EP1404321A1 - 1-alkyl-2-aryl-benzimidazolderivate, deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln sowie diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate - Google Patents

1-alkyl-2-aryl-benzimidazolderivate, deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln sowie diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate

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EP1404321A1
EP1404321A1 EP02762333A EP02762333A EP1404321A1 EP 1404321 A1 EP1404321 A1 EP 1404321A1 EP 02762333 A EP02762333 A EP 02762333A EP 02762333 A EP02762333 A EP 02762333A EP 1404321 A1 EP1404321 A1 EP 1404321A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oxy
benzimidazole
pentyl
group
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02762333A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thorsten Blume
Wolfgang Halfbrodt
Joachim Kuhnke
Ursula Moenning
Bernd Elger
Herbert Schneider
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Definitions

  • the invention relates to new benzimidazole derivatives and the use of benzimidazole derivatives for the production of medicaments for the treatment of diseases associated with microglia activation and for the prophylaxis against these diseases, as well as pharmaceutical preparations which contain the new benzimidazole derivatives.
  • EP 0 104 727 A1 gives benzimidazole derivatives which are not substituted in the 1 position and have an alkyl group in the 2 position.
  • Substituents on the benzene ring of the derivatives include Pyridyloxy, pyridylalkyl, pyridylalkyloxy and pyridyloxyalkanediyl radicals.
  • EP 0520200 A2 specifies benzimidazole derivatives which have aryl radicals substituted in the 1 position and mono-, di-substituted or in the 2-position have unsubstituted amino groups.
  • the benzene ring of the benzimidazole backbone can be substituted with halogen, trifluoromethyl and / or cyano. These compounds are used to treat diseases that are associated with an increased activation of Ca channels.
  • WO 01/21634 A1 also describes benzimidazole derivatives which have an alkanediylamido group in the 1-position, in the 2-position and others.
  • a substituted phenyl or heteroaryl radical and on the fused benzene ring, etc. can be substituted with at least one substituted alkoxy, alkylamino, alkylsulfonyl and alkylsulfoxide radical. It is stated that these substances can be used as active ingredients in pharmaceutical preparations for a large number of possible indications.
  • substituted benzimidazoles which in the 1-position include an alkyl radical and in the 2-position i.a. have a phenyl or heteroaryl radical.
  • the fused benzene ring of the benzimidazoles is preferably substituted with an alkoxy or aminoalkoxy radical.
  • Such compounds are said to be effective against diseases associated with a ⁇ -amyloid peptide.
  • the benzene ring of the backbone of the derivatives can be mixed with nitro, alkanoyl, amino, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycle, unsaturated heterocycle, halogeno, alkylthio, hydroxyalkylidenyl, hydroxyalkylidenylamino, aminoalkylidenyl, Aminoalkoxy, hydroxyalkyl, heterocycle alkoxy, aminoalkylidenyl or trifluoromethyl radicals can be substituted.
  • Various anti-inflammatory and atherosclerosis-preventing agents are described in WO 97/12613 A1.
  • benzimidazole derivatives are given as active substances which are substituted in the 1 position with an alkyl radical and in the 2 position with a phenyl, naphthyl or heteroaryl radical.
  • the substituent on the benzene ring of the active compound can be an alkoxy or alkylthio group.
  • EP 0 531 883 A1 specifies condensed five-membered heterocycles, for example substituted benzimidazole derivatives which are substituted in the 1 position, for example with an alkyl radical, and in the 2 position, for example with a substituted phenyl radical. Furthermore, the derivatives described can have further substituents on the benzene ring of the benzimidazole skeleton. The fused benzene ring can then be substituted with an alkyleneoxy or alkylene amine group with a terminal carboxyl group.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs have been possible for a possible therapy of neuroinflammation [McGeer, PL, Roger, Neurology 42, 447.449 (1992), Rogers, J., Kirby, LC, Hempleman, SR, Berry, DL McGeer, PL, Kaszniak, AW, Zalin-ski, J., Cofield, M., Mansukhani, L, Wilson, P., Kogan, F., Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, LJ, Ott, A.,
  • the new benzimidazole derivatives have the following general formula I:
  • R 1 is an aryl group, a five- or six-membered heteroaryl group with one or two heteroatoms selected from the group comprising N, S and O, a benzothienyl group or one
  • R 4 where X is a bond, CH 2 , (CH 2 ) 2 , or CH (CH 3 ), the radicals R 4 and R 4 'furthermore being selected independently of one another in accordance with the meanings given below and where two radicals at R 1 , if they are ortho to one another, can be linked to one another in such a way that they together form a methanediylbisoxy, ethane-1, 2-diylbisoxy, propane-1, 3-diyl or butane-1,4- form diyl group,
  • heteroaryl radical containing one or two heteroatoms selected from the group comprising N, S and O, the phenyl and heteroaryl radicals having up to two radicals being selected from the group comprising F, Cl, Br,
  • CH 3 , C 2 H 5) OH, OCH 3 , OC 2 H 5 , NO 2 , N (CH 3 ) 2 , CF 3) C 2 F 5 and SO 2 NH 2 may be substituted and / or a fused one Can carry methanediylbisoxy or ethane-1,2-diylbisoxy group, where the piperazine residue on a second nitrogen atom can also be substituted by R 7 , COR 7 or S0 2 R 7 , where R 7 and R 7 'can be selected independently of one another in accordance with the meanings given below,
  • R 3 is one or two substituents that can be independently selected from the group comprising:
  • a ring member ring-N or ring-O can be and in a six- or seven-membered cycloalkyl ring one or two ring members Ring-N- and / or Ring-O-
  • N (C ⁇ -3- alkyl) (C ⁇ - alkanoyl) may be substituted,
  • Y is a group selected from the group comprising O, NH,
  • R 4 , R 4 ', R 5 , R 5 ', R e , R 7 and R 7 ' have the following meanings; in it are:
  • R 4 and R 4 ' are each independently a residue selected from the group
  • alkyl radicals optional can be substituted with a radical selected from the group comprising OH, OCH 3 and SCH 3 and wherein in a five-membered cycloalkyl ring a ring member can be Ring-N or Ring-O and in a six- or seven-membered cycloalkyl ring one or two ring members each
  • Ring N and / or ring O atoms can be, where the ring N atoms can optionally be substituted with C 3 alkyl or C 1 alkanoyl,
  • R 5 and R 5 ' are each independently a residue selected from the group
  • Group comprising C ⁇ -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, and C 2 - 6 -alkynyl, where one C atom from O, S, SO, SO 2, NH, Nds alkyl or NC. 1 3 - Alkanoyl can be exchanged, further (Co-3-alkanediyl-C3-7-cycloalkyl), where in a five-membered cycloalkyl ring a ring member can be Ring-N or Ring-O and in a six- or seven-membered cycloalkyl ring one or two ring members each ring -N and / or ring O atoms can be, where ring N atoms can optionally be substituted with C -3 alkyl or C 3 -3 alkanoyl, and also (Co-3-alkanediyl aryl) and ( C 0-3 -alkanediyl heteroaryl), the heteroaryl group being five or six members and containing one or
  • Aryl and heteroaryl groups can be substituted with up to two radicals, selected from the group comprising F, Cl, Br, CH 3 , C 2 H 5 , OH, OCH 3 , OC 2 H 5 , NO 2 1 N (CH 3 ) 2 , CF 3 , C 2 F 5 and SO 2 NH 2 , and / or also a fused methane diyl bisoxy or ethane 1, Can carry 2-diylbisoxy group,
  • R 7 and R 7 'independently of one another R 4 or R 6 .
  • those derivatives can be excluded in which R 2 is C 1-6 alkyl, in particular methyl, and R 1 is substituted by CN or by C (NH) NH 2 if Y is R 4 and ⁇ is COOH or COOK 5 are available.
  • the present invention also includes physiologically acceptable salts and esters of the abovementioned compounds, in particular the acid salts of the nitrogen bases of the benzimidazole derivatives according to the invention, furthermore the salts of carboxylic acids of the derivatives according to the invention with bases and the esters of the carboxylic acids of the derivatives and of carboxylic acids derived from carboxylic acid derivatives are, for example of carboxylic acid amides.
  • the aryl radicals are in particular the phenyl radical, but also the naphthyl radical.
  • the aryl and heteroaryl radicals can be bound in any way to the benzimidazole backbone or another group, for example as 1- or 2-naphthyl, as 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2-benzothienyl, 2-thienyl, 3 -Thienyl, Indol-3-yl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrimidinyl or Imidazol-1 -yl.
  • Alkyl groups can be straight-chain or branched. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, / 7-butyl, se-butyl, tert-butyl, n-pentyl, se-pentyl, fe / t-pentyl, ⁇ eo-pentyl, n- Hexyl, se -hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl.
  • the higher homologues also include both the linear and the branched alkyl groups, for example 2-ethylhexyl for octyl and 3-propyl-hexyl for nonyl.
  • Perfluorinated alkyls are preferably CF 3 and C 2 F 5 .
  • Alkenyl groups can be straight-chain or branched.
  • vinyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl and 3-methyl-2-propenyl are akenyl radicals in the sense of the invention.
  • Alkynyl groups can be straight-chain or branched. Examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl. Under cycloalkyl groups are each preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl to understand (corresponds to C 3-7 - cycloalkyl).
  • Alkanediyl, alkenediyl, alkindiyl and cycloalkanediyl radicals mentioned in the description of the invention are synonymous with alkylene, alkenylene, alkynylene or cycloalkylene. Insofar as the number of carbon atoms contained is given in the general formulas of the alkanediyl radicals and the value 0 is given as the lower limit of this number, this alkanediyl radical is not included in the respective case.
  • alkanes, alkenes and alkynes for A are: straight-chain or branched alkanediyl having one to eight carbon atoms, for example methanediyl, ethanediyl, propanediyl, butanediyl, pentanediyl, hexanediyl, furthermore 1-methylethanediyl, 1-ethylethanediyl, 1-methylpropanediyl, 2-methyl propanediyl, 1-methyl butanediyl, 2-methyl butanediyl, 1-ethyl butanediyl, 2-ethyl butanediyl, 1-methyl pentanediyl, 2-methyl pentanediyl, 3-methyl pentanediyl and analogous compounds.
  • Straight-chain or branched alkenediyl and alkynediyl with two to eight carbon atoms are alkenediyl groups or alkynediyl groups with double and triple bonds in all possible positions and with all possible methyl or ethyl substitutions.
  • one or two carbon atoms can each be replaced by O, NH, N-C ⁇ -3 alkyl or NC 1-3 alkanoyl, the exchanged group being separated from Y by at least two C atoms. If two residues are ortho-standing, they can form a common ring with the neighboring aromatic.
  • physiologically compatible acid salts of the nitrogen bases of the benzimidazole derivatives according to the invention can be formed with inorganic and organic acids, for example with oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
  • the inorganic or organic bases which are known for the formation of physiologically tolerable salts, such as, for example, alkali metal hydroxides, in particular sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, such as calcium hydroxide, furthermore ammonia and amines, such as, are also suitable for salt formation of acid groups, in particular carboxylic acid groups Ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine and tris (hydroxymethyl) methylamine.
  • physiologically tolerable salts such as, for example, alkali metal hydroxides, in particular sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, such as calcium hydroxide, furthermore ammonia and amines, such as, are also suitable for salt formation of acid groups, in particular carboxylic acid groups Ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine and tris (hydroxymethyl) methylamine.
  • All lower monohydric, dihydric and trihydric alcohols are suitable for ester formation, in particular methanol, ethanol, / so-propanol and tert-butanol as well as ethylene glycol and glycerol.
  • Benzothienyl group which can be independently substituted with up to two of the following radicals, selected from the group comprising:
  • K 3 is a radical selected from the group comprising hydrogen, F,
  • K 4 and K 6 have the meanings given below,
  • ß a residue selected from the group comprising COOH, COOK 5 ,
  • radicals K 4 , K 4 ', K 5 , K 5 ', K 6 and K 7 have the following meanings; mean:
  • C atom can be replaced by O, S, SO, SO 2 , NH, NC 1-3 alkyl or N-C ⁇ -3 -alkanoyl, furthermore (C 0- 3-alkanediyl-C 3- 7-cycloalkyl), wherein in a five-membered cycloalkyl ring a ring member can be Ring-N or Ring-O and in a six- or seven-membered cycloalkyl ring one or two ring members each ring-N- and / or
  • ring N atoms can optionally be substituted with C -3 alkyl or C 3 alkanoyl, and also (C 0-3 alkanediylphenyl) and (Co- 3 alkanediyl) Heteroaryl), the heteroaryl group being five or six-membered and containing one or two heteroatoms selected from the group comprising N, S and O, all of the aforementioned alkyl and cycloalkyl radicals having a radical selected from the group comprising CF 3 , C 2 F 5 , OH, Od-3-alkyl, NH 2 , NH-d -3 -alkyl, NH-C 1-3 -alkanoyl, N (C ⁇ -3 -alkyl) 2 , N (C 1-3 -Alkyl) (C ⁇ - 3 -alkanoyl), COOH, CONH 2 and COO-C ⁇ -3 -alkyl, and all the aforementioned
  • N (CH 3 ) 2 , CF 3> C 2 F 5 and SO 2 NH 2 may be substituted and / or may also carry a fused methanediylbisoxy or ethane-1,2-diylbisoxy group, the piperazine residue on a second nitrogen atom also can be substituted with K 7 , COK 7 or S0 2 K 7 , where K 7 and R 7 'can be selected independently of one another in accordance with the meanings given below, R 3 is hydrogen,
  • K 5 and R 5 ' are each independently a radical selected from the group comprising ds-alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, (C 0-3 -. Alkanediyl-C 3 7 cycloalkyl ), (C 0 -3-alkanediylphenyl) and (C 0-3
  • Any liquid carrier in which the compounds according to the invention are dissolved or emulsified can be used to formulate an injectable preparation.
  • These liquids often also contain substances for regulating the viscosity, surface-active substances, preservatives, solubilizers, thinners and other additives with which the solution is adjusted isotonic.
  • Other active substances can also be administered together with the benzimidazole derivatives.
  • the nitro group (C _> D or F ⁇ * ⁇ G) is preferred by hydrogenation in polar solvents such as acetic acid, lower alcohols or ethyl acetate with the addition of catalysts such as Raney nickel or palladium on carbon, or by chemical reduction, for example with tin in hydrochloric acid, SnCl 2 [FD Bellamy, Tet. Lett., (1984)] or Fe / acetic acid [DC Owslly, JJ Bloomfield, Synthesis, 118, 150 (1977)].
