AT230884B

AT230884B - Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aminopyrazole

Info

Publication number: AT230884B
Application number: AT53462A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-01-24
Filing date: 1962-01-23
Publication date: 1963-12-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aminopyrazole
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrazolen der allgemeinen Formel :
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worin R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff- oder gesättigten oder un-
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substituierten Pyridyl- (4)-rest bedeutet, ihren N-Acylderivaten, den quaternären Ammoniumderivaten dieser Verbindungen, sowie den Salzen davon.

Substituenten des gegebenenfalls in 4-Stellung vorhandenen Phenylrestes sind z. B. Alkyl- oder Alk- oxygruppen oder Halogenatome. Hier wie im folgenden sind niedere Alkyl- oder Alkoxyreste insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptyl- oder die entsprechenden Alkoxy-reste und Halogenatome vor allem Fluor, Chlor, Brom oder das Pseudohalogen Trifluormethyl. Der Pyridylrest kann z. B. durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen und/oder durch ankondensierte Benzolkerne substituiert sein, z. B. einen 2-Methyl-chinolinylrest darstellen.

Kohlenwasserstoffreste in 2-Stellung sind z. B. gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie niedere, gerade oder verzweigte Alkylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Cycloalkylreste, wie Cyclopentyl-,
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niedere Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Mono- oder Dialkyl- oder -cycloalkyl-aminogruppen, Alkylen-, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenaminogruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pen- tyl-oder Hexyl-oxy-oder-mercaptogruppen, Methyl-, Dimethyl-, Äthyl-, Diäthyl-, Propyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Methyl-N-cyclopentyl-, Butyl-, Di-butyl-aminogruppen,

Pyrrolidino-,

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Piperazinogruppen, z. B.äthyl-piperazinogruppe.

Die alicyclischen Reste in 2-Stellung können vor allem niedere Alkylreste tragen.

Aromatische oder heterocyclische Reste in 2-Stellung mögen besonders Halogenatome oder die oben gezeigten Alkyl- oder Alkoxygruppe aufweisen, während in den alicyclisch-aliphatischen, araliphatischen
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benenfalls durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierte Benzoesäuren ; oder Pyridincarbonsäuren, z. B. die Nicotin- oder Isonicotinsäure.

Quaternäre Ammoniumderivate der neuen Verbindungen sind vor allem niedere Alkylammoniumoder gegebenenfalls im Kern substituierte Benzylammoniumverbindungen.

Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische, antipyretische, analgetische und antiallergische, die 2-Piperidyl- (4)-verbindungen, speziell das 2- (N-Methyl-piperidyl-4)-3-amino-5-pyridyl- - (4)-pyrazol auch blutdrucksenkende Wirkung und können pharmakologisch am Tier angewendet werden. Vor allem können sie dementsprechend als Medikamente, z. B. zur Behandlung von entzündlichen oder allergischen Prozessen oder zur Linderung von Schmerzen bei Mensch und Tier Verwendung finden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer, insbesondere als Pharmazeutika verwendbarer Verbindungen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel :
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worin R Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Oxyalkyl-, Aminoalkyl-, Mono- oder Di-nieder-alkyl- amino-alkyl-, Alkylenimino-alkyl-, Azaalkylenimino-alkyl-, Oxaalkylenamino-alkyl-oder Cycloalkylrest, z. B. einen der oben erwähnten, oder einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl-oder Alkoxygruppen oderHalogenatome substituiertenPhenylrest oder einen Pyridylrest, z.

B. den Pyridyl-2-rest, oder
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(4) -rest,Alkylrest darstellen, ihre N-Acylderivate und Salze davon.
Hervorzuheben sind hiebei die Verbindungen der Formel :
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worin R einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, vor allem aber einen verzweigten oder nicht in l-Stellung gebundenen Propyl-, Butyl-, Pentyl-oderHexylrest, einen Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Niederalkoxyphenyloder Niederalkylphenylrest oder einen Pyridyl-, wie den Pyridyl- (2) -rest oder einen N-Alkyl-piperidyl- rest, wie den N-Methyl-piperidyl- (4)-rest, bedeutet, sowie ihre N-Acyl-, wie N-Acetyl- oder Alkyl-

carbamoylderivate, und die Salze dieser Verbindungen.

