpiperazin umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-1-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol als gelbes Öl.
    MS (EI): 570 (Molekülionpeak)
  • Die folgenden Beispielverbindungen 91, 95, 98 und 102 wurden mit den entsprechenden Aminen analog zu Beispiel 96 hergestellt:
    • Beispielverbindung 91 1-(3-(N,N-Diethylamino)propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-benzimidazol
  • MS (EI): 481 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 95 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-pyrid-2-yl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
  • MS (EI): 571 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 98 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-pyrimid-2- yl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
  • MS (EI): 572 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 102 1-[3-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propyl]-6-[(5- (methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-benzimidazol
  • MS (EI): 538 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 104 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (methylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
    • a) 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-oxo-propyl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 8 mit wässriger Methylamin-Lösung umgesetzt. Man erhält 6-[(5- (Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methylamino)propyl]-benzimidazol als gelbes Öl.
    • b) 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methylamino)propyl]-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 9 mit Acetanhydrid umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxyl-2-(4- meth-oxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-(methylcarbonyl)amino)propyl]- benzimidazol als gelbes Öl.
      MS (EI): 481 (Molekülionpeak)
  • Die folgenden Beispiele 105, 106, 107, 108, 110 und 112 wurden mit den entsprechenden Aminen analog zu Beispiel 22 hergestellt:
    • Beispielverbindung 105 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (trifluormethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
  • MS (EI): 535 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 106 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (methylsulfonyl)amino)propyl]-benzimidazol
  • MS (EI): 517 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 107 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- ((2-methylthio-ethyl)carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
  • MS (EI): 541 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 108 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (trimethylmethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
  • MS (EI): 523 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 110 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (fur-2-yl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
  • MS (EI): 533 (Molekülionpeak)
    • Beispielverbindung 112 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (methoxymethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
  • MS (EI): 511 (Molekülionpeak)
    • Beispiel 114 Biologische Testung Hemmung der Mikroglia-Aktivierung
  • Zur in vitro Darstellung von Aβ-aktivierten Mikroglia werden primäre Ratten- Mikroglia mit synthetischem Aβ-Peptid inkubiert:
    Zur Simulierung von Aβ-Ablagerungen wird synthetisches Aβ-Peptid auf 96- Loch Gewebekulturplatten eingetrocknet. Dazu wird eine Peptidstammlösung von 2 mg/ml H2O 1 : 50 in H2O verdünnt. Zur Beschichtung der 96-Loch Platten werden 30 µL dieser verdünnten Peptidlösung/Loch eingesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur eingetrocknet.
  • Primäre Rattenmikroglia werden von gemischten Gliakulturen geerntet, die von P3 Rattenhirnen gewonnen wurden. Zu Herstellung von gemischten Gliakulturen werden die Hirne von 3 Tage alten Ratten entnommen und von Hirnhäuten befreit. Die Zellvereinzelung wird durch Trypsinisierung erreicht (0,25% Trypsinlösung, 15 Min 370C)). Nach Abtrennung von nicht-verdauten Gewebefragmenten mit Hilfe eines 40 µm Nylonnetzes werden die isolierten Zellen abzentrifugiert (800 Umdrehungen/Min/10 Min). Das Zellpellet wird in Kulturmedium resuspendiert und in 100 ml Gewebekulturflaschen überführt (1 Hirn/Gewebekulturflasche). Die Zellen werden über einen Zeitraum von 5 bis 7 Tagen in Dulbeccos modified Eagle Medium (DMEM, mit Glutamin) kultiviert, supplementiert mit Penicillin (50 U/ml), Streptomycin (40 µg/ml) und 10% (v/v) fötalem Kälber Serum (FCS) bei 37°C und 5% CO2. Während dieser Inkubation wird ein adhäsiver Zellrasen gebildet, der hauptsächlich aus Astrozyten besteht. Mikroglia proliferieren als nicht- oder schwach-adhesive Zellen auf diesem und werden über Schüttelinkubation abgeerntet (420 Umdrehungen/Min, 1 Std).