  • polar solvents such as acetic acid, lower alcohols or ethyl acetate
  • catalysts such as Raney nickel or palladium on carbon
  • the type C compounds are converted into the amides F using known acid derivatives, such as, for example, with acid anhydrides or acid chlorides, in suitable solvents, such as aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, with or without the addition of auxiliary bases such as triethylamine or pyridine ,
  • suitable solvents such as aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons
  • auxiliary bases such as triethylamine or pyridine
  • the ring closure of the type G compounds to £ takes place according to methods known per se, for example using hydrochloric acid, optionally with the addition of a solubilizer, such as a lower alcohol, preferably methanol, or with dehydrating agents, such as polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride or the like, optionally under Add inert solvents, such as aromatic or halogenated hydrocarbons, at temperatures from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 10 ° C to 120 ° C.
  • nitrobenzene is the
  • a second approach uses direct N-alkylation of prefabricated benzimidazoles, for example according to Roth et al .; J. Med. Chem., 40, 4199-4207 (1997).
  • a 1 H-benzimidazole is first deprotonated with a base such as sodium hydride and then reacted with the electrophile component such as alkyl halides.
  • Hydroxyl function can be prepared by known methods, optionally with an end group ß (formula I) or a precursor containing alkyl , Allyl and benzyl halides to convert the ethers, the reaction with the alkylating agents preferably in polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers such as tetrahydrofuran or lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, with the addition of bases such as alkali - And alkaline earth hydrides, but preferably sodium hydride, or with the addition of alkali carbonates, such as potassium or cesium carbonate, is carried out in a temperature range from 0 ° C to 120 ° C.
  • polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers such as tetrahydrofuran or lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone
  • bases such as alkali - And al
  • the ester can be cleaved by acidic or alkaline hydrolysis by methods known to those skilled in the art, such as, for example, using basic catalysts such as, for example, alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides in an alcohol or the aqueous solution of an alcohol.
  • Aliphatic alcohols such as, for example, methanol, ethanol, butanol, etc. are suitable as alcohols, but preferably methanol.
  • Aqueous solutions of ethers such as tetrahydrofuran are also used.
  • Lithium, sodium and potassium salts may be mentioned as alkali carbonates and hydroxides.
  • the lithium and sodium salts are preferred.
  • suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate.
  • the reaction is generally carried out at -10 ° C to 70 ° C, but preferably at 25 ° C.
  • the ester cleavage can also be carried out under acidic conditions, such as in aqueous hydrochloric acid.
  • a solubilizer such as a lower alcohol, preferably methanol.
  • the alkylation reagents can also carry phosphonic or sulfonic acid groups in protected form, from which the corresponding suifonic or phosphonic acids can then be released.
  • the alkylation reagents can carry a tetrazole in a protected form, for example tritylated, as a further functional group, from which the tetrazole is then released after the alkylation.
  • a tetrazole can later also be produced from a nitrile present in the alkylation reagent or also generated subsequently.
  • Y OSO 2 C n F 2n + 1
  • alkene, alkyne, allyl, benzyl or also cyano substituents see. see, for example, FJ McQuillin et al, "Transition metal organometallics for organic synthesis", Cambridge University Press 1991, and literature cited there, Chem Rev., 1989, 43 (89) and literature cited there, Adv. Chem. ser., 1974, 252 (132) or Tet. Lett., 1986, 1171 (27).
  • the substituents K 3 are contained in the synthesis building blocks from the outset or, if required, are established at a suitable point in the synthesis sequence in question or generated from suitable precursors brought along.
  • the nitro groups brought in can be reduced to the corresponding amines by the processes already described above and converted into carboxy amino groups.
  • Sulfonylamino groups are accessible from the amino compounds by standard procedures.
  • an amine or its hydrochloride is in a suitable inert solvent such as an aromatic hydrocarbon such as toluene or a
  • Haloalkane for example dichloromethane
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • a sulfonic acid halide at 0 ° C. to 120 ° C.
  • Nitriles can, for example, be converted into ketones using Grignard reagents or lithium organylenes or hydrolyzed to acids or amides. It is self-evident to the person skilled in the art that the reaction conditions used here must be compatible with the remaining groups in the molecule.
  • the free acid derivatives of the formula I can be converted into amide derivatives or ester derivatives of the formula I by various processes known from the literature.
  • the carboxylic ester derivatives of the formula I can be reduced to the alcohol derivatives of the formula I by various processes known from the literature, which in turn can be converted to the acylated alcohol derivatives or to urethane or thiourethane derivatives of the formula I by various processes known from the literature.
  • the free acid derivatives of the formula I can also be converted into salts with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization.
  • suitable amounts of the corresponding inorganic bases for example, when the corresponding acids are dissolved in water which contains stoichiometric amounts of the base, after evaporation of the water or after the addition of a water-miscible solvent, for example alcohol or acetone, the solid salt is obtained.
  • the amine salts can be prepared in the usual way.
  • the corresponding acid is dissolved in a suitable solvent, such as ethanol, acetone, diethyl ether or benzene, and one to five equivalents of the respective amine are added to this solution.
  • a suitable solvent such as ethanol, acetone, diethyl ether or benzene
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a customary manner after evaporation of the solvent.
  • ⁇ -cyclodextrin The clathrates with ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin are obtained analogously to the procedure in WO-A-87/05294. ⁇ -cyclodextrin is preferably used. Liposomes are produced according to the method described in Pharmacy in Our Time, 11, 98 (1982).
  • a mixture of 20 mmol of a 3-fluoro-4-nitro-phenol derivative is heated to 70 ° C. for four hours with 80 mmol of a primary amine without solvent. After cooling, the mixture is mixed with ethyl acetate / water cast. It is washed with saturated ammonium chloride solution, extracted with
  • a solution of 1.85 mmol of the phenol derivative in 12 ml of NN-dimethylformamide is mixed with 1.85 mmol of cesium carbonate and 2.24 mmol of alkyl bromide or alkyl iodide.
  • 1.85 mmol sodium iodide are optionally added.
  • the mixture is stirred for 12 to 96 hours, then poured onto water, taken up in ethyl acetate, the organic phase is washed four times with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the reaction mixture can be mixed with dichloromethane, separated from the precipitated salts by filtration and the filtrate concentrated in vacuo. Regardless of the processing method, the residue is purified by crystallization or column chromatography on silica gel.
  • the compound to be reduced is dissolved in ethyl acetate, tetrahydrofuran, methanol or ethanol or mixtures of the solvents and hydrogenated on 2 to 5% (based on the nitro compound) of palladium on carbon (10%) at normal pressure.
  • the product is filtered off with suction, the residue is washed with ethyl acetate or methanol or ethanol, and the The filtrate was concentrated in vacuo.
  • the raw product is usually implemented without further purification.
  • 0.11 ml of a 2 normal trimethylaluminum solution [2 N in toluene] is added dropwise to a solution of 0.22 mmol of a primary or secondary amine in 2 ml of toluene at room temperature.
  • the mixture is stirred for 15 minutes and then a solution of 0.2 mmol of the corresponding ester in 2 ml of toluene is added dropwise.
  • the mixture is heated to 95 ° C. for 3 to 8 hours (depending on the conversion).
  • the raw products are drawn up directly onto diatomaceous earth without further processing and separated by chromatography.
  • N-Benzyl-5-methoxy-2-ni-troaniline is obtained as an orange solid.
  • N-Benzyl-5-methoxy-2-nitroaniline is hydrogenated according to general procedure 3.
  • N 2 -Benzyl-4-methoxybenzene-1, 2-diamine is obtained as a black oil.
  • N 2 -Benzyl-4-methoxybenzene-1, 2-diamine is reacted with trimethyl orthobenzoate according to general working instructions 10 to give the benzimidazole.
  • 1-Benzyl-6-methoxy-2-phenylbenzimidazole is obtained as a solid.
  • 1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazole is obtained as a solid.
  • 1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazole is alkylated according to general procedure 2 with 6-bromo-hexanoic acid methyl ester.
  • 1-Benzyl-6 - [(5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy] -2-phenylbenzimidazole is obtained as a resin.
  • 1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazole is alkylated according to general procedure 2 with 6-bromo-hexanoic acid isopropyl ester.
  • 1-Benzyl-2-phenyl-6 - [(5 - (/ so-propyl-oxycarbonyl) pentyl) oxy] benzimidazole is obtained as a resin.
  • 6- [3- (3-methoxypropylamino) -4-nitro-phenoxy] hexanoic acid methyl ester is hydrogenated according to general procedure 3. This gives 6- [3- (3-methoxypropylamino) -4-aminophenoxy] hexanoic acid methyl ester as a black oil.
  • 6- [3- (3-methoxypropylamino) -4-aminophenoxy] hexanoic acid methyl ester is converted to tri-methyl orthobenzoate according to general procedure 10 to
  • Example compound 65 6 [(5-carboxypentyl) oxy] -2- (fur-3-yl) -1- (3-methoxypropyl) benzimidazole
  • 6- [3- (3,3-Diethoxypropyl) -4-nitro-phenoxy] hexanoic acid methyl ester is hydrogenated according to the general procedure 3. This gives 6- [3- (3,3-diethoxypropyl) -4-amino-phenoxy] hexanoic acid methyl ester as a black oil, d) 6- [3- (3,3-diethoxypropyl) -4-amino-phenoxy] hexanoic acid methyl ester with 4-methoxybenzaldehyde according to general working instructions 4 for
  • benzimidazole 1- (3,3-Diethoxypropyl) -6 - [(5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy] -2- (4-methoxyphenyl) benzimidazole is obtained as a brown oil.
  • e) 1- (3,3-Diethoxypropyl) -6 - [(5- (methoxycarbonyl) pentyl) oxy] -2- (4-methoxyphenyl) benzimidazole (13 mmol) are dissolved in 600 ml acetone. 33 ml of 6 N hydrochloric acid are added dropwise at room temperature.
  • Example connection 91 The following example compounds 91, 95, 98 and 102 were prepared analogously to example 96 using the corresponding amines: Example connection 91
  • Primary rat microglia are harvested from mixed glia cultures obtained from P3 rat brains. For the production of mixed
  • FCS Serum
  • FCS Serum incubated at 37 ° C and 5% CO2.
  • a compound according to the invention is added in various concentrations (0.1, 0.3.1.3, and 10 ⁇ M).
  • the metabolic activity is reduced by reducing MTS (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3carboxymethoxyphenyl) -2- (sulfophenyl) -2H-tetrazolium), Owen's Reagent, Baltrop, JA et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, 1, 6111 (1991)).
  • the percent inhibition refers to a control treated with DMSO only.
  • the compounds according to the invention inhibit microglia activation.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige Benzimidazolderivate mit der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste R<1>, R<2>, R<3>, A, B und Y die in der Beschreibung und den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von mit Mikroglia-Aktivierung assoziierten Erkrankungen sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Description

1-AIkyl-2-aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische
Präparate
Die Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate und die Verwendung von Benzimidazolderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Mikroglia-Aktivierung assoziiert sind, und zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen sowie pharmazeutische Präparate, die die neuen Benzimidazolderivate enthalten.
Nahezu alle degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems sind mit einer chronischen Entzündung verbunden. Ein zentraler Schritt des Entzündungsgeschehens ist die Aktivierung von mononukleären phagozytären Zellen, den Mikroglia. Dies erfolgt beispielsweise bei der Alzheimerschen Krankheit durch die senilen Plaques, bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit durch ein Prion-Protein und beim ischämischen Schlaganfall durch abgestorbene Zellen. Die Mikroglia können über einen längeren Zeitraum in dem aktivierten Zustand bleiben, in dem sie verschiedene Entzündungsfaktoren, beispielsweise reaktive Sauerstoff/Stickstoff-Intermediate, Proteasen, Cytokine, Komplement- Faktoren und Neurotoxine produzieren und sekretieren. Diese wiederum bewirken neuronale Dysfunktion und Degeneration.
Zur Behandlung von Entzündungen und der Artheriosklerose sind u.a. Benzimidazolderivate als Wirkstoffe vorgeschlagen worden:
Beispielsweise sind in EP 0 104 727 A1 Benzimidazolderivate angegeben, die in 1 -Stellung nicht substituiert sind und in 2-Stellung eine Alkylgruppe aufweisen. Substituenten am Benzolring der Derivate sind u.a. Pyridyloxy-, Pyridylalkyl-, Pyridylalkyloxy- und Pyridyloxyalkandiyl-Reste.
In EP 0520200 A2 sind Benzimidazolderivate angegeben, die in 1 -Stellung substituierte Arylreste und in 2-Stellung einfach-, zweifach-substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen aufweisen. Der Benzolring des Benzimidazolgrundgerüsts kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Cyano substituiert sein. Diese Verbindungen dienen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer verstärkten Aktivierung von Ca-Kanälen verbunden sind.
In WO 01/21634 A1 sind ferner Benzimidazolderivate beschrieben, die in 1- Stellung eine Alkandiylamidogruppe, in 2-Stellung u.a. einen substituierten Phenyl- oder Heteroaryl-Rest und am anellierten Benzolring u.a. mindestens mit einem substituierten Alkoxy-, Alkylamino-, Alkylsulfonyl- und Alkylsulfoxid-Rest substituiert sein können. Es wird angegeben, dass diese Substanzen für eine Vielzahl möglicher Indikationen als Wirkstoff in Arzneimittelzubereitungen eingesetzt werden können.
In US-A-5,552,426 sind substituierte Benzimidazole angegeben, die in 1- Stellung u.a. einen Alkylrest und in 2-Stellung u.a. einen Phenyl- oder Heteroarylrest aufweisen. Der anellierte Benzolring der Benzimidazole ist vorzugsweise mit einem Alkoxy- oder Aminoalkoxyrest substituiert. Derartigen Verbindungen wird eine Wirksamkeit gegen Erkrankungen zugeschrieben, die mit einem ß-Amyloid-Peptid assoziiert sind.