Ganz besonders ragen aus dieser Gruppe von Verbindungen diejenigen der Formel :
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worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, sowie ihre N-Niederalkanoyl- oder N-Niederalkyl- - carbamoyl-derivate, vor allem die N-Acetyl- und N-Äthylcarbamoyl-derivate, und ihre Salze hervor.

In erster Linie sind das 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl- (4)-pyrazol, das 2-sek.-Butyl-3-acetyl-
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Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise gewonnen. Zweckmässig geht man so vor, dass man Ketone der Formel :
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Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basi- schen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen
Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwend- bare Säuren verwendet, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoff- säure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische
Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxal- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino- - benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino- - salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin,

Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono-oder Polysalze vorliegen.

Quaternäre Ammoniumsalze können auch z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide, oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, oder unter Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.

Dieser Austausch kann auch direkt, unter Verwendung geeigneter Ionenaustauscher stattfinden.

Enthalten die neuen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome, so können sie in Form von Racematen oder Racematgemischen vorliegen, die sich in üblicher Weise trennen bzw. in die Antipoden zerlegen lassen.

Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.

Die Erfindungwird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine Lösung von 5 gMethylhydrazin und 5 gIsonicotinoyl-acetonitril in 10 cm3 Ätha- nol wird 6 hzum Sieden erhitzt. Beim Abkühlenkristallisiert das 2-Methyl-3-amino-5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :
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eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Wasser um. Man erhält so das 2-Isopropyl-3-amino- - 5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :

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in weissen Prismen vom F. 150 - 152 .

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 9 g 2-Hydrazinopyridin in 75 cm3 Äthanol gibt man 10 gIso- nicotinoyl-acetonitril. Nach 6 h Kochen unter Rückfluss wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 2-Pyridyl-(2)-3-amino-5-pyridyl-(4)-pyrazol der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 138 - 140 .

Beispiel 4 : Eine Lösung von 10 g Isonicotinoyl-acetonitril, 10 g Phenylhydrazin und 3 cm3 konzentrierter Salzsäure in 100 cm3 Äthanol wird 8 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird durch Zugabe von 2n-Natronlauge alkalisch gestellt. Auf Zusatz von Wasser fällt ein Niederschlag aus, den man aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält so 2-Phenyl-3-amino-5-pyridyl-(4)-pyrazol der Formel :
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B e i s p i e l 5: Eine Lösung von 9 g Isonicotinoyl-acetonitril, 6 g m-Chlorphenylhydrazin und 2 cm3 10n-alkoholische Salzsäure in 75 cm3 Äthanol wird 6 h unter Ruckfluss gekocht. Anschliessend gibt man 20 cm3 2n-Natronlauge zu, worauf ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird in 2n-Salzsäure warm gelöst, durch Norit filtriert und durch Zugabe von 2n-Natronlauge ausgefällt. Man erhält so 2-m-Chlorphenyl- -3-amino-5-pyridyl-(4)-pyrazol der Formel :

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das bei 167-168 schmilzt.

Beispiel 6 : 14, 6 g Isonicotinoyl-acetonitril werden mit 9, 6 g sek.-Butylhydrazin in 150 cm3 abs. Alkohol während 10 h am Rückfluss gekocht. Man dampft die alkoholische Reaktionslösung anschlie- ssend nach Reinigung mit Kohle zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol-Wasser um.

Man erhält so das 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl-(4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 136-137 .
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7 : 14, 6Formel :
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wird so in weissen Kristallen vom F. 125 - 127 erhalten.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Isonicotinoyl-acetonitril lässt sich wie folgt bereiten : Zu. 46 g Natrium in 1, 51 siedendem Toluol werden langsam 500 cm abs. Alkohol zugetropft. Nach dem Lösen des Natriums wird abdestilliert, bis der Siedepunkt auf 910 steigt. Man lässt dann die Reaktionslösung auf 900 abkühlen, gibt 200 g Isonicotinsäure-äthylester und 120 g Acetonitril zu und kocht während 7 h am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die Toluolschicht abgetrennt. Nach Zugabe von 280 cm3 6,34n-Salzsäure zur wässerigen Phase fällt das Isonicotinoyl-acetonitril der Formel :
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95 - 960.Beispiel 8 : 14, 6gIsonicotinoyl-acetonitril und 7, 7 g ss-Hydroxy-äthylhydrazin werden in 150 cm3 abs.