  • Zur Aktivierung der Mikroglia durch Aβ-Peptid werden 2,5 mal 104 Mikroglia/Loch auf Aβ-beschichtete Gewebekulturplatten ausgesät und über einen Zeitraum von 7 Tagen in DMEM (mit Glutamin), supplementiert mit Penicillin (50 U/ml), Streptomycin (40 µg/ml) und 10% (v/v) fötalem Kälber Serum (FCS) bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Am Tag 5 wird eine erfindungsgemäße Verbindung in verschiedenen Konzentrationen (0,1, 0,3, 1,3 und 10 µM) zugegeben.
  • Zur Quantifizierung der Mikroglia-Reaktivität wird am Kultivierungstag 7 die metabolische Aktivität über die Reduktion von MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)- 5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(sulfophenyl)-2H-tetrazolium), Owen's Reagenz, Baltrop, J. A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1, 6111 (1991)) gemessen. Die Prozent Inhibition bezieht sich auf eine nur mit DMSO behandelte Kontrolle. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Mikroglia-Aktivierung.

Claims (10)

1. Benzimidazolderivate mit der allgemeinen Formel I


worin
R1 für eine Arylgruppe, eine fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, sowie für eine Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe steht,
wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
F, Cl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4',
X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X- CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4', X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2,
SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4SO2R4',
X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 und R4,
wobei X eine Bindung, CH2, (CH2)2 oder CH(CH3)2 ist und die Reste R4 und R4' gemäß den unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
wobei zwei der Substituenten an R1, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2-diylbisoxy-, Propan- 1,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden,
R2 für einen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-6- Alkyl, (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl) und C3-6-Alkenyl,
wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylreste und/oder der heterocyclische Rest mit bis zu zwei Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C0-2-Alkandiyl-OH, C0-2- Alkandiyl-OR7, C0-2-Alkandiyl-NH2, C0-2-Alkandiyl-NHR7, C0-2- Alkandiyl-NR7R7', C0-2-Alkandiyl-NHCOR7, C0-2-Alkandiyl-NR7COR7', C0-2-Alkandiyl-NHSO2R7, C0-2-Alkandiyl-NR7SO2R7', C0-2-Alkandiyl- CO2H, C0-2-Alkandiyl-CO2R7, C0-2-Alkandiyl-CONH2, C0-2-Alkandiyl- CONHR7, C0-2-Alkandiyl-CONR7R7', Phenyl sowie fünf- und sechsgliedrige Heteroarylreste, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei R7 und R7' unabhängig voneinander jeweils für R4 oder R6 stehen, wobei R4 und R6 die unten angegebenen Bedeutungen haben,
wobei ferner der Phenyl- und/oder der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, substituiert sein und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen kann,
wobei ferner ein H-Atom gegen einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, derart ausgetauscht sein kann, dass eine Bindung zu einem ersten N-Atom des heterocyclischen Restes gebildet wird, wobei der Piperazinrest an einem zweiten N-Atom auch mit R7, COR7 oder SO2R7 substituiert sein kann, wobei R7 und R7' unabhängig voneinander jeweils für R4 oder R6 stehen und wobei R4 und R6 die unten genannten Bedeutungen haben,
R3 für einen oder zwei unabhängig voneinander wählbare Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br,
OH, OR4, OCOR4, OCONHR4,
COR4,
CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4', CONHOH, CONHOR4,
SR4, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4',
NO2, NH2, NHR4, NR4R4',
NHSO2R4, NR4SO2R4', NHSO2R6, NR4SO2R6,
NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 und R4,
wobei R4, R4' und R6 unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen gewählt werden,
A für eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-10-Alkandiyl, C2-10-Alkendiyl, C2-10-Alkindiyl und (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkandiyl-C0-3-Alkandiyl),
wobei ein Ringglied im Cycloalkylring ein Ring-N oder ein Ring-O ist, wenn der Cycloalkylring fünfgliedrig sein kann, oder dass ein oder zwei Ringglieder im Cycloalkylring jeweils Ring-N- und/oder Ring-O- Atome sein können, wenn der Cycloalkylring sechs- oder siebengliedrig ist, wobei die Ring-N-Atome mit C1-3-Alkyl oder C1-3- Alkanoyl substituiert sein können,
wobei ferner in den aliphatischen Ketten der C1-10-Alkandiyl-, C2-10- Alkendiyl-, C2-10-Alkindiyl- und (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkandiyl-C0-3- Alkandiyl)-Gruppen ein C-Atom gegen O, NH, N-C1-3-Alkyl oder N- C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, wobei mindestens eine der Alkyl- und/oder Cycloalkylgruppen mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend =O, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(C1-3-Alkyl)2 und N(C1-3-Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), substituiert sein kann,