In WO 97/33873 A1 sind ebenfalls Benzimidazolderivate beschrieben, die zur Behandlung von Zystitis eingesetzt werden. Diese Verbindungen können in 1 - Stellung u.a. Phenyl-, Naphthyl- und ungesättigte Heterocyclusreste aufweisen. In 2-Stellung können die Derivate mit Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Naphthylalkoxy- Heterocyclusalkoxy- oder ungesättigten Heterocyclusalkoxyresten substituiert sein. Der Benzolring des Grundgerüstes der Derivate kann mit Nitro-, Alkanoyl-, Amino-, Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Heterocyclus-, ungesättigten Heterocyclus-, Halogeno-, Alkylthio-, Hydroxyalkylidenyl-, Hydroxyalkylidenylamino-, Ami- noalkylidenyl-, Aminoalkoxy-, Hydroxyalkyl-, Heterocyclusalkoxy-, Aminoalkylidenyl- oder Trifluormethylresten substituiert sein. ln WO 97/12613 A1 sind verschiedene entzündungshemmende und Artheriosklerose verhindernde Mittel beschrieben. Beispielsweise werden Benzimidazolderivate als Wirkstoffe angegeben, die in 1 -Stellung u.a. mit einem Alkylrest und in 2-Stellung u.a. mit einem Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylrest substituiert sind. Der Substituent am Benzolring der Wirkstoffverbindungen kann u.a ein Alkoxy- oder Alkylthiorest sein.
In EP 0 531 883 A1 sind kondensierte fünfgliedrige Heterocyclen angegeben, beispielsweise substituierte Benzimidazolderivate, die in 1 -Stellung beispielsweise mit einem Alkylrest und in 2-Stellung beispielsweise mit einem substituierten Phenylrest substituiert sind. Weiterhin können die beschriebenen Derivate am Benzolring des Benzimidazolgrundgerüstes weitere Substituenten aufweisen. Der anellierte Benzolring kann danach u.a. mit einer Alkylenoxy- oder Alkylenamϊnogruppe mit endständiger Carboxylgruppe substituiert sein. In den sehr zahlreichen Beispielen sind jedoch nur wenige Benzimidazolderivate ausdrücklich genannt, die in 1 -Stellung mit einem Alkylrest, in 2-Stellung mit einem Aryl- oder Heteroarylrest und am anellierten Benzolring des Grundgerüstes mit der erwähnten Alkylenoxy- oder Alkylenaminogruppe substituiert sind. Die beschriebenen Verbindungen sollen antithrombiscήe Wirksamkeit aufweisen.
In den vorstehend angegebenen Druckschriften wird ausschließlich darauf hingewiesen, dass die beschriebenen Wirkstoffe zur Behandlung von Thrombosen, der Artheriosklerose, der Zystitis und von mit einem ß-Amyloid- Peptid sowie von mit einer verstärkten Aktivierung von Ca-Kanälen verbundenen Erkrankungen geeignet sind. Ein Effekt der Benzimidazolderivate auf Mikroglia ist aus den Dokumenten dagegen nicht bekannt.
Für eine mögliche Therapie der Neuroinflammation sind bisher nicht-steroidale Entzündungshemmer (COX II Inhibitoren) [McGeer, P.L., Roger, Neurology 42, 447.449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L McGeer, P.L., Kaszniak, A.W., Zalin-ski, J., Cofield, M., Mansukhani, L, Wilson, P., Kogan, F., Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L.J., Ott, A.,
Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A., Neurology 45, 1441-1445 (1995),
Breitner, J.C.S., Gau, B.A Welsh, K.A., Plassman, B.L, McDonald, W.M.,
Helms, M.J., Anthony, J.C., Neurology 44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)], Cytokin-Modulatoren [McGeer, P.L, McGeer, E.G., Brain Res. Rev., 21:195-218 (1995), McGeer, E.G., McGeer, P.L., CNS Drugs, 7, 214-228 (1997), Barone, F.C. and Feuerstein, G.Z, J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 19, 819-834 (1999)] und Komplement-Kaskaden-Inhibitoren [Chen., S., Frederickson, R.C.A., and Brunden, K.R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E.G., McGeer, P.L, Drugs, 55:739-746 (1998)] beschrieben worden.
Der vorliegenden Erfindung liegt das Problem zugrunde, dass die bekannten Substanzen die Synthese oder die Wirkung einzelner Entzündungsfaktoren hemmen, ohne dass jedoch das Entzündungsgeschehen in einem früheren Schritt gehemmt wird. Von daher besteht die Aufgabe, Substanzen zu finden, die einen früheren Schritt im Entzündungsgeschehen hemmen und damit die Entstehung oder Wirkung vieler Entzündungfaktoren verhindern.
Das Problem wird gelöst durch neue 1-Alkyl-2-aryl-benzimidazolderivate nach Anspruch 1 , ferner die Verwendung von Benzimidazolderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit Mikroglia assoziierten Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen nach sowie pharmazeutische Präparate, die die neuen Benzimidazolderivate enthalten.
Die neuen Benzimidazolderivate weisen folgende allgemeine Formel I auf:
Darin sind
R1 eine Arylgruppe, eine fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, eine Benzothienylgruppe oder eine
Indolylgruppe, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
F, Cl, Br,
C(NH)NH2, C(NH)NH/?4, C(NH)NRV', C(N ?4)NH2, C(NR4)NHR4',
C(N/? )N/?V,
X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONH/?',
X-COR4, -C(NOH)/?4,
X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONRV, X-CONHR*,
X-CONHOH,
X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4,
SO2NH2) SOzNHtf'.SOzNRV,
NO2, X-NH2> X-NHR4, X- R4R4', X- SO2R4, X-NR4S02R4',
X- HCOR4, X-NHCOO/?4, X-NHCONH ?4 und
R4, wobei X eine Bindung, CH2, (CH2)2, oder CH(CH3) ist, wobei ferner die Reste R4 und R4' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Reste an R1, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2-diylbisoxy-, Propan-1 ,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden,
ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-6Alkyl,
(C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl) und Cs-eAlkenyl, in dem ein H-Atom gegen einen gesättigten heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, derart ausgetauscht sein kann, dass eine Bindung zu einem N-Atom des heterocyclischen Restes gebildet wird, wobei die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylreste und der heterocyclische Rest mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C0-2-Alkandiyl-OH, Co-2-Alkandiyl-O ?7,
Co-2-Alkandiyl-NH2l C0.2-Alkandiyl-NH/?7, Co-2-Alkandiyl-NR7/?7', C0-2-Alkandiyl-NHCO/?7, Co-2-Alkandiyl-N ?7CO ?7', C0.2-Alkandiyl- NHSO2/?7 C0-2-Alkandiyl-N/?7SO2/?7', Co-2-Alkandiyl-CO2H, C0-2- Alkandiyl-CO2f?7, C0-2-Alkandiyl-CONH2, Co-2-Alkandiyl-CONHR7 C0-2-Alkandiyl-
CON/?7 ?7', Phenyl und einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei ferner der Phenyl- und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br,
CH3, C2H5) OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3) C2F5 und SO2NH2, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen kann, wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit R7, COR7 oder S02R7 substituiert sein kann, wobei R7 und R7' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können,
R3 ein oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
Wasserstoff,
F, Cl, Br,
OH, OK4, OCOft4, OCONH/?4, OOR4,
CN, COOH, COOK4, CONH2, CONHR4, CONRV', CONHOH,
CONHO/?4,
SR4, SO ?4, SO2R4, SO2NH2, SOzNH/?4, SO2N/?V',
NO2, NH2, HR4, HFfR4', NHSOz ?4, HR SOzR4', NHS02K6, HFfSOzR6,
NHCO/?4, NHCOOft4, NHCONH ?4 und R4, wobei die Reste R4, R4' und R6 unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden,
A eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-10-
Alkandiyl, C2-ι0-Alkendiyl, C2-ι0-Alkindiyl und (Co-a-Alkandiyl-Cs-r-Cycloalkandiyl-CcKrAlkandiyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder Ring-N- und/oder Ring-O-
Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein C-Atom gegen O, NH, N-Cι.3-Alkyl oder N-Cι-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann und wobei Alkyl- oder Cycloalkylgruppen optional mit einem
Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend =O, OH, O-Cι-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-Cι-3-Alkanoyl, N(C1-3 Alkyl)2, N(Cι-3-Alkyl)(Cι- -Alkanoyl), substituiert sein können,
ß ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5,
CONH2l CONHNH2, CONH ?5, CONR5R5 CONHOH, CONHO und
Tetrazolyl, jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste R5 und R5' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen gewählt werden, Y eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend O, NH,
N/^.NCO/?4, NSOs/?4 und NSO2/?δ, wobei R4 und Rs die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
wobei in den vorstehenden Resten die Reste, R4, R4', R5, R5', Re, R7 und R7' die folgenden Bedeutungen haben; darin sind:
R4 und R4' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend CF3, C2F5, Cι-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-3-Alkinyl und (C0.3-Alkandiyl-C3-7-CycIoalkyl), wobei Alkylreste optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend OH, OCH3 und SCH3, substituiert sein können und wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils
Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N- Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι- -Alkanoyl substituiert sein können,
R5 und R5' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend Cι-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, SO2, NH, N-d-s-Alkyl oder N-C1.3- Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (Co-3-Alkandiyl-C3-7- Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (Co-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3-Alkandiyl- Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-d-s-Alkyl, NH2, NH-Cι-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(Cι.3- Alkyl)2, N(C1-3-Alkyl)(C1.3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-d-3- Alkyl, und alle zuvor genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5) NO2, N(CH3) , CF3, C2F5 und SO2NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R5 und R5 gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von ß einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit Cι-4-Alkyl, (C0-2-Alkandiyl-Cι-4-Alkoxy), Cι-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Aryl,
ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend (C0-3-Alkandiyl-
Aryl) und (C0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die
Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2l N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2- diylbisoxygruppe tragen können,
R7 und R7' unabhängig voneinander R4 oder R6.
In einer bevorzugten Ausführungsform können solche Derivate ausgeschlossen sein, bei denen R2 für C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, steht und R1 mit CN oder mit C(NH)NH2 substituiert ist, wenn Yfür R4 und ß für COOH oder COOK5 stehen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch physiologisch verträgliche Salze sowie Ester der vorgenannten Verbindungen, insbesondere die Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate, ferner die Salze von Carbonsäuren der erfindungsgemäßen Derivate mit Basen sowie die Ester der Carbonsäuren der Derivate sowie von Carbonsäuren, die von Carbonsäure- Derivaten abgeleitet sind, etwa von Carbsonäureamiden.
Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können ein chirales Zentrum oder mehrere chirale Zentren aufweisen, so dass die Verbindungen in mehreren isomeren Formen auftreten können. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren wie E- und Z- Isomere, S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen. Alle diese isomeren Verbindungen sind - auch wenn jeweils nicht ausdrücklich angegeben - Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. Die in den erfindungsgemäßen Benzimidazolverbindungen enthaltenen Heteroarylgruppen sind aus fünf oder sechs Gerüstatomen aufgebaut und können ein oder zwei Heteroatome enthalten. Heteroatome sind Sauerstoff (O), Stickstoff (N) und Schwefel (S). Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl. Wenn die Heteroarylgruppen Teil von R1 oder K2 sind, wird die Gruppe über ein C-Atom an das jeweilige N- Atom des Benzimidazolgerüsts gebunden.
Als Arylreste kommen jeweils vor allem der Phenylrest, aber auch der Naphthylrest in Frage. Die Aryl- und Heteroarylreste können in beliebiger Weise an das Benzimidazol-Grundgerüst oder eine andere Gruppe gebunden sein, beispielsweise als 1- oder 2-Naphthyl, als 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- Benzothienyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, lndol-3-yl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrimidinyl oder lmidazol-1 -yl.
Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, /7-Butyl, se -Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, se -Pentyl, fe/t-Pentyl, πeo-Pentyl, n-Hexyl, se -Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Auch die höheren Homologen umfassen jeweils sowohl die linearen als auch die verzweigten Alkylgruppen, also beispielsweise 2- Ethylhexyl für Octyl und 3-Propyl-hexyl für Nonyl.
Perfluorierte Alkyle sind vorzugsweise CF3 und C2F5.
Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise sind Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl und 3-Methyl-2-propenyl Akenylreste im erfindungsgemäßen Sinne.
Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyi. Unter Cycloalkylgruppen sind jeweils vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen (entspricht C3-7- Cycloalkyl).
Als gesättigter heterocyclischer Ring bzw. als Cycloalkyl mit einem oder mehreren Heteroatomen werden beispielsweise genannt: Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Morpholin, Piperazin, Hexahydroazepin sowie 2,6-Dimethyl- morpholin, N-Phenyl-piperazin, Methoxymethyl-pyrrolidin, wobei die Verknüpfung mit einem dem Ring benachbarten C-Atom über gegebenenfalls vorhandene Ring-N-Atome erfolgen kann.
In der Erfindungsbeschreibung genannte Alkandiyl-, Alkendiyl-, Alkindiyl- und Cyloalkandiyl-Reste sind gleichbedeutend mit Alkylen, Alkenylen, Alkinylen bzw. Cycloalkylen. Soweit in den allgemeinen Formeln der Alkandiylreste die Anzahl der enthaltenen C-Atome angegeben ist und als untere Bereichsgrenze dieser Anzahl der Wert 0 angegeben ist, ist dieser Alkandiylrest im jeweiligen Falle nicht enthalten.
Als Alkane, Alkene und Alkine für A werden beispielsweise genannt: geradkettiges oder verzweiges Alkandiyl mit einem bis acht C-Atomen, beispielsweise Methandiyl, Ethandiyl, Propandiyl, Butandiyl, Pentandiyl, Hexandiyl, ferner 1-Methylethandiyl, 1-Ethylethandiyl, 1 -Methylpropandiyl, 2- Methylpropandiyl, 1 -Methylbutandiyl, 2-Methylbutandiyl, 1 -Ethylbutan-diyl, 2- Ethylbutandiyl, 1-Methylpentandiyl, 2-Methylpentandiyl, 3-Methylpentandiyl sowie analoge Verbindungen. Geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl und Alkindiyl mit zwei bis acht C-Atomen sind Alkendiylgruppen bzw. Alkindiylgruppen mit Doppel- und Dreifachbindungen in allen möglichen Positionen sowie mit allen möglichen Methyl- oder Ethylsubstitutionen. In diesen Resten können jeweils ein oder zwei C-Atome gegen O, NH, N-Cι-3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein, wobei die ausgetauschte Gruppe durch mindestens zwei C-Atome von Y getrennt ist. Wenn zwei Reste orthoständig stehen, können sie mit dem benachbarten Aromaten einen gemeinsamen Ring bilden. Verbindungen, in denen N-, O- oder S-Atome an olefinische oder acetylenische Mehrfachbindungen gebunden sind, oder in denen mehrere N-, O-, S- oder Halogenatome an das gleiche aliphatische C-Atom gebunden sind, oder in denen N-, O- oder S-Atome unmittelbar aneinander gebunden sind, sind ausgenommen, sofern diese Verknüpfungen nicht explizit, etwa in den im Anspruch genannten funktioneilen Gruppen oder in Heteroaromaten definiert sind.