Alkohol während 10 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkuhlen nutscht man die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält so das 2- (B-Hydroxy-äthyl)-3-amino-5-pyridyl- - (4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 183 - 1840.

Beispiel 9 : 14,6 g Isonicotinoyl-acetonitril und 12,2 g Benzylhydrazin werden mit 150 cm3 abs.

Alkoholwährend 10 h am Rückfluss gekocht.Die noch heisse Lösung wird mit Kohle behandelt und filtriert.

Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht. Man erhält so das 2-Benzyl- - 3-amino-5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 182 - 1830.

Beispiel 10 : 14, 6 g Isonicotinoyl-acetonitril und 5 g Hydrazinhydrat werden in 150 cm3 abs.

Alkohol während 10 h am Rückfluss gekocht. Nach Reinigung mit Kohle wird die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Amino-5-pyri- dyl- (4)-pyrazol der Formel :
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Beispiel 11 : Man versetzt 1, 08 g 2-sek. -Butyl-3-amino-5-pyridyl- (4) -pyrazol mit 0, 75 cm3 Acetanhydrid und lässt über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit 2n-Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die Kristalle abgenutscht. Man erhält so das 2-sek.-Butyl-3-acetylamino-5pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :
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4, 2 g 2-sek.-Butyl-3-acetylamino-5-pyridyl-(4)-pyrazol werden mit 3. 42 g Zitronensäure in 50 cm ? Wasser gelöst. Man engt anschliessend im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur beginnenden Kristallisation ein und nutscht dann die Kristalle ab. Man erhält so das Citrat des 2-sek.-Butyl-3-acetylamino-5- - pyridyl- (4)-pyrazols, das bei 690 durchsichtig wird und bei 130 - 1350 schmilzt.

Beispiel 12 : 10, 8 g 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl-(4)-pyrazol werden mit 50 cm3 Acetanhydrid während 4 h auf 1000 erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Äther und schüttelt mit 2n-Natronlauge aus. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. Den
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pyridBeispiel13 :14,6gIsonicotinoyl-acetonitrilwerdenmit13,1gss-(Diäthylamino)-äthyl-hydrazin in 150. cm3 abs. Alkohol während 10 h am Rückfluss gekocht. Man dampft die alkoholische Reaktionslösung anschliessend zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform.

Aus der eingedampften Chloroformlösung erhält man das (2-(ss-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-5-pyridyl- - (4)-pyrazol der Formel :
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als Rückstand, der nach Umkristallisieren aus Äther bei 122 - 1230 schmilzt.

259 mg der obigen Base werden in 5 cm3 abs. Alkohol gelöst und mit 1, 25 cm3 0, 8n-alkoholischer Salzsäure versetzt.Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand aus Alkohol-Äther umkristallisiert. Man erhält so das Monohydrochlorid von 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-5-pyridyl- (4)-pyra- zol vom F. 153 - 1540.

Beispiel 14 : Eine Lösung von 20, 2 g N-Methyl-piperidyl-(4)-hydrazin-dihydrochlorid in 510 cm3 98%igen Alkohol wird mit einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 40 cm3 abs. Alkohol versetzt. Man filtriert das ausgeschiedene Kochsalz ab, gibt das Filtrat zu einer Lösung von 14, 6 g Isonicotinoyl-acetonitril in 100'cm3 abs. Alkohol und kocht 10 h am Rückfluss. Anschliessend dampft man die alkoholische Reaktionslösung zur Trockne ein, löst den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die wässerige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Man dampft die Chloroformlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol um.

Man erhält so das 2-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-3- - amino-5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 199 - 2010.

0,257 mg der obigen Base werden in 5 cm3 abs. Alkohol gelöst und mit 1,25 cm3 0, 8n-alkoholischer Salzsäure versetzt. Man dampft die alkoholische Reaktionslösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol-Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid des 2-[N-Methyl-piperidyl-(4)]-3-amino-5-pyridyl- - (4)-pyrazol vom F. 251-2520.

Beispiel 15 : 10, 8g 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl- (4)-pyrazol, gelöst in 40 cm3 abs. Alkohol, werden mit 47,6 cm3 l, 05n-alkoholischer Salzsäure versetzt. Man dampft die Reaktionslösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol-Äther um. Man erhält so das Hydrochlorid von 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl- (4)-pyrazolvomF.166-167 .