B für einen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 und
Tetrazolyl,
wobei B an ein C-Atom der Gruppe A gebunden ist und
wobei die Reste R5 und R5' unabhängig voneinander gewählt werden und die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
Y für eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend O, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4 und NSO2R6,
wobei R4 und R6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
R4 und R4' jeweils für einen Rest stehen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-3-Alkinyl und (C0-3- Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl),
wobei die Alkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend OH, OCH3 und SCH3, substituiert sein können und
wobei ein Ringglied im Cycloalkylring ein Ring-N oder ein Ring-O sein kann, wenn der Cycloalkylring fünfgliedrig ist, oder dass ein oder zwei Ringglieder im Cycloalkylring jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sind, wenn der Cycloalkylring sechs- oder siebengliedrig ist, wobei die Ring-N-Atome mit C1-3-Alkyl oder C1-3- Alkanoyl substituiert sein können,
R5 und R5' jeweils für einen Rest stehen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom in mindestens einem der Reste gegen O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-C1­3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann,-ferner für (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei ein Ringglied im Cycloalkylring ein Ring-N oder ein Ring-O sein kann, wenn der Cycloalkylring fünfgliedrig ist, oder dass ein oder zwei Ringglieder im Cycloalkylring jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wenn der Cycloalkylring sechs- oder siebengliedrig ist, wobei die Ring-N-Atome mit mindestens einem Rest substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-3-Alkyl und C1-3-Alkanoyl,
ferner für (C0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O,
wobei mindestens einer der vorgenannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit bis zu zwei Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3- Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(C1-3-Alkyl)2, N(C1-3-Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-C1-3-Alkyl, und dass mindestens eine der Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, und/oder dass mindestens einer der Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heteroarylreste eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2- diylbisoxygruppe tragen kann,
oder dass R5 und R5' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können, wobei der heterocyclische Ring ein weiteres N- oder O- oder S-Atom von B enthalten kann und der heterocyclische Ring substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, (C0-2- Alkandiyl-C1-4-Alkoxy), C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aryl,
R6 für einen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend (C0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O,
wobei mindestens eine der Aryl- und Heteroarylguppen mit jeweils bis zu zwei Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, und/oder dass mindestens eine der Aryl- oder Heteroarylgruppen auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen kann.
2. Benzimidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Derivate ausgeschlossen sind, bei denen R2 Methyl ist und R1 mit CN oder C(NH)NH2 substituiert ist, wenn Y für NR4 und B für COOH oder COOR5 stehen.
3. Benzimidazolderivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHSO2R6 und NHCOR4.
4. Benzimidazolderivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass B für einen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 und CONR5R5', wobei die Reste R5 und R5' unabhängig voneinander gewählt werden.
5. Benzimidazolderivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y für O steht.
6. Benzimidazolderivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R5' jeweils für einen Rest stehen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, (C0-3- Alkandiyl-C3­7-Cycloalkyl), (C0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3 -Alkandiyl-Heteroaryl), wobei Aryl für Phenyl steht und die Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O- C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanyol, N(C1-3-alkyl)2, N(C1-3- Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-C1-3-Alkyl, substituiert sind.
7. Benzimidazolderivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe steht, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O.
8. Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I, nämlich
1-Benzyl-6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Benzyl-2-phenyl-6-[(5-(iso-propyloxycarbonyl)pentyl)oxy]-benzimidazol
1-Benzyl-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-methyl-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1-n-propyl-benzimidazol
5-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1-n-propyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(2-methoxy-ethyl)-2-phenyl- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(2-methoxy-ethyl)-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1-iso-propyl-benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-cyclohexyl-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-1-iso-propyl-benzimidazol
1-Allyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Allyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Allyl-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Allyl-5-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
5-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyl-prop-2-enyl)- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyl-prop-2-enyl)- benzimidazol
1-[3-(4-Fluor-phenyl)-prop-2-enyl]-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-benzimidazol
1-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methyl-butyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexyl-2-phenyl-6-[(5-(iso-propylaminocarbonyl)pentyl)oxy]- benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-((N,N-dimethylamino)carbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexylmethyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexylmethyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-[(N,N-Dimethylamino)carbonylmethyl]-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]- 2-phenyl-benzimidazol
1-[(N,N-Dimethylamino)carbonylmethyl]-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]- 2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)-2-(4-methylphenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)-2-(4-nitro-phenyl)- benzimidazol
2-(4-Cyano-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3- methoxypropyl)-benzimidazol
2-(4-Fluoro-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-trifluormethylphenyl)-benzimidazol
2-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3- methoxy-propyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-methoxypropyl)-benzimidazol
2-(4-tert-Butyl-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4- trifluormethyloxy-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-4-yl)- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl)- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-3-yl)- benzimidazol
2-(Indol-3-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
2-(Fur-2-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
2-(Fur-3-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxyl-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
1-((N,N-Diethylamino)carbonylmethyl)-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-benzimidazol
1-((N,N-Diethylamino)carbonylmethyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-[2- (methyl)benzothien-3-yl]-benzimidazol
2-(4-Hydroxy-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxyl-1-(3-methoxypropyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-nitro-phenyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-cyano-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-fluor-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-trifluormethylphenyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-(N,N-dimethylamino)-1-(3-methoxy-propyl)- phenyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
2-(4-tert-Butyl-phenyl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-trifluormethyloxyphenyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-4-yl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-3-yl)-benzimidazol
2-(Indol-3-yl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(fur-3-yl)-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(fur-2-yl)-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
1-Carboxymethyl-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Carboxymethyl-5-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyl-prop-2-enyl)-benzimidazol
5-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyl-prop-2-enyl)-benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-((3,3-dimethyl-ethyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
5-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-[((N,N-dimethylamino)carbonyl)methyl]-2- phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-[((N,N-dimethylamino)carbonyl)methyl]-2- phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-methyl-phenyl)- benzimidazol
5-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-[((N,N-diethylamino)carbonyl)methyl]-2-phenyl- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-[3-methyl-benzothien-2- yl]-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-hydroxy-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2- (4-nitro-phenyl)-benzimidazol
2-(4-Cyano-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxypropyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol
2-(4-Fluoro-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxypropyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy)-benzimidazol
1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2- (4-trifluoromethyl-phenyl)-benzimidazol
2-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxypropyl)amino-carbonyl)pentyl)oxy]-benzimidazol
2-(4-Methoxy-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxypropyl)aminocarbonyl)pentyl)-oxy]-benzimidazol
2-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxypropyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol
1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2- (4-trifluormethyloxy-phenyl)-benzimidazol
1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2- (4-methyl-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-morpholin-4- yl-propyl]-benzimidazol
1-(3-Hydroxy-propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxyphenyl)-benzimidazol
1-(3-Carboxy-ethyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxyphenyl)-benzimidazol
1-(3-Methoxycarbonyl-ethyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-benzimidazol
1-(3-(N,N-Diethylamino)propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy)-2-(4- methoxy-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy)-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-pyrrolidin-1-yl- propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-piperidin-1-yl- propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-[3-(N,N-bis(2-methoxyethyl)amino)- propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-pyrid-2-yl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-pyrimid-2- yl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(3-imidazol-1- yl-propylamino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-(fur-2- ylcarbonyl)-piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(2-hydroxylethyl)amino-propyl]-benzimidazol
1-[3-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propyl]-6-[(5- (methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-imidazol-1-yl- propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (methylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (trifluormethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (methylsulfonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- ((2-methylthio-ethyl)carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (trimethylmethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (ethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (fur-2-yl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (dimethylmethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (methoxymethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (pyrid-3-yl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol.
9. Verwendung der Benzimidazolderivate mit der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit einer Mikroglia-Aktivierung assoziierten Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen, wobei die Benzimidazolderivate zusätzlich auch Verbindungen umfassen, bei denen B auch Wasserstoff und Y auch eine Bindung darstellen können.
10. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens ein Benzimidazolderivat mit der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie mindestens einen pharmazeutischen Träger.
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