Die physiologisch verträglichen Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, beispielsweise mit Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Malein-säure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
Zur Salzbildung von Säuregruppen, insbesondere Carbonsäuregruppen, sind auch die an-organischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind, wie beispielsweise Alkalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, femer Ammoniak, sowie Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und Tris- (hydroxymethyl)-methylamin.
Zur Esterbildung sind alle niederen einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Alkohole geeignet, insbesondere Methanol, Ethanol, /so-Propanol und tert- Butanol sowie Ethylenglykol und Glycerin.
Besonders bevorzugt sind Benzimidazole mit der allgemeinen Formel I, in denen die nachfolgend angegebenen Reste und Gruppen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen haben: R1 eine Phenyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Indolyl- oder
Benzothienylgruppe, die mit bis zu zwei der folgenden Reste unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br,
C(NH)NH2, C(NH)NHK4, C(NH)NK4K4', C(NK4)NH2, C(NK4)NHK4', C(NK4)NK4K4', OH, OK4, OCOK4, OCONHK4, COK4, C NOH)/?4,
CN, COOH, COOK4, CONH2, CONK4/?4', CONHK4, CONHOH,
SK4, SOK4, SOzK4,
SO2NH2, SOzNH ^.SOaNK4 ?4',
NO2l NH2, NHK4, NK4/?4', NHCONHK4 und K4, wobei die Reste K4 und K4' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1 so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2- diylbisoxy-, Propan-1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind,
K2 dasselbe wie weiter oben angegeben,
K3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, F,
Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OK4, NHS02Ks und NHCOK4, wobei K4 und K6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
A dasselbe wie weiter oben angegeben, ß ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOK5,
CONH2, CONH/ und CON/^K5', jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste K5 und R5' gemäß den weiter unten angegebenen
Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
O
wobei in den vorstehenden Resten die Reste K4, K4', K5, K5', K6 und K7 die folgenden Bedeutungen haben; darin bedeuten:
K4 und K4' dasselbe wie weiter oben angegeben,
K5 und K5' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, wobei ein
C-Atom gegen O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-Cι-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder
Ring-O-Atome sein können, wobei Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C0-3-Alkandiyl-Phenyl) und (Co-3 Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-d-3-Alkyl, NH2, NH-d-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(Cι-3-Alkyl)2, N(C1-3-Alkyl)(Cι-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-Cι-3-Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5) OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte
Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder K5 und K5' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von ß einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S-
Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit Cι-4-Alkyl,
(Co-.rAikandiyl-Cι-4-Alkoxy), d-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl,
K •>β eine Phenyl- oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3l C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und
S02NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können,
K7 dasselbe wie weiter oben angegeben.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Benzimidazole mit der allgemeinen Formel I, in denen die nachfolgend angegebenen Reste und Gruppen die folgenden Bedeutungen haben:
R1 eine Phenyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Indolyl- oder
Benzothienylgruppe, die mit bis zu zwei der folgenden Reste unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend: F, Cl, Br, OH, OK4, OCOK4, OCONHK4,
COK4, C(NOH)K4, COOH, COOK4, CONH2, CONK4 ?4', CONHK4, CONHOH,
SO2NH2, S02HHR4,S02HR4R4',
NO2,
K4, wobei die Reste K4 und K4' gemäß den weiter unten angegebenen
Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1 so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2- diylbisoxy- Propan-1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind,
ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-6Alkyl,
(Co-s-Alkandiyl-C^-Cycloalkyl) und C3-6Alkenyl, wobei die genannten Alkyl- und Alkenylreste substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend -OH, -OK7
-NH2, -NHK7, -NK7K7', -NHCOK7, -NK7COK7', -NHSO2K7, -NK7SO2K7', -CO2H, -CO2K7
-CONH2, -CONHK7, -CONK7K7', einen gesättigten heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morphoiin, Piperidin und Pyrrolidin, der über das N-Atom gebunden ist, Phenyl und einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei ferner der Phenyl- und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2,
N(CH3)2, CF3> C2F5 und SO2NH2, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2- diylbisoxygruppe tragen kann, wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit K7, COK7 oder S02K7 substituiert sein kann, wobei K7 und R7' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können, R3 Wasserstoff,
A geradkettiges oder verzweigtes Alkandiyl mit bis zu 6 C-Atomen,
B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOK5,
CONH2, CONHK5 und CONK5K5', jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste K5 und R5' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
Y O
wobei in den vorstehenden Resten die Reste R4, K4', K5, R5' und K7 die folgenden Bedeutungen haben; darin bedeuten:
K4 und R4' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend CF3, C2F5, Cι-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2.3-Alkinyl und (C0.3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei Alkylreste optional mit einem Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend OH, OCH3 und SCH3, substituiert sein können,
K5 und R5' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend d-s-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, (C0-3- Alkandiyl-C3.7-Cycloalkyl), (C0-3-Alkandiyl-Phenyl) und (C0-3
Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-C1-3-
Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-Cι-3-Alkanoyl, N(Cι-3-Alkyl)2, N(Cι-3- Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-Cι.3-Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder K5 und K5' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von ß einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, (Co-2-Alkandiyl-C1-4-Alkoxy), C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl,
K7 und R7' unabhängig voneinander K4 oder K6,
K6 eine Phenyl- oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und
S02NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können.
Die Gruppierung Y-A wird in einer bevorzugten Ausführungsform durch eine n- Pentandiyloxy-Gruppe (-C5H10-O-) wiedergegeben, die über das O-Atom an das Benzimidazolgerüst gebunden ist. Alternativ können auch Gruppierungen mit kürzeren oder längeren Alkandiylresten eingesetzt werden, beispielsweise n- Butandiyloxy oder π-Hexandiyloxy. K3 steht vorzugsweise für Wasserstoff.
Die Endgruppe ß steht vorzugsweise für COOH, COOK, wobei K insbesondere C1-4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, /so-Propyl oder fe/ .Butyl sein kann, oder eine Amidgruppe, beispielsweise eine d-e-Alkylamidogruppe, wobei Alkyl insbesondere /so-Propyl oder /so-Butyl sein kann, eine Dialkylamidogruppe, wobei Alkyl insbesondere Methyl sein kann, oder eine 3-Alkoxy-propandiyl- aminogruppe, wobei Alkoxy eine Methyloxy, /so-Butyloxy oder iso-
Pentyloxygruppe sein kann.
Vorzugsweise steht der Substituent B-A-Y- in 5- oder 6-Stellung am
Benzimidazolgrundgerüst.
Besonders bevorzugte Benzimidazolderivate sind in Tabelle 1 angegeben.
Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate hemmen die Aktivierung der Mikroglia. Unter Mikroglia werden hier die Makrophagen des Gehirns verstanden. Daher betrifft die Erfindung auch die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit einer Mikroglia- Aktivierung assoziierten Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen. Dabei ist auch eine entsprechende Verwendung von solchen Derivaten mit der allgemeinen Formel I eingeschlossen, bei denen ß auch für Wasserstoff und Yauch für eine Bindung stehen können.
Die Verbindungen der Formel I inhibieren die Aktivierung der Mikroglia und die Produktion von Interleukin 12 (IL 12) und Interferon γ (IFNγ). Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I, sowie deren optischer oder geometrischer Isomere oder deren Tautomere oder physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prevention einer mit einer Mikroglia-Aktivierung assoziierten Erkrankung sowie einer durch Überproduktion von IL 12 und IFNγ ausgelösten Erkrankung und zur Induktion von Interleukin 10 (IL-10).
Auf Grund ihrer Fähigkeit, die Aktivierung der Mikroglia zu inhibieren und die Produktion von IL 12 und TNFα in Monozyten/Makrophagen und die INFγ
Produktion in T-Zellen und NK-Zellen zu unterbrechen und die Induktion der IL- 10-Produktion zu erhöhen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen geeignet, die durch die verstärkte
Produktion von Cytokinen, wie z.B. TNFα.ß, IFNγ, IL 2 und IL 12 ausgelöst werden, wie inflammatorische Erkrankungen, Autoimmun-Erkrankungen, allergische und infektiöse Erkrankungen, Toxin-induzierte Entzündungen, pharmakologisch ausgelöste Entzündungsreaktionen sowie pathophysiologisch relevante Entzündungsreaktionen derzeit unklarer Genese.
Beispiele für inflammatorische und autoimmune Erkrankungen sind: chronische inflammatorische Darm-Erkrankungen (Inflammatory Bowel Diseases, Crohn's Disease, Ulcerative Colitis), Arthritis, allergisches Kontaktekzem, Psoriasis, Pemphigus, Asthma, Multiple Sklerose, Diabetes, Typ-I Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus, Rheumatoide Arthritis, Lupus-Erkrankungen und andere Kollagenosen, Graves' Disease, Hashimoto's Disease, "Graft-versus-host- Disease" und Transplantatabstoßung.
Beispiele für allergische, infektiöse und Toxin-ausgelöste und Ischämieausgelöste Erkrankungen sind: Sarkoidose, Asthma, hypersensitive Pneumonitis, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Toxisches Schocksyndrom, Toxisches Leberversagen, ARDS (Akutes Atemnot-Syndrom), Eklampsie, Kachexie, akute Virusinfektionen (z.B. Mononukleose, fulminante Hepatitis), Organschädigung nach Reperfusion.
Ein Beispiel für eine pharmakologisch ausgelöste Entzündung mit pathophysiologischer Relevanz ist die "first dose response" nach Gabe von Anti-T-Zellantikörpern wie OKT3.
Ein Beispiel für systemische Entzündungsreaktionen derzeit unklarer Genese ist die Eklampsie.
Beispiele für neuroinflammatorische Erkrankungen, die mit einer Mikroglia- Aktivierung assoziiert sind, sind AIDS-Dementia, Amyotrophe Lateralsklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Down 's Syndrome, diffuse Lewy Body Krankheit, Huntington's Krankheit, Leukencephalopathy, Multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit, Picksche Krankheit, Alzheimersche Krankheit, Schlaganfall, temporäre Lobe-Epilepsie und Tumore. Daher betrifft die Erfindung auch die Verwendung der angegebenen Benzimidazolderivate zur Behandlung dieser Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate bei der Behandlung und Prophylaxe von mit einer Mikroglia assoziierten Erkrankungen ist überraschend, da bisher Benzimidazolderivate nur für die Behandlung von Thrombosen und Artheriosklerose [EP 0 531 883 A1 , EP 0 104 727 A1 , WO 97/12613 A1], Zystitis [WO 97/33873 A1] und Erkrankungen, die mit einem ß- Amyloid-Peptid [US-A-5,552,426] sowie einer verstärkten Aktivierung von Ca- Kanälen [EP 0 520200 A2] assoziiert sind, beschrieben worden sind, aber ein Effekt auf Mikroglia nicht bekannt ist.
In Beispiel 114 ist beschrieben, wie die Hemmung der Mikroglia-Aktivierung gemessen werden kann. Die Mikroglia können dabei durch verschiedene Stimuli aktiviert werden, wie bei-spielsweise mit Aß-Peptid [ß-Amyloid, Araujo, D.M. and Cotman, CM., ßra/t7 Res. 569, 141-145 (1992)], mit Prion-Protein, Zytokinen oder durch Zellfragmente [Combs, C.K. et al. (1999) J. Neurosci., 19, 928-939, Wood, P.L.(1998) Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press].
Die Stimulierung mit dem Aß-Peptid entspricht der pathophysiologischen Situation bei der Alzheimerschen Krankheit. In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Substanzen bei Stimulierung mit dem Aß-Peptid eine Hemmung der Mikroglia-Aktvierung. Die Hemmung der Mikroglia-Aktivierung durch die erfindungsgemäßen Substanzen führt zu einer starken Reduktion der Cytokinproduktion und -Sekretion, beispielsweise von 111 ß und TNFα (gemessen durch ELISA und mRNA-Expressionsanalyse), und zu einer verminderten Sekretion von reaktiven Sauerstoff/Stickstoff-Intermediaten. Es werden also gleich mehrere Entzündungsfaktoren gehemmt. Die in v/Vo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wird in einem MCAO-Modell in Ratten gezeigt. Dieses Modell simuliert den Zustand eines Schlaganfalls. Die erfindungsgemäßen Substanzen reduzieren die Mikroglia- Aktivierung, die bei akuten Hirnlesionen in den Gehirnen der Tiere auftritt.
Die Inhibition der Zytokin-Produktion wird beispielsweise durch Messung von TNFα und Interleukin 12 in Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten THP-1 Zellen dargestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die TNFα und Interleukin 12 Produktion in Lipopolysanharid (LPS) stimulierten THP-1 Zellen. Zur Darstellung des Einflusses der Substanzen auf die T-Zell-Aktivierung wird beispielsweise die Messung der INFγ Sekretion eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die INFγ Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen.
Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Mittel, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie einen oder mehrere Trägerstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Mittel bzw. Zusammensetzungen der Erfindung werden mit üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und üblichen pharmazeutischen und technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Bevorzugte Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen, enteralen oder parenteralen, beispielsweise i.p. (intraperitonealen), i.v. (intravenösen), Im. (intramuskulären), oder perkutaneπ, Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulver, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injzierbare Flüssigkeiten, beispielsweise zur i.p., i.V., i.m., oder per- kutanen Injektion usw. Weiterhin sind auch Depotformen, wie implantierbare Zubereitungen, sowie Suppositorien geeignet. Dabei geben die einzelnen Zubereitungen die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in kurzer Zeit an den Körper ab.
Zur oralen Verabreichung können Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als pharmazeutische Präparate eingesetzt werden. In diesem Falle können die Arzneimittel in der Weise formuliert sein, dass sie die Wirkstoffe entweder in kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwirkung aufweisen, so dass eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können neben dem mindestens einen Benzimidazolderivat einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokapseln,
Mikropartikel, Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke, Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum, Gleitmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie , Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Carboxypol methylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog zu den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den
Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben dem aktiven Benzimidazolderivat als Bestandteile ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine pharmazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenaktive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel enthält.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinchlatrate formuliert werden. Hierzu werden die Ver-bindungen mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten umgesetzt.