Beispiel 16 : 21 g 2-Methyl-chinolinoyl-(4)-acetonitril werden mit 10 g96% igemsek.-Butyl- hydrazin in 200 cm3 abs. Alkohol während 10 h am Ruckfluss gekocht. Anschliessend wird die alkoholische Reaktionslösung zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in ln-Salzsäure und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die wässerige saure Lösung stellt man mit 7n-Natronlauge auf PH = 9 und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, mit Kohle gereinigt und stark eingeengt. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das 2 sek.-Butyl-3-amino-5- [2-methyl-chinolyl- (4))-pyrazol der Formel :
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vom F. 130 - 1320 aus.

Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid wird bei 1550 durchsichtig und schmilzt bei
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Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-chinolinoyl- (4) -acetonitril wird wie folgt hergestellt :
Zu 8, 1 g Natrium in 265 cm3 siedendem abs. Toluol werden 88 cm3 abs. Alkohol zugetropft. Nach dem Lösen des Natriums werden zirka 110 cm3 Alkohol-Toluol-Gemisch abdestilliert. Man lässt dann die Reaktionslösung auf 900 abkühlen, gibt 50 g 2-Methyl-cinchoninsäure-äthylester und 21 g Acetonitril zu kocht während 7 h am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die Toluolschicht abgetrennt. Nach Zugabe von 57, 7 cm3 6, 06n-Salzsäure fällt das 2-Methyl-chinolinoyl-(4)-acetonitril der Formel :
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aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser bei 154 - 1550 schmilzt.

Beispiel 17 : 21, 6 g 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl-(4)-pyrazol und 7, 9 g Äthyl-isocyanat werden in 200 cm3 abs. Dioxan im geschlossenen Rohr während 6 h auf 600 erwärmt. Die noch heisse Reaktionslösung wird mit Kohle behandelt und filtriert. Die nach dem Abkühlen ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und mit Äther gewaschen. Man erhält so den N- [2-sek.-Butyl-5-pyridyl- (4)-pyra- zolyl- (3)]-N'-äthyl-harnstoff der Formel :
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vom F. 142 - 1430.

Beispiel 18 : 16, 2g2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl- (4)-pyrazolund4, 28 g Methylisocyanac werden im geschlossenen Rohr während 6 h auf 600 erwärmt. Die Reaktionslösung dampft man nach Reinigung mit Kohle zur Trockene ein. Nach Umkristallisieren des alkoholischen Rückstandes aus Aceton er-
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vom F. 186-188 .

Beispiel 20 : Eine Lösung von 14,6 g Cyclohexylhydrazin-hydrochlorid in 100 cm3 Äthanol wird mit einer Lösung von 2,3 g Natrium in 40 cm3 abs. Äthanol versetzt. Man filtriert das ausgeschiedene Kochsalz ab, gibt zum Filtrat 14, 6 g Isonicotinoyl-acetonitril und kocht 10 h am Rückfluss. Anschlie- ssend dampft man die Reaktionslösung zur Trockene ein, löst den Rückstand in Äthanol, setzt Kohle hinzu und filtriert. Aus dem eingeengten Filtrat kristallisiert das 2-Cyclohexyl-3-amino-5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :
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Schmelzpunkt auf2-sek.-Batyl-3-isonicotinoylaniino-5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 194-195 .

Beispiel 22 : Man versetzt 8, 64 g 2-sek. -Butyl-3-amino-5-pyridyl- (4) -pyrazol mit 8, 16 cms Propionsäure-anhydrid und lässt über Nacht stehen. Zum Reaktionsgemisch gibt man Chloroform zu und schüttelt rasch mit ln-Natronlauge aus. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Den erhaltenen Rückstand destilliert man am Hochvakuum und kristallisiert die Hauptfraktion (Kp. 194-1980/ 0, 09 mm) aus Aceton-Petroläther um. Man erhält so das 2-sek.-Butyl-3-propionylamino-5-pyridyl- - (4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 122 - 1230.

Beispiel 23 : Man versetzt 8, 64 g 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl- (4)-pyrazol mit 10. 3cm3 n-Buttersäure-anhydrid und lässt über Nacht stehen. Man gibt dann zum Reaktionsgemisch Chloroform und schüttelt rasch mit ln-Natronlauge aus. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Den erhaltenen Rückstand destilliert man im Hochvakuum und kristallisiert die Hauptfraktion (200-208 / 0,08 mm) aus Aceton-Petroläther um. Man erhält so das 2-sek.-Butyl-3- (n-butyrylamino)-5-pyridyl- - (4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 85-87 .