Falls Cremes, Salben, Lotionen und äusserlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt wer-den sollen, müssen diese so beschaffen sein, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Verdünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutzmittel, wie Konditionierer und Feuchteregulatoren. Zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können auch andere Wirkstoffe in dem Arzneimittel enthalten sein [Ulimanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1 - 39; J. Pharm. Sei., 52, 918 ff. (1963); H. v.Czetsch- Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2, 72 ff (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie , Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Württ, 1971].
Die erfindungsgemäßen Substanzen können auch in geeigneten Lösungen, wie beispielsweise physiologischer Kochsalzlösung, als Infusions- oder Injektionslösung zur Anwendung kommen. Für die parenterale Applikation können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häufig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünner und weitere Zusatzstoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit den Benzimidazolderivaten können auch andere Wirkstoffe verabreicht werden.
Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Hierzu werden die Benzimidazolderivate in Form einer Depotinjektion oder eines
Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, angewendet. Derartige Präparate können so formuliert sein, dass eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispielsweise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Implantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, beispielsweise Silikonkautschuk, enthalten. Die Benzimidazolderivate können ferner zur perkutanen Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I wird vom behandelnden Arzt bestimmt und hängt unter anderem von der verabreichten Substanz, dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung und von der Schwere der Erkrankung ab. Die tägliche Dosis beträgt nicht mehr als 1000 mg, vorzugsweise nicht mehr als 100 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.
Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate werden analog zu bekannten Verfahren hergestellt: Verfahren zu deren Herstellung sind beispielsweise in EP 0531 883 A1 beschrieben. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind die Ausgangsverbindungen bekannt und käuflich, oder die Verbindungen werden analog zu den beschriebenen Verfahren synthetisiert. Nachfolgend wird die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen bedient man sich beispielsweise folgender Verfahren:
Als mögliche Verfahren neben anderen seien die folgenden erwähnt:
1. Durch Reaktion von Alkylaminen (B) mit ortho-abgangsgruppen- substituierten (bevorzugt halogensubstituierten) Nitrobenzolderivaten können N-Aryl-2-nitrobenzole (C) unter diversen Reaktionsbedingungen erzeugt werden, wie zum Beispiel durch Erwärmen der Reaktanden ohne oder mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie z. B. Alkyl- oder Halogenbenzolen. Auch kann das als Reaktand verwendete Amin im Überschuss als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Umsetzungen werden sowohl ohne als auch mit Basen (beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrid) durchgeführt.
Auch finden weitere Hilfsstoffe wie z. B. Kupfersalze Verwendung. Beispiele für die hier angegebene Vorgehensweise finden sich in zahlreichen Arbeiten wie etwa in: D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575,162 (1952) CAS, 53
(2138); R-A. Abramovitch, Can. J. Chem., 38, 2273, 1960).
SCHEMA 1
X = Abgangsgruppe
R = Substitueut(en) oder H
Die so erhaltenen N-Alkylnitroanilinderivate lassen sich auf verschiedenen Wegen in 1 ,2-disubstituierte Benzimidazole (E) überführen:
SCHEMA 2
Reduktion Derivat einer aromatischen Carbonsäure oder Aldehyd R-& (E)Y AlkyAlr
Derivat einer aromatischen Reduktion
Carbonsäure
Die Nitrogruppe (C _> D bzw. F ■*■ G) wird bevorzugt durch Hydrierung in polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure, niederen Alkoholen oder Essigestern unter Zugabe von Katalysatoren, wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, oder durch chemische Reduktion beispielsweise mit Zinn in Salzsäure, SnCI2 [F.D. Bellamy, Tet. Lett., (1984)] oder Fe/Essigsäure [D.C. Owslly, J.J. Bloomfield, Synthesis, 118, 150 (1977)] reduziert.
Aus den Diaminen vom Typ D sind durch Umsetzung mit Säurederivaten wie Orthoestem, Iminoestem, Säureanhydriden, Aldehyden oder auch freien Carbonsäuren mit oder ohne saure Katalyse und/oder wasserentziehenden Mitteln Benzimidazole vom Typ E erhältlich. Als Beispiel sei hier die Darstellung von 1 ,2-Diphenylbenzimidazol aus Benzoesäure und N-Phenyl-o- phenylendiamin unter Verwendung von Triphenylphosphinoxid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid angeführt [J. B. Hendrickson, M.S. Hussoin, J. Org. Chem., 52, 4137 (1987)].
Die Verbindungen vom Typ C werden nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung geeigneter Säurederivate, wie beispielsweise mit Säureanhydriden oder Säurechloriden, in geeigneten Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, mit oder ohne Zusatz von Hilfsbasen wie etwa Triethylamin oder Pyridin in die Amide F überführt. Der Ringschluss der Verbindungen vom Typ G zu £ erfolgt nach an sich bekannten Verfahren beispielsweise unter Verwendung von Salzsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, wie einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, oder mit wasserentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosporoxychlorid oder ähnlichen, gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie beispielweise aromatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, bei Temperaturen von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 10°C bis 120°C. Bei Verwendung von aroma- tischen Aldehyden ist Nitrobenzol das bevorzugte Lösungsmittel, um die
Oxidation des primär gebildeten Benzimidazolins in situ durchführen zu können. Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass die Substituenten K mit den im Verlauf der Synthesesequenz verwendeten Reagenzien und Reaktionsbedingungen verträglich sein müssen. Gegebenenfalls können die Substituenten später modifiziert werden.
2. Ein zweiter Zugang bedient sich einer direkten N-Alkylierung von vorgefertigten Benzimidazolen, beispielsweise nach Roth et al.; J. Med. Chem., 40, 4199-4207 (1997). Hierzu wird ein 1 H-Benzimidazol zunächst mit einer Base wie Natriumhydrid deprotoniert und anschliessend mit der Elektrophilkomponente wie Alkylhalogeniden umgesetzt.
Wird das Strukturelement B-A-Y (Formel I) in geschützter oder ungeschützter Form wegen Unverträglichkeit mit den Reaktionsbedingungen während der jeweiligen Benzimidazolsynthese oder aus sonstigen synthetischen Gründen erst nach abgeschlossener Benzimidazolsynthese etabliert, so sind je nach mitgebrachten Substituenten K3 am Benzolring des Benzimidazoles verschiedene Vorgehensweisen zur Etablierung des ß-Λ-Y-Strukturelementes Formel I) möglich, wobei, was dem Fachmann selbstverständlich ist, eine Verträglichkeit der verwendeten Methoden mit den Arylsubstituenten und weiteren Resten K3 berücksichtigt werden muss.
Im folgenden sind einige Möglichkeiten zur Etablierung des B-A-Y- Strukturelements aufgezeigt:
Sauerstoff kann in freier Form (z. B. K = OH in Formel (A)) oder auch in geschützter Form, beispielsweise als Alkylether [vgl. beispielsweise B.D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575.162 (1952)] von vornherein als Substituent in eine Benzimidazolsynthese mitgebracht werden. Durch Alkyletherspaltung mit z. B. konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter eventueller Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder auch mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln wie etwa Dichlormethan lässt sich die Hydroxylgruppe freisetzen. Die
Hydroxylfunktion lässt sich nach bekannten Methoden mit gegebenenfalls eine endständige Gruppe ß (Formel I), oder eine Vorstufe davon enthaltenden Alkyl- , Allyl- und Benzylhalogeniden zu den Ethern umsetzen, wobei die Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln bevorzugt in polaren Lösungsmitteln wie etwa Di- methylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethern, wie etwa Tetrahydrofuran oder auch niederen Ketonen, wie Aceton oder Methylethylketon, unter Zugabe von Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydriden, bevorzugt jedoch Natriumhydrid, oder unter Zugabe von Alkalicarbonaten, wie Kalium- oder Cäsiumcarbonat, durchgeführt wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 120°C. Des weiteren kann eine Umsetzung in einem Zweiphasensystem unter Phasentransferkatalyse erfolgen, wobei die Reaktanden in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel gelöst werden wie beispielsweise in Halogenalkanen, bevorzugt jedoch in Dichlormethan. Die andere Phase ist ein festes Alkalihydroxid, bevorzugt Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder auch eine konzentrierte wässrige Lösung des betreffenden Hydroxids. Als Phasentransferkatalysatoren werden beispielsweise quartäre Ammoniumsalze verwendet. Reaktionen unter Phasentransferkatalyse werden bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel A (mit R = OH) in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Cäsiumcarbonat mit 6- Bromhexansäuremethylester bei Temperaturen von 0°C bis 50°C zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Die Spaltung des Esters durch saure oder alkalische Hydrolyse lässt sich nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchführen, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Auch wässrige Lösungen von Ethern wie Tetrahydrofuran finden Verwendung. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Natriumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis 70°C, vorzugsweise jedoch bei 25°C. Die Esterspaltung kann jedoch auch unter sauren Bedingungen, wie etwa in wässriger Salzsäure, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines Lösungsvermittlers, wie etwa einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, erfolgen.
Statt Carbonsäuregruppen können die Alkylierungsreagenzien auch Phosphon- bzw. Sulfonsäuregruppen in geschützter Form tragen, aus welchen sich dann die entsprechenden Suifon- bzw. Phosphonsäuren freisetzen lassen. Des weiteren können die Alkylierungsreagenzien neben dem Halogenatom als weitere funktionelle Gruppe ein Tetrazol in geschützter Form, beispielsweise trityliert, tragen, woraus dann nach der Alkylierung das Tetrazol freigesetzt wird. Aus einem im Alkylierungsreagenz vorhandenen oder auch nachträglich generierten Nitril lässt sich später ebenfalls ein Tetrazol herstellen. Hierzu wird das Alkylierungsprodukt mit einem Azid, wie etwa Tributylzinnazid oder Natriumazid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen durch Erwärmung zur Reaktion gebracht. Auch lässt sich ein Nitril durch Hydrolyse in eine Carbonsäurefunktion überführen. Die Alkylierungsreagenzien können auch funktioneile Gruppen wie etwa Hydroxylfunktionen in freier oder geschützter Form enthalten, welche sich nach Überführung in Abgangsgruppen, wie beispielsweise Tosylat, Mesylat, Bromid oder Jodid, beispielsweise gegen Phosphonsäurebausteine, Cyanide, Amine, Alkyl-, Aryl-, oder Heteroarylbausteine austauschen lassen. Auch können die Alkylierungsreagenzien funktionelle Gruppen, wie beispielsweise Halogene oder gegebenenfalls geschützte Amino- oder Mercaptogruppen, enthalten.
Die Etablierung von ß-A-Y-Fragmenten (Formel I) kann beispielsweise auch auf einem der im folgenden genannten Wege durchgeführt werden.
Mit Hilfe von Übergangsmetallkatalysatoren wie etwa Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium, Nickelanaloga oder anderen Übergangsmetallkomplexen mit oder ohne Hilfsbasen wie etwa Alkalicarbonaten oder Alkalihydrogen- carbonaten in fester Form oder aber als wässrige Lösung oder auch mit tertiären Aminen lassen sich in geeigneten Lösungsmitteln wie etwa
R aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern wie Tetrahydrofuran oder auch anderen Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid im Temperaturbereich von 0°C bis 120°C Halogensubstituenten (Y= Br, I) oder die daraus erhältlichen Zinnorganyle an Benzimidazolen der Struktur (H):
und Hydroxylgruppen via deren Perfluoralkansulfonsäureestem (Y= OSO2CnF2n+1) beispielsweise gegen Alken-, Alkin-, Allyl-, Benzyl- oder auch Cyanosubstituenten aus-tauschen; vgl. hierzu beispielsweise F.J. McQuillin et al, "Transition metal organometallics for organic synthesis", Cambridge University Press 1991, und dort zitierte Literatur, Chem Rev., 1989, 43 (89) und dort zitierte Literatur, Adv. Chem. ser., 1974, 252 (132) oder auch Tet. Lett., 1986,1171 (27).
Je nach angestrebter Substitution sind die Substituenten K3 von vornherein in den Synthesebausteinen enthalten oder werden nach Bedarf an geeigneter Stelle der betreffenden Synthesesequenz etabliert beziehungsweise aus mitgebrachten geeigneten Vorläufern generiert. So lassen sich mitgebrachte Nitrogruppen zu den entsprechenden Aminen nach bereits oben beschriebenen Verfahren reduzieren und in Carboxiaminogruppen überführen. Sulfonylaminogruppen sind aus den Aminoverbindungen nach Standardverfahren zugänglich. So wird zum Beispiel ein Amin oder sein Hydrochlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff beispielsweise Toluol oder einem
Halogenalkan beispielsweise Dichlormethan unter Zuhilfenahme einer Base, wie etwa Triethylamin oder Pyridin, mit einem Sulfonsäurehalogenid bei 0°C bis 120°C umgesetzt. Nitrile können zum Beispiel mit Grignardreagenzien oder Lithiumorganylen in Ketone überführt werden oder zu Säuren beziehungsweise Amiden hydrolysiert werden. Für den Fachmann ist selbstverständlich, dass die hier verwendeten Reaktionsbedingungen mit den restlichen im Molekül befindlichen Gruppierungen verträglich sein müssen. Die freien Säurederivate der Formel I können nach diversen, literaturbekannten Verfahren in Amidderivate oder Esterderivate der Formel I überführt werden. Die Carbonsäureesterderivate der Formel I können nach diversen, literaturbekannten Verfahren zu den Alkoholderivaten der Formel I reduziert werden, die ihrerseits nach diversen, literaturbekannten Verfahren zu den acylierten Alkoholderivaten oder zu Urethan- oder Thiourethanderivaten der Formel I umgesetzt werden können.
Die freien Säurederivate der Formel I lassen sich auch mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführen. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste Salz.
Die Aminsalze können in üblicher Weise hergestellt werden. Dazu löst man die entsprechende Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol, und setzt ein bis fünf Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach dem Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Clathrate mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO-A-87/05294 erhalten. Bevorzugt wird ß-Cyclodextrin verwendet. Liposomen werden nach dem in Pharmazie in unserer Zeit, 11, 98 (1982) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die besonders bevorzugten Verbindungen lassen sich der Tabelle 1 entnehmen: Tabelle 1 : Benzimidazolderivate
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-trifluormethyl-phenyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-1-(3-methoxy- propyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
2-(4-fe/f-Butyl-phenyl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-trifluormethyloxy- phenyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-4-yl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-3-yl)-benzimidazol
2-(lndol-3-yl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(fur-3-yl)-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(fur-2-yl)-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
1-Carboxymethyl-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Carboxymethyl-5-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyl-prop-2-enyl)-benzimidazol
5-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyl-prop-2-enyl)-benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-((3,3-dimethyl-ethyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
5-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-[((N,N-dimethylamino)carbonyl)methyl]-2- phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-[((N,N-dimethylamino)carbonyl)methyl]-2- phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-methyl-phenyl)- benzimidazol
5-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-[((N,N-diethylamino)carbonyl)methyl]-2-phenyl- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-[3-methyl-benzothien-2- 106 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (methylsulfonyl)amino)propyl]-benzimidazol
107 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- ((2-methylthio-ethyl)carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
108 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (trimethylmethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
109 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (ethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
110 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (fur-2-yl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
111 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (dimethylmethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
112 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (methoxymethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
113 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (pyrid-3-yl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
Nachfolgend wird die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind die Ausgangsverbindungen bekannt und käuflich, oder die Verbindungen werden analog zu den beschriebenen Verfahren synthetisiert.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 :
Nucleophile aromatische Substitution an Fluor/Nitro-Aromaten:
Ein Gemisch aus 20 mmol eines 3-Fluor-4-nitro-phenolderivats wird mit 80 mmol eines primären Amins ohne Lösungsmittel vier Stunden lang auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf ein Ethylacetat/Wasser Gemisch gegossen. Man wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit
Ethylacetat, trocknet über Natriumsufat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2:
Alkylierung von Hydroxybenzimidazolderivaten und Phenolderivaten mit
Alkylhalogeniden
Eine Lösung von 1,85 mmol des Phenolderivats in 12 ml NN-Dimethylformamid wird mit 1 ,85 mmol Caesiumcarbonat, und 2,24 mmol Alkylbromid oder Alkyljodid versetzt. Bei Verwendung der Alkylbromide werden optional 1 ,85 mmol Νatriumjodid zugesetzt. Man rührt 12 bis 96 Stunden lang, gießt dann auf Wasser, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase viermal mit Wasser, trocknet diese über Νatriumsulfat und engt im Vakuum ein. Alternativ zu dieser wässrigen Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mit Di- chlormethan versetzen, von den ausfallenden Salzen durch Filtration trennen und das Filtrat im Vakuum einengen. Unabhängig von der Aufarbeitungsmethode wird der Rückstand durch Kristallisation oder Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 3: Reduktion Nitrogruppen, Hydrierung olefinischer Doppelbindungen und hydrogenolytische Spaltung von Benzylethern
Die zu reduzierende Verbindung wird in Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol oder Gemischen der Lösungsmittel gelöst und an 2 bis 5% (bezogen auf die Nitroverbindung) Palladium auf Kohle (10%) bei normalem Druck hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird abgesaugt, der Rückstand mit Ethylacetat oder Methanol oder Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in der Regel ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 4:
Cyclisierung zu Benzimidazolen mit Aldehyden
1 mmol eines 1,2-Diaminobenzolderivats wird in 3 ml Nitrobenzol gelöst. Dazu gibt man 1 mmol eines Aryl- bzw. Heteroarylaldehyds. Man erhitzt 2 bis 6 Stunden lang auf 150 °C und lässt erkalten. Der Rückstand wird ohne weitere Aufarbeitung direkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 5:
Verseifung von Carbonsäurealkylestern
0,77 mmol des Carbonsäurealkylesters werden in 5 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 ml einer 0.5 N wässrigen Lithium- oder Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 2 bis 12 Stunden langem Rühren wird im Vakuum weitestgehend eingeengt, durch Zusatz von wässriger Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird falls erforderlich durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 6:
Basenkatalysierte N-Substitution von Benzimidazolen
5 mmol eines N-unsubstituierten Benzimidazolderivats werden in 20 ml
Dimethylacetamid gelöst. Man gibt 25 mmol Natriumhydrid und 20 mmol eines elektronenarmen Alkyl-Halogenids zu und rührt 4 bis 72 Stunden lang unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur, setzt dann Kieselgel zu, engt im Vakuum zur Trockene ein und reinigt das zurückbleibende Pulver durch Chromatographie an Kieselgel. Regioisomere N-Alkylierungsprodukte werden falls erforderlich mittels HPLC getrennt. Allgemeine Arbeitsvorschrift 7:
Durch Lewissäure katalysierte Amidbildung aus Estern
Zu einer Lösung von 0,22 mmol eines primären oder sekundären Amins in 2 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 0,11 ml einer 2 normalen Trimethylaluminium-Lösung [2 N in Toluol] getropft. Man lässt 15 Minuten nachrühren und tropft anschließend eine Lösung von 0,2 mmol des entsprechenden Esters in 2 ml Toluol zu. Man erhitzt 3 bis 8 Stunden lang (je nach Umsatz) auf 95 °C. Die Rohprodukte werden ohne weitere Aufarbeitung direkt auf Diatomeenerde aufgezogen und chromatographisch getrennt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 8: Reduktive Aminierung von Aldehyden
Zu einer Lösung von 0,23 mmol eines Aldehyds und 0,26 mmol eines primären oder sekundären Amins in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 0,35 mmol Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Man lässt 8 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Die Rohprodukte werden ohne weitere
Aufarbeitung direkt auf Diatomeenerde aufgezogen und chromatographisch getrennt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 9: Acylierung von Aminen
Zu einer Lösung von 0,14 mmol eines primären oder sekundären Amins und 0,42 mmol Triethylamin in 3 ml Dichlormethan werden bei 0°C 0,15 mmol eines Säurechlorids bzw. Anhydrids gegeben. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Die Rohprodukte werden ohne weitere Aufarbeitung direkt auf Diatomeenerde aufgezogen und chromatographisch getrennt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 10:
Cyclisierung zu Benzimidazolen mit Orthoestern
10 mmol eines 1 ,2-Diaminobenzolderivats werden in 25 ml Ethanol gelöst. Dazu tropft man 47 ml einer 0,8 M etherischen HCI-Lösung, rührt 30 min lang und engt dann im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 230 ml Methanol aufgenommen und mit 6 ml Trimethylorthobenzoat oder der entsprechenden Menge eines anderen Orthoesters versetzt. Man erhitzt 2 bis 8 Stunden lang zum Rückfluss, giesst nach dem Erkalten auf ges. Natriumhydrogencarbonat- lösung, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Detaillierte Ausführungsbeschreibungen für ausgewählte Verbindungen:
Beispielverbindung 1 1-Benzyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
a) 50 g 3,4-Dinitrochlorbenzol werden in 250 ml Ethanol gelöst. In die Lösung rührt man 82 ml Benzylamin ein, lässt 24 Stunden lang stehen, saugt das kristalline Produkt ab, wäscht dreimal mit 2 N wässriger Salzsäure und trocknet im Vakuum. Man erhält N-Benzyl-5-chloro-2-nitroanilin als orangefarbenen Feststoff. b) Man löst 11 g Natrium in 850 ml Methanol, fügt 49 g N-Benzyl-5-chloro-2- nitroanilin zu und erhitzt 72 Stunden lang zum Rückfluss. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und das Kristallisat mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält N-Benzyl-5-methoxy-2-ni-troanilin als orangefarbenen Feststoff. c) N-Benzyl-5-methoxy-2-nitroanilin wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird N2-Benzyl-4-methoxybenzol-1 ,2-diamin als schwarzes Öl erhalten. d) N2-Benzyl-4-methoxybenzol-1 ,2-diamin wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allge-meinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 1-Benzyl-6-methoxy-2-phenylbenzimidazol als Feststoff. e) 170 mg 1-Benzyl-6-methoxy-2-phenylbenzimidazol werden in 5,5 ml 43 Gew.-%iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde lang auf 140°C erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man ab, nimmt mit Ethylacetat und ges. Natriumhydrogen-carbonatlösung auf, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1-Benzyl-6-hydroxy-2- phenylbenzimidazol als Feststoff. f) 1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 1- Benzyl-6-[(5-(methoxycar-bonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Harz.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,43-1 ,55 ppm m (2H); 1 ,63-1,85 m (4H); 2,361 (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,92 1 (J = 7,5 Hz, 2H); 5,41 s (2H); 6,63 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,95 dd (J = 8,2 Hz, 1 H); 7,12 dd (J = 8,2 Hz, 2H); 7,30-7,48 m (6H); 7,62-7,69 m (2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1 H).
Beispielverbindung 2 1-Benzyl-2-phenyl-6-[(5-(/so-propyloxycarbonyl)pentyl)oxy]- benzimidazol
1-Benzyl-6-hydroxy-2-phenylbenzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäureisopropylester alkyliert. Man erhält 1- Benzyl-2-phenyl-6-[(5-(/so-propyl-oxycarbonyl)pentyl)oxy]-benzimidazol als Harz.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,22 ppm d (J = 8 Hz, 6H); 1 ,42-1 ,55 ppm m (2H); 1 ,62- 1 ,84 m (4H); 2,30 1 (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 1 (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 8 Hz, 1H); 5,43 s (2H); 6,66 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,94 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,10 dd (J =
8,2 Hz, 2H); 7,32-7,48 m (6H); 7,62-7,70 m (2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Beispielverbindung 3
1-Benzyl-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1 -Benzyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 1 -Benzyl-6-[(5-carboxy- pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff. Fp. 94-98°C
Beispielverbindung 7 6-[(5-(MethoxycarbonyI)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-n-propyl)-2-phenyl- benzimidazol
a) 3-Fluor-4-nitrophenol wird mit 3-Methoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitvorschrift 1 umgesetzt. Man erhält 3-(3-Methoxypropylamino)-4- nitrophenol als rötliches Öl, welches roh weiter verarbeitet wird. b) 3-(3-Methoxypropylamino)-4-nitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3-(3-Methoxypropylamino)-4-nitrophenoxy]hexansäuremethylester ais gelbes Öl. c) 6-[3-(3-Methoxypropylamino)-4-nitro-phenoxy]hexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6-[3-(3- Methoxypropylamino)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten. d) 6-[3-(3-Methoxypropylamino)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester wird mit Tri-methylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum
Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3- methoxy-t?-propyl)-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff. Fp. 68-70°C
Beispielverbindung 9 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-/7-propyl)-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-/7-propyl)-2-phenyl- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-π-propyl)-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff. Fp. 128-130°C
Beispiel Verbindung 12 1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
a) 3-Fluor-4-nitrophenol wird mit Cyclohexylamin nach der allgemeinen Arbeitvorschrift 1 umgesetzt. Man erhält 3-(Cyclohexylamino)-4-nitrophenol als Feststoff. b) 3-(Cyclohexylamino)-4-nitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3-(Cyclohexylamino)-4-nitrophenoxy]hexansäuremethylester als gelbes Öl. c) 6-[3-(Cyclohexylamino)-4-nitrophenoxy]hexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6-[3-(Cyclohexylamino)- 4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten, d) 6-[3-(Cyclohexylamino)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 1 -Cyclohexyl-6-[(5-
(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff. Fp. 88°C Beispielverbindung 13
6-[(5-(Carboxy-pentyl)oxy]-1-cyclohexyl-2-phenyl-benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält 6-[(5-(Carboxy- pentyl)oxy]-1 -cyclohexyl-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff. Fp. 185-188°C
Beispielverbindung 15
1-Allyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
a) 3,4-Dinitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom- hexan-säuremethylester alkyliert. Man erhält 6-[3,4-Dinitro- phenoxy]hexansäuremethylester als gelbes Öl. b) 6-[3,4-DinitrophenoxyJhexansäuremethylester wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6-(3,4-Diamino-phenoxy)hexan- säuremethylester als schwarzes Öl erhalten. c) 6-(3,4-Diamino-phenoxy)hexansäuremethylester wird mit Trimethylorthobenzoat nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 10 zum
Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-1 H-benzimidazol als Feststoff. d) 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1 H-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6 mit Allylbromid umgesetzt. Nach HPLC- Trennung erhält man 1-Allyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol als weissen Feststoff. MS (El): 378 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 16 1-Allyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
wird analog zu Beispielverbindung 15 hergestellt. MS (El): 378 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 24
1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methyl-butyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimi-dazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit Isoamylamin umgesetzt. Man erhält 1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methyl-butyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol als Feststoff.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,90 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,24-1,45 m (5H); 1,50-2,02 m (12H); 2,201 (J = 7,5 Hz, 2H); 2,20-2,38 m (2H); 3,28 dt (J = 7,5, 8 Hz, 2H); 4,031 (J = 7,5 Hz, 2H); 4,25-4,40 m (1H); 5,38-5,49 m (1H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz,
1 H); 7,10 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,48-7,55 m (3H); 7,59-7,67 m (2H); 7,68 d (J = 8 Hz, 1 H).
Beispiel 25 1-CycIohexyl-2-phenyl-6-[(5-(/so-propylaminocarbonyl)pentyl)oxy]- benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit Isopropylamin umgesetzt. Man erhält 1 -Cyclohexyl-2-phe-nyl-6-[(5-(/so-propylaminocarbonyl)pentyl)oxy]- benzimidazol als Feststoff. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,12 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,24-1 ,43 (4H); 1,52-2,00 m (10H); 2,201 (J = 7,5 Hz, 2H); 2,20-2,40 m (2H); 4,041 (J = 7,5 Hz, 2H); 4,10 sp (J = 7,5 Hz, 1 H); 4,25-4,40 m (1 H); 5,25-5,40 m (1 H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz,
1 H); 7,11 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,48-7,57 m (3H); 7,59-7,65 m (2H); 7,69 d (J = 8
Hz, 1H).
Beispiel 26
1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit 3-Methoxypropylamin umgesetzt. Man erhält 1 -Cyclohe-xyl-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-benzimidazol als Fest-stoff.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,25-1 ,40 ppm m (4H); 1,52-2,00 m (12H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,25-2,40 m (2H); 3,35 s (3H); 3,40 dt (J = 8,8 Hz, 2H); 3,491 (J = 7,5 Hz, 2H); 4,02 1 (J = 7,5 Hz, 2H); 4,24-4,40 m (1 H); 5,98-6,10 m (1 H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1 H); 7, 10 d ( J = 2 Hz, 1 H); 7,47-7,56 m (3H); 7,58-7,65 m (2H); 7,70 d (J = 8 Hz, 1 H).