Beispiel24 :Manversetzt8,64g2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl-(4)-pyrazolmit10,12gIsobuttersäure-anhydrid und lässt über Nacht stehen. Man nimmt dann das Reaktionsgemisch in Chloroform auf und schüttelt rasch mit In-Natronlauge aus. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft.

Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Aceton-Äther um und erhält so das 2-sek.-Butyl-3-iso- butyrylamino-5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :

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vom F. 128 - 1300.

Beispiel 25 : 10, 8 g 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl- (4)-pyrazol werden mit 20 cm3 Pyridin und 7 g Benzoylchlorid während 30 min auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktiongemisch in Wasser eingerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und mit Aceton versetzt.

Man filtriert von Unlöslichem ab und engt das Filtrat ein, wobei sich das 2-sek.-Butyl-3-benzoylamino- -5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 179 - 1820 ausscheidet. das nach nochmaligem Umkristallisieren aus Aceton bei 182 - 1850 schmilzt.

Beispiel 26 : Zu 10, 8 g 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl-(4)-pyrazol gelöst in 120 cm3 Eisessig gibt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von zirka 300 eine Brom-Eisessig-Lösung zu, die pro cm3 75 mg Brom enthält. Anschliessend wird die Reaktionslösung, in der sich zum Teil schon das Reaktionsprodukt ausgeschieden hat, im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den kristallinen Rückstand löst man in Wasser und. stellt mit 2n-Natronlauge alkalisch, worauf sich das 2-sek. -Butyl-3-amino-4- - brom-5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 117-118 ausscheidet. Nach Umkristallisieren aus Äther steigt der F. auf 120 - 1210.

Beispiel 27 : 16 g a- (Isonicotinoyl)-propionitril werden mit 10, 3 g 94%igem sek. -Butylhydrazin in 200 cm3 abs. Äthanol während 10 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die äthanolische Reaktionslösung zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther um. Man erhält so das 2-sek.-Butyl-3-amino-4-methyl-5-pyridyl-(4)-pyrazol der Formel :

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vom F. 86 - 870.

230 mg der obigen Base werden mit 210 mg Citronensäure-hydrat in 2, 3 cm3 Wasser bei einer Temperatur von 270 versetzt. Nach längerem Stehen und Abkühlen kristallisiert das Citrat von 2-sek.-Butyl- -3-amino-4-methyl-5-pyridyl- (4)-pyrazol vom F. 106 - 1130 in gelben Kristallen aus.

Das als Ausgangsprodukt verwendete &alpha;-(Isonicotinoyl)-propionitril lässt sich wie folgt herstellen :
Zu 46 g Natrium in 1, 5 1 siedendem Toluol werden langsam 500 cm3 abs. Äthanol zugetropft. Nach dem Lösen des Natriums werden 620 cm3 Äthanol-Toluol-Gemisch abdestilliert und 300 cm3 abs. Toluol frisch zugegeben. Man lässt dann die Reaktionslösung auf 900 abkühlen, gibt 200 g Isonicotinsäure-äthylester und 162 g Propionitril zu und kocht während 7 h am Ruckfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die Toluolschicht abgetrennt.

Nach Zugabe von 326 cm3 6,12n-Salzsäure fällt das &alpha;-Iso- nicotinoyl-propionitril der folgenden Formel :
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aus.
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und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. 11, 6 g des erhaltenen Kristallisates werden in 50 cm3 abs. Äthanol gelöst und mit 26,8 cm3 1, 87n-äthanolischer Salzsäure versetzt. Man kühlt mit Eis und nutscht dann die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so das Hydrochlorid des 2- (8-Hydroxyäthyl)-3- -amino-4-äthyl-5-pyridyl-(4)-pyrazol der Formel :

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vom F. 212 - 2140.

Beispiel 30 : 34, 8 ga- (Isonicotinoyl)-n-butyronitril und 29 g ss-Diäthylamino-äthylhydrazin werden in 200 cm3 abs. Äthanol während 10 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man zur Trockene ein und kristallisiert aus Alkohol um. Man erhält so das 2-(ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino- -4-äthyl-5-pyridyl-(4)-pyrazol der Formel :
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vom F. 73 - 75 .