Beispiel 27 1-Cyclohexyl-6-[(5-((N,N-dimethylamino)carbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)ρentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 mit Dimethylaminhydrochlorid umgesetzt. Man erhält 1-Cyclo-hexy!-6-[(5-((N,N-dimethylamino)carbonyl) pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol als Feststoff. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,22-1 ,43 ppm m (4H); 1 ,54-2,00 m (10H); 2,22-2,45 m (2H); 2,38 1 (J = 7,5 Hz, 2H); 2,95 s (3H); 3,03 s (3H); 4,05 1 (J = 7,5 Hz, 2H); 4,25-4,40 m (1 H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1 H); 7,10 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,45-7,56 m (3H); 7,57-7,64 m (2H); 7,68 d (J = 8 Hz, 1H).
Beispielverbindung 28
1-Cyclohexylmethyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
wird durch Umsetzung von 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1H- benzimidazol mit Cyclohexylmethylbromid gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6 erhalten. MS (El): 434 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 29
1-Cyclohexylmethyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
wird durch Umsetzung von 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1 H- benzimidazol mit Cyclohexylmethylbromid gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6 erhalten. MS (El): 434 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 41
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)- benzimidazol
6-[3-(3-Methoxypropylamino)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester wird mit 3-Pyridyl-carbaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 4 zum Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1 -(3- methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)-benzimidazol als gelben Feststoff.
MS (El): 411 (Molekülionpeak)
Die folgenden Beispielverbindungen 34, 39, 42, 43, 44, 45 und 47 werden mit den entsprechenden Carbaldehyden analog zu Beispiel 41 erhalten:
Beispielverbindung 34 2-(4-Cyano-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1 -(3- methoxypropyl)-benzimidazol
MS (El): 435 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 39
2-(4-te/f-Butyl-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy- propyl)-benzimidazol
MS (El): 466 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 42
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-4-yl)- benzimidazol
MS (El): 411 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 43
6-[(5-( ethoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl)- benzimidazol
MS (El): 416 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 44
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-3-yl)- benzimidazol
MS (El): 416 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 45
2-(lndol-3-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
MS (El): 449 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 47
2-(Fur-3-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
MS (El): 400 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 60 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)-benzimidazol 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 5 verseift. Man erhält
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-proρyl)-2-(pyrid-3-yl)-benzimidazol als gelben Feststoff. MS (El): 397 (Molekülionpeak)
Die folgenden Beispiele 53, 58, 61 , 62, 63, 64 und 65 werden aus den entsprechenden Methylestern analog zu Beispiel 60 erhalten:
Beispielverbindung 53
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-cyano-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
MS (El): 421 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 58 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
MS (El): 452 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 61 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-4-yl)-benzimidazol
MS (El): 397 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 62 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl)-benzimidazol
MS (El): 402 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 63
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-3-yl)-benzimidazol
MS (EI): 402 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 64 2-(lndol-3-yl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
MS (El): 435 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 65 6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(fur-3-yl)-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
MS (El): 386 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 79
2-(4-Cyano-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy- propyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol
2-(4-Cyano-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)- benzimidazol wird mit 3-Methoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 umgesetzt. Man erhält 2-(4-Cyano-phenyl)-1-(3-methoxy- propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol als gelben Feststoff. MS (El): 492 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 84
2-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-pro- pyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol
2-(4-te/ -Butyl-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy- propyl)-benzimi-dazol wird mit 3-Methoxypropylamin nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7 umgesetzt. Man erhält 2-(4-ferf-Butyl-phenyl)-1 -(3-methoxy- proρyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)amino-carbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol als gelben Feststoff.
MS (El): 523 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 87 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-morpholin- 4-yl-propyl]-benzimidazol
a) 3-Fluor-4-nitrophenol wird mit 3,3-Diethoxyprσpylamin nach der allgemeinen Arbeitvorschrift 1 umgesetzt. Man erhält 3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-nitrophenol als rotes Öl, welches roh weiter verarbeitet wird. b) 3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-nitrophenol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 2 mit 6-Brom-hexansäuremethylester alkyliert. Man erhält 6- [3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-nitro-phenoxy]hexansäuremethylester als gelbes Öl. c) 6-[3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-nitro-phenoxy]hexansäuremethylester wird nach der allge-meinen Arbeitsvorschrift 3 hydriert. Dabei wird 6-[3-(3,3- Diethoxypropyl)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester als schwarzes Öl erhalten, d) 6-[3-(3,3-Diethoxypropyl)-4-amino-phenoxy]hexansäuremethylester wird mit 4-Methoxybenzaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 4 zum
Benzimidazol umgesetzt. Man erhält 1-(3,3-Diethoxy-propyl)-6-[(5-(methoxy- carbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-benzimidazol als braunes Öl. e) 1-(3,3-Diethoxy-propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy- phenyl)-benzimidazol (13 mmol) werden in 600 ml Aceton gelöst. Dazu tropft man bei Raumtemperatur 33 ml 6 N Salzsäure. Man lässt eine Stunde rühren, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und entfernt das Aceton im Vakuum. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert ab, engt anschliessend ein und erhält 6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-1-(3-oxo-propyl)-benzimidazol. f) 6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-oxo-propyl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 8 mit Morphoiin umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy- phenyl)-1-[3-morpholin-4-yl-propyl]-benzimidazol als gelbes Öl. MS (El): 495 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 96
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-phenyl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-oxo-propyl)- benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 8 mit N-Phenyl- piperazin umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-1 -[3-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)-propyl]-benzimidazol als gelbes Öl. MS (El): 570 (Molekülionpeak)
Die folgenden Beispielverbindungen 91 , 95, 98 und 102 wurden mit den entsprechenden Aminen analog zu Beispiel 96 hergestellt: Beispielverbindung 91
1-(3-(N,N-Diethylamino)propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-benzimidazol
MS (El): 481 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 95
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-pyrid-2- yl-piperazin-1 -yl)-propyl]-benzimidazol
MS (El): 571 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 98
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-pyrimid- 2-yl-piper-azin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
MS (El): 572 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 102
1 -[3-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1 -yl)propyl]-6-[(5-
(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-benzimidazol
MS (El): 538 (Molekülionpeak) Beispielverbindung 104
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-
(methyl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
a) 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-oxo-propyl)- benz-imidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 8 mit wässriger Methylamin-Lösung umgesetzt. Man erhält 6-[(5- (Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl- amino)propyl]-benzimidazol als gelbes Öl. b) 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl- amino)propyl]-benzimidazol wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 9 mit Acetanhydrid umgesetzt. Man erhält 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- meth-oxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-(methylcarbonyl)amino)propyl]- benzimidazol als gelbes Öl.
MS (El): 481 (Molekülionpeak)
Die folgenden Beispiele 105, 106, 107, 108, 110 und 112 wurden mit den entsprechenden Aminen analog zu Beispiel 22 hergestellt:
Beispielverbindung 105
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N-
(trifluor-methylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
MS (El): 535 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 106 6-[(5-( ethoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (methyl-sulfonyl)amino)propyl]-benzimidazol MS (El): 517 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 107
6-[(5-( ethoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- ((2-methylthio-ethyl)carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
MS (El): 541 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 108
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N- (tri-methylmethylcarbonyl)amino)propyl] -benzimidazol
MS (El): 523 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 110
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-
(fur-2-yl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
MS (El): 533 (Molekülionpeak)
Beispielverbindung 112 6-[(5-( ethoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N- (methoxymethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
MS (El): 511 (Molekülionpeak) Beϊspiel 114: Biologische Testung:
Hemmung der Mikroglia-Aktivierung
Zur in vitro Darstellung von Aß-aktivierten Mikroglia werden primäre Ratten- Mikroglia mit synthetischem Aß Peptid inkubiert:
Zur Simulierung von Aß-Ablagerungen wird synthetisches Aß Peptid auf 96- Loch Gewebekulturplatten eingetrocknet. Dazu wird eine Peptidstammlösung von 2mg/ml H20 1 :50 in H2O verdünnt. Zur Beschichtung der 96-Loch Platten werden 30 μL dieser verdünnten Peptidlösung/Loch eingesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur eingetrocknet.
Primäre Rattenmikroglia werden von gemischten Gliakulturen geerntet, die von P3 Rattenhirnen gewonnen wurden. Zu Herstellung von gemischten
Gliakulturen werden die Hirne von 3 Tage alten Ratten entnommen und von Hirnhäuten befreit. Die Zellvereinzelung wird durch Trypsinisierung erreicht (0,25 % Trypsinlösung, 15 Min 370C)). Nach Abtrennung von nicht-verdauten Gewebefragmenten mit Hilfe eines 40 μm Nylonnetzes werden die isolierten Zellen abzentrifugiert (800 Umdrehungen/Min /10 Min). Das Zellpellet wird in Kulturmedium resuspendiert und in 100ml Gewebekulturflaschen überführt. (1 Hirn/Gewebekulturflasche). Die Zellen werden über einen Zeitraum von 5 bis 7 Tagen in Dulbeccos modified Eagle Medium (DMEM, mit Glutamin) kultiviert, supplementiert mit Penicillin (50 U/ml), Streptomycin (40 μg/ml) und 10 % (v/v) fötalem Kälber Serum (FCS) bei 37°C und 5% CO2. Während dieser Inkubation wird ein adhäsiver Zellrasen gebildet, der hauptsächlich aus Astrozyten besteht. Mikroglia proliferieren als nicht- oder schwach-adhäsive Zellen auf diesem und werden über Schüttelinkubation abgeerntet (420 Umdrehungen/Min, 1 Std).
Zur Aktivierung der Mikroglia durch Aß-Peptid werden 2,5 mal 104 Mikroglia/Loch auf Aß-beschichtete Gewebekulturplatten ausgesät und über einen Zeitraum von 7 Tagen in DMEM (mit Glutamin), supplementiert mit
Penicillin (50 U/ml), Streptomycin (40 μg/ml) und 10 % (v/v) fötalem Kälber
Serum (FCS) bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Am Tag 5 wird eine erfindungsgemäße Verbindung in verschiedenen Konzentrationen (0,1, 0,3,1,3, und 10 μM) zugegeben.
Zur Quantifizierung der Mikroglia-Reaktivität wird am Kultivierungstag 7 die metabolische Aktivität über die Reduktion von MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2- yl)-5-(3carboxymethoxyphenyl)-2-(sulfophenyl)-2H-tetrazolium), Owen's Reagenz, Baltrop, J.A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, 1, 6111 (1991)) gemessen. Die Prozent Inhibition bezieht sich auf eine nur mit DMSO behandelte Kontrolle. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Mikroglia-Aktivierung.
Beispiele für die Inhibition der Microglia-Aktivierung nach dem oben beschriebenen Testverfahren:

Claims

Patentansprüche:
1 ) Benzimidazolderivate mit der allgemeinen Formel I
worin
R1 für eine Arylgruppe, eine fünf- oder sechsgliedrige
Heteroarylgruppe mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, sowie für eine
Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe steht, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
F, Cl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHK4, C(NH)NKV', C(NK4)NH2,
C(NK4)NHK4', C(NK4)NK4K4',
X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHK4, X-COK4, X-C(NOH)K4, X-
CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONKV', X-CONHK*, X-
CONHOH, X-SK4, X-SOK4, X-SO^, S02NH2,
SOzNHK'.SOzNKV, NO2) X-NH2, X-NHK4, X-NK^K4', X-NHSOsK4,
X- R4S02R4',
X-NHCOK4, X-NHCOOK4, X-NHCONHK4 und R4, wobei X eine Bindung, CH2, (CH2)2, oder CH(CH3) ist und die Reste R4 und R4' gemäß den unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden, wobei zwei der Substituenten an R1, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2-diylbisoxy-, Propan-
1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diylgruppe bilden,
für einen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-6-
Alkyl, (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl) und C3-6-Alkenyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylreste und/oder der heterocyclische Rest mit bis zu zwei Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Co-2-Alkandiyl-OH, C0-2-
Alkandiyl-OK7, Co-2-Alkandiyl-NH2, Co-2-Alkandiyl-NHK7, C0.2- Alkandiyl-NK7K7', Co-2-Alkandiyl-NHCOK7, Co-2-Alkandiyl-NK7COK7', C0.2-Alkandiyl-NHSO2K7 C0-2-Alkandiyl-NK7SO2K7', C0-2-Alkandiyl- CO2H, Co-2-Alkandiyl-CO2K7, C0-2-Alkandiyl-CONH2, Co-2-Alkandiyl- CONHK7, C0-2-Alkandiyl-CONK7K7', Phenyl sowie fünf- und sechsgliedrige Heteroarylreste, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei K7 und R7' unabhängig voneinander jeweils für R4 oder K6 stehen, wobei R4 und R6 die unten angegebenen Bedeutungen haben, wobei ferner der Phenyl- und/oder der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, substituiert sein und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen kann, wobei ferner ein H-Atom gegen einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morphoiin, Piperidin und Pyrrolidin, derart ausgetauscht sein kann, dass eine Bindung zu einem ersten N-Atom des heterocyclischen Restes gebildet wird, wobei der Piperazinrest an einem zweiten N-Atom auch mit K7, COK7 oder SO2K7 substituiert sein kann, wobei R7 und K7' unabhängig voneinander jeweils für R4 oder K6 stehen und wobei R4 und K6 die unten genannten Bedeutungen haben,
K3 für einen oder zwei unabhängig voneinander wählbare Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
Wasserstoff,
F, Cl, Br,
OH, OK4, OCOK4, OCONHK4,
COK4, CN, COOH, COOK4, CONH2, CONHK4, CONK4/?4', CONHOH,
CONHOK4,
SK4, SOK4, SOzK4, SO2NH2, SOzNHK4, SOZNKV,
NO2, NH2, NHK4, NKV,
NHSOzK4, N/T'SOzK4', NHS02K6, N ^SOzK6, NHCOK4, NHCOOK4, NHCONHK4 und K4, wobei K4, K4' und K6 unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen gewählt werden,
A für eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C- o-Aikandiyl, C2-ιo-Alkendiyl, C2-ιo-Alkindiyl und
(C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkandiyl-Co-3-Alkandiyl), wobei ein Ringglied im Cycloalkylring ein Ring-N oder ein Ring-O ist, wenn der Cycloalkylring fünfgliedrig sein kann, oder dass ein oder zwei Ringglieder im Cycloalkylring jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wenn der Cycloalkylring sechs- oder siebengliedrig ist, wobei die Ring-N-Atome mit Cι-3-Alkyl oder C-ι-3- Alkanoyl substituiert sein können, wobei ferner in den aliphatischen Ketten der Cι.10-Alkandiyl-, C2-ι0- Alkendiyl-, C2-ιo-Alkindiyl- und (Co-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkandiyl-C0- 3-Alkandiyl)-Gruppen ein C-Atom gegen O, NH, N-Cι-3-Alkyl oder N-
Cι.3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, wobei mindestens eine der Alkyl- und/oder Cycioalkylgruppen mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend =O, OH, O-Cι.3-Alkyl, NH2, NH-Cι.3-Alkyl, NH-Cι.3-Alkanoyl, N(C1-3-Alkyl)2 und N(Cι-3-Alkyl)(C1.3-Alkanoyl), substituiert sein kann,
B für einen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
COOH, COOK5, CONH2) CONHNH2, CONHK5, CON^K5',
CONHOH, CONHOK5und
Tetrazolyl, wobei B an ein C-Atom der Gruppe A gebunden ist und wobei die Reste K5 und R5' unabhängig voneinander gewählt werden und die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
Y für eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend O,
NH, N/^.NCOK4, NSOz T' und NSO2K6, wobei K4 und Ks die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
K4 und R4' jeweils für einen Rest stehen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, C1- -Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-3-Alkinyl und (Co-3- Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei die Alkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend OH, OCH3 und SCH3, substituiert sein können und wobei ein Ringglied im Cycloalkylring ein Ring-N oder ein Ring-O sein kann, wenn der Cycloalkylring fünfgliedrig ist, oder dass ein oder zwei Ringglieder im Cycloalkylring jeweils Ring-N- und/oder
Ring-O-Atome sind, wenn der Cycloalkylring sechs- oder siebengliedrig ist, wobei die Ring-N-Atome mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3- Alkanoyl substituiert sein können,
K5 und R5' jeweils für einen Rest stehen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom in mindestens einem der Reste gegen O, S, SO, SO2, NH, N-Cι-3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner für (Co-s-Alkandiyl-C^-Cycloalkyl), wobei ein Ringglied im Cycloalkylring ein Ring-N oder ein Ring-O sein kann, wenn der
Cycloalkylring fünfgliedrig ist, oder dass ein oder zwei Ringglieder im Cycloalkylring jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wenn der Cycloalkylring sechs- oder siebengliedrig ist, wobei die Ring-N-Atome mit mindestens einem Rest substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-3-Alkyl und
C-i-s-Alkanoyl, ferner für (C0-3-Alkandiyl-Aryl) und (Co-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei mindestens einer der vorgenannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit bis zu zwei Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-Cι-3- Alkyl, NH2, NH-C^-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(C1-3-Alkyl)2, N(Cι.3- Alkyi)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-Cι-3-Alkyl, und dass mindestens eine der Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, und/oder dass mindestens einer der Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und/oder Heteroarylreste eine anellierte
Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen kann, oder dass K5 und K5 gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von ß einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können, wobei der heterocyclische Ring ein weiteres N- oder O- oder S-Atom von B enthalten kann und der heterocyclische Ring substituiert sein kann mit Cι-4 -Alkyl, (C0-2-Alkandiyl-C1- -Alkoxy), Cι- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und
Aryl,
R6 für einen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend (C0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die
Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei mindestens eine der Aryl- und Heteroarylguppen mit jeweils bis zu zwei Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5) OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, und/oder dass mindestens eine der Aryl- oder Heteroarylgruppen auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen kann.
2) Benzimidazolderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Derivate ausgeschlossen sind, bei denen K2 Methyl ist und R1 mit CN oder C(NH)NH2 substituiert ist, wenn Yfür NK4 und B für COOH oder COOK5 stehen.
3) Benzimidazolderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass K3 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OK4, NHSO2K6 und NHCOK4.
4) Benzimidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B für einen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOK5, CONH2, CONHK5 und CONK5K5', wobei die Reste K5 und R5' unabhängig voneinander gewählt werden.
5) Benzimidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Yfür O steht. ) Benzimidazolderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass K5 und R5' jeweils für einen Rest stehen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, (Co-s-Alkandiyl-Cs-r-
Cycloalkyl), (C0-3-Alkandiyl-Phenyl) und (C0.3 Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, 0-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(C1-3-Alkyl)2, N(Cι.3-Alkyl)(C1.3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-C-ι.3-Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl- und
Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3l C2F5 und S02NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder K5 und K5' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S-Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit (C0-2-Alkandiyl-Cι- -Alkoxy), Cι. - Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl.
7) Benzimidazolderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass K6 für eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe steht, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei
Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2- diylbisoxygruppe tragen können. 8) Benzimidazole nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass K3
Wasserstoff ist.
9) Benzimidazolderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phenyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Indolyl- oder
Benzothienylgruppe ist, die mit bis zu zwei der folgenden Reste unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHK4, C NHJNK4/?4', C(NK4)NH2, C(NK4)NHK4',
C(NK4)NK4K4',
OH, OK4, OCOK4, OCONHK4,
COK4, C(NOH)K4,
CN, COOH, COOK4, CONH2, CONK4/?4', CONHK4, CONHOH, SK4, SOK4, SOzK4,
SO2NH2, SO2NHK4,SO2NK4K4',
NO2l NH2, NHK4, NK4 ?4', NHCONHK4 und
K4, wobei die Reste K4 und K4' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1 so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2- diylbisoxy-, Propan-1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind.
10) Benzimidazolderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phenyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Indolyl- oder
Benzothienylgruppe, die mit bis zu zwei der folgenden Reste unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br, OH, OK4, OCOK4, OCONHK4, COK4, C(NOH)K4,
COOH, COOK4, CONH2, CONK4 ?4', CONHK4, CONHOH, SK4, SOK4, SOzK4, S02NH2, SOzNH/^.SOzNK4/?4', NO2,
R4, wobei die Reste K4 und R4' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1 so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2- diylbisoxy-, Propan-1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diyIgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind,
ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-6Alkyl, (Co-s-Alkandiyl-Cs-7-Cycloalkyl) und Cs-eAlkenyl, wobei die genannten Alkyl- und Alkenylreste substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend -OH, -OK7, -NH2, -NHK7, -NK K7', -NHCOK7 -NK7COK7', -NHSO2K7, -NK7S02K7', -CO2H, -CO2K7, -CONH2, -CONHK7, -CONK K7', einen gesättigten heterocyclischen
Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morphoiin, Piperidin und Pyrrolidin, der über das N-Atom gebunden ist, Phenyl und einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei ferner der Phenyl- und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5l OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3( C2F5 und SO2NH2, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2- diylbisoxygruppe tragen kann, wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit K7 COK7 oder SO2K7 substituiert sein kann, wobei K7 und R7' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können,
K3 Wasserstoff,
A geradkettiges oder verzweigtes Alkandiyl mit bis zu 6 C-Atomen,
B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOK5,
CONH2, CONHK5 und CONK5K5', jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste K5 und R5' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
O
wobei in den vorstehenden Resten die Reste K4, K4', K5, K5' und K7 die folgenden Bedeutungen haben; darin bedeuten:
K4 und K4' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, C1-4-Alkyl, C2. -Alkenyl, C2.3-
Alkinyl und (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei Alkylreste optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend OH, OCH3 und SCH3, substituiert sein können,
K5 und R5' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, (C0-3- Alkandiyl-Cs.7-Cycloalkyl), (Co-3-Alkandiyl-Phenyl) und (Co-3 Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-Cι-3- Alkyl, NH2, NH-Cι-3-Alkyl, NH-Cι-3-Alkanoyl, N(Cι-3-Alkyl)2, N(Cι-3-
Alkyl)(Cι-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-Cι-3-Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei
Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5) OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder K5 und K5' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S-
Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, (C0-2-Alkandiyl-C1- -Alkoxy), Cι- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl,
K7 und R7' unabhängig voneinander K4 oder K6 und
R6 eine Phenyl- oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH; OCH3l OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können,
bedeuten.
11)Benzimidazolderivate nach Anspruch 1
1-Benzyl-6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol 1-Benzyl-2-phenyl-6-[(5-(/so-propyloxycarbonyl)pentyl)oxy]-benzimidazol 1-Benzyl-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-methyl-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl1-π-propyl-benzimidazol
5-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl1-/?-propyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-π-propyl)-2-phenyl- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(2-methoxy-ethyl)-2-phenyl- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxyj-1-(3-methoxy-/?-propyl)-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(2-methoxy-ethyl)-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1-/so-propyl-benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-cyclohexyI-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-1-/so-propyl-benzimidazol
1-Allyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Allyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Allyl-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Allyl-5-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
5-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyI-prop-2-enyl)- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyl-prop-2-enyl)- benzimidazol
1-[3-(4-Fluor-phenyl)-prop-2-enyl]-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2- phenyl-benzimidazol
1-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-[(Ethoxycarbonyl)methyl]-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methyl-butyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexyl-2-phenyl-6-[(5-(/so-propylaminocarbonyl)pentyl)oxy]- benzimidazol 1-Cyclohexyl-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-CyclohexyI-6-[(5-((N,N-dimethylamino)carbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexylmethyl-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-Cyclohexylmethyl-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
1-[(N,N-Dimethylamino)carbonylmethyl]-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-
2-phenyl-benzimidazol
1-[(N,N-Dimethylamino)carbonylmethyl]-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-
2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)-2-(4-methyl- phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxypropyl)-2-(4-nitro-phenyl)- benzimidazol
2-(4-Cyano-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyi)pentyl)oxy]-1-(3- methoxypropyl)-benzimidazol
2-(4-Fluoro-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3- methoxypropyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-trifluormethyl- phenyl)-benzimidazo!
2-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3- methoxy-propyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-methoxy- propyl)-benzimidazol
2-(4-terf-Butyl-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy- propyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4- trifluormethyloxy-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)- benzimidazol 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-4-yl)- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl)- benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-3-yl)- benzimidazol
2-(lndol-3-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
2-(Fur-2-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
2-(Fur-3-yl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
1-((N,N-Diethylamino)carbonylmethyl)-5-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-
2-phenyl-benzimidazol
1-((N,N-Diethylamino)carbonylmethyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-
2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-[2-
(methyl)benzothien-3-yl]-benzimidazol
2-(4-Hydroxy-phenyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-(3-methoxy- propyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-nitro-phenyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-cyano-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-fluor-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-trifluormethyl-phenyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-(N,N-dimethylamino-phenyl)-1-(3-methoxy- propyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol 2-(4-fe/f-Butyl-phenyl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(4-trifluormethyloxy- phenyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyI)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-3-yl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(pyrid-4-yl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-2-yl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-(thien-3-yl)-benzimidazol
2-(lndol-3-yl)-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(fur-3-yl)-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(fur-2-yl)-1-(3-methoxy-propyl)-benzimidazol
1-Carboxymethyl-6-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
1-Carboxymethyl-5-[(5-carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyl-prop-2-enyl)-benzimidazol
5-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-phenyl-1-(3-phenyl-prop-2-enyl)-benzimidazol
1-Cyclohexyl-6-[(5-((3,3-dimethyl-ethyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-phenyl- benzimidazol
5-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-[((N,N-dimethylamino)carbonyl)methyl]-2- phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-[((N,N-dimethylamino)carbonyl)methyl]-2- phenyl-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-ρropyl)-2-(4-methyl-phenyl)- benzimidazol
5-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-[((N,N-diethylamino)carbonyl)methyl]-2-phenyl- benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-1-(3-methoxy-propyl)-2-[3-methyl-benzothien-2- yl]-benzimidazol
6-[(5-Carboxy-pentyl)oxy]-2-(4-hydroxy-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)- benzimidazol
1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-
(4-nitro-phenyl)-benzimidazol
2-(4-Cyano-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy- propyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol
2-(4-Fluoro-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy- propyl)aminocarbonyi)-pentyl)oxy]-benzimidazol
1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-
(4-trifluoromethyl-phenyl)-benzimidazol
2-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy- propyl)amino-carbonyl)pentyl)oxy]-benzimidazol
2-(4-Methoxy-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy- propyl)aminocarbonyl)pentyl)-oxy]-benzimidazol
2-(4-ferf-Butyl-phenyl)-1-(3-methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy- propyl)aminocarbonyl)-pentyl)oxy]-benzimidazol
1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-
(4-trifluormethyloxy-phenyl)-benzimidazol
1-(3-Methoxy-propyl)-6-[(5-((3-methoxy-propyl)aminocarbonyl)pentyl)oxy]-2-
(4-methyl-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-morpholin-4- yl-propyl]-benzimidazol
1-(3-Hydroxy-propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy- phenyl)-benzimidazol
1-(3-Carboxy-ethyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy- phenyl)-benzimidazol
1-(3-Methoxycarbonyl-ethyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-benzimidazol
1-(3-(N,N-Diethylamino)propyl)-6-[(5-(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4- methoxy-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-pyrrolidin-1- yl-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-piperidin-1- yl-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-1-[3-(N,N-bis(2-methoxyethyl)amino)- propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-pyrid-2-yl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-phenyl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-methyl- piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-pyrimid-2- yl-piperazin-1-yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(3-imidazol-
1-yl-propylamino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(4-(fur-2- ylcarbonyl)-piperazin-1 -yl)-propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(2-hydroxyl- ethyl)amino-propyl]-benzimidazol
1 -[3-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1 -yl)propyl]-6-[(5-
(methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-imidazol-1-yl- propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-
(methylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N-
(trifluormethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N-
(methylsulfonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-
((2-methylthio-ethyl)carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-(3-[N-methyl-N-
(trimethylmethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-
(ethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-
(fur-2-yl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol 6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-
(dimethylmethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-
(methoxymethylcarbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
6-[(5-(Methoxycarbonyl)pentyl)oxy]-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[3-(N-methyl-N-
(pyrid-3-yl-carbonyl)amino)propyl]-benzimidazol
12) Verwendung der Benzimidazolderivate mit der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit Mikroglia-Aktivierung assoziierten Erkrankungen sowie zur Prophylaxe gegen diese Erkrankungen, wobei die Benzimidazolderivate zusätzlich auch Verbindungen umfassen, bei denen ß auch Wasserstoff und Yauch eine Bindung darstellen können
13) Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens ein Benzimidazolderivat mit der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 11 sowie mindestens einen pharmazeutischen Träger.
14) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von inflammatorischen, allergischen, infektiösen oder autoimmunen Erkrankungen.
15) Verwendung nach Anspruch 14 zur Behandlung von Stroke.
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