Das als Ausgangsprodukt verwendete &alpha;-Isonicotinoyl-n-butyronitril wird wie folgt hergestellt :
Zu 46 g Natrium in 1, 5 l siedendem Toluol werden langsam 500 cm3 abs. Äthanol zugetropft. Nach dem Lösen des Natriums werden 750 cm3 Äthanol-Toluol-Gemisch abdestilliert. Man lässt dann die Reaktionslösung auf 900 abkühlen, gibt 200 g Isonicotinsäure-äthylester und 202 g n-Butyronitril zu und kocht während 7 h am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die Toluolschicht abgetrennt.

Nach Zugabe von 326 cm3 6, 12n-Salzsäure unter Kühlung scheidet sich ein kristallines Produkt ab, das abgenutscht und über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Das trockene Kristallisat wird in Methylenchlorid aufgeschlemmt und bei Raumtemperatur zirka 30 min gerührt. Man filtriert dann vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 300 zur Trockene ein. Man erhält so das &alpha;-(Isonicotinoyl)-n-bu- tyronitril der folgenden Formel :
EMI14.3

EMI14.4
werden in 150 cm3 abs. Äthanol während 10 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird am Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petroläther umkristallisiert.

Man erhält so das 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-4-isopropyl-5-pyridyl-(4)-pyrazol der Formel :
EMI14.5
vom F. 74 - 76 .

EMI15.1
Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um ; man erhält so das Z-sek.-Bu- tyl-3-amino-4-isopropyl-5- pyridyl- (4) - pyrazol der Formel :
EMI15.2
vom F. 128 - 1290.

Beispiel 33 : Eine Lösung von 20, 2 g N-Methyl-piperidyl- (4)-hydrazin-dihydrochlorid in 515 cm3 977%obigem Äthanol wird mit einer Lösung von 4,6 g Natrium in 80 cm3 abs. Äthanol versetzt. Man filtriert das ausgeschiedene Kochsalz ab, gibt das Filtrat zu einer Lösung von 18,8 g a-Isonicotinoyl-iso- valeronitril in 100 cm3 abs. Äthanol und kocht 10 h am Rückfluss. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält so das 2-[N-Me- thyl-piperidyl- (4)]- 3-amino-4-isopropyl-5-pyridyl- (4)-pyrazol der Formel :
EMI15.3
vom F. 192-194 .

Das als Ausgangsstoff verwendete &alpha;-Isonicotinoyl-isovaleronitril wird wie folgt hergestellt :
Zu 46 g Natrium in 1,51 siedendem Toluol werden langsam 500 cm3 abs. Äthanol zugegeben. Nach dem Lösen des Natriums werden 670 cm3 Äthanol-Toluol-Gemisch abdestilliert. Man lässt dann auf 90 abkühlen, gibt 200 g Isonicotinsäure-äthylester und 243 g Isovaleronitril zu und kocht während 7 h am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die Toluolschicht abgetrennt. Nach Zugabe von 326 cm3 6, 12n-Salzsäure (unter Kühlung) scheidet sich ein kristallines Produkt ab, das abgenutscht und über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Das trockene Kristallisat wird in Methylenchlorid aufgeschlemmt und zirka 30 min bei Raumtemperatur gerührt.

Man filtriert vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 300 zur Trockene ein. Man erhält so das &alpha;-Isonicotinoyl-isovaleronitril der Formel :
EMI15.4

vom F. 78 - 800. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser steigt der F. auf 80 - 810 (am Hochvakuum getrocknet).

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aminopyrazole der allgemeinen Formel :
EMI16.1

EMI16.2
substituierten Pyridyl- (4)-rest bedeutet, ihren N-Acylderivaten, den quaternären Ammoniumderivaten dieser Verbindungen, sowie den Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Ketone der allgemeinen Formel :
EMI16.3

EMI16.4
oder erhaltene tertiäre Amine quaternisiert und bzw. oder, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ketone und Hydrazine mit- EMI16.5 bzw. oder, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der in Anspruch 2 EMI16.6 EMI16.7 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ketone und EMI16.8 nyl-rest oder einen Pyridylrest darstellt, und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der in Anspruch 4 EMI16.9 <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ketone und Hydrazine mit- EMI17.2 tene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ketone und Hydrazine mit- EMI17.3 haltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ketone und Hydrazine mit- EMI17.4 erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ketone und Hydrazine als EMI17.5