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Verfahren zur Herstellung neuer Pyridine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinen der allgemeinen Formel I :
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worin R einen gegebenenfalls substituierten Pyridyl- oder Chinolylrest, der in cl-stellung zum Stickstoffatom gebunden ist, bedeutet und R'für Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen Phenylrest steht, ihrer quaternären Ammoniumverbindungen und den Salzen dieser Verbindungen, wobei man eine Verbindung der Formel Il :
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worin R und R'die angegebenen Bedeutungen haben, nitriert und, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Amine quaternisiert.
Die Pyridyl- oder Chinolylreste können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein.
Als Substituenten sind vor allem zu nennen : niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, gerade
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beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-oder Hexylreste,Alkoxygruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Halogenalkylreste, wie Trifluormethyl, oder Arninogruppen, wie z. B. Mono-oderDi-Niederalkyl-oderAlkylenaminogruppen, in denen die Kohlenwasserstoffreste auch durch Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sein können, wie Dimethylamin-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder gegebenenfalls N-substituierte Piperazinogruppen.
Als quaternäre Ammoniumderivate sind vor allem solche zu nennen, in denen das quaternäre Stickstoffatom als vierten Substituenten einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthält, wie einen niederen Alkylrest, z. B. einen der oben genannten, oder einen niederen Alkenylrest, z. B.
Allyl, oder einen Benzyl- oder Phenàthylrest, in denen die Phenylreste z. B. wie oben bezeichnet substituiert sein können.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch hohe antibakterielle Wirkung aus, vor allem gegenüber Krankheitserregern, wie z. B. Staphylokokken, Streptokokken, Salmonella, Colibazillen, Shigellen und vor allem gegenüber Tuberkelbazillen. Daneben sind sie wirksam gegen pathogene Pilze, Protozoen und Würmer, z. B. Schistosomen und Oxyuren. Sie können daher als Heil- oder Desinfektionsmittel in der Human- oder Veterinärmedizin bei den entspre-
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chenden Krankheiten, wie z. B. bei Mykosen, Tuberkulose, Lepra oder Schistosomiasis, oder auch als
Zusätze für Tierfutter verwendet werden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte.
Besonders wertvoll wegen ihrer antibakteriellen Wirkungen, vor allem gegenüber Tuberkelbazillen, sind a- (5-Nitro-furfuryliden-methyl) -pyridine oder -chinoline, die noch z. B. wie oben angegeben weiter I substituiert sein können, und ihre Salze, vor allem das auch gegen Oxyuren wirksame a- (5-Nitro-furfury- liden-methyl)-chinolin der Formel :
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und seine Salze, und in erster Linie das 2- {5' -Nitro-furfuryliden-methyl) -pyridin der Formel :
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und das 2- (5'-Nitro-furfuryliden-methyl) -6-methyl-pyridin der Formel :
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und ihre Salze.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II :
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worin R und R'die angegebenen Bedeutungen haben, in 5-Stellung des Furanringes nitriert. Vorteilhaft nimmt man z. B. die Nitrierung unter schonenden Bedingungen, z. B. bei niederer Temperatur und in Lösungsmitteln, wie Eisessig oder Essigsäureanhydrid oder Gemischen davon vor.
Erhaltene tertiäre Amine können in üblicher Weise quaternisiert werden, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, vor allem Halogeniden, Sulfaten oder Sulfonaten, wie Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylhalogeniden oder Arylsulfonaten oder Dialkylsulfaten.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene freie Basen können je nach Basizität Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene Salze der neuen Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Diese Umwandlungen können zur Reinigung der freien Base dienen. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure der Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefeloder Phosphorsä1 zen, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure,
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Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Quaternäre Ammoniumsalze können auch z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide, oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, oder unter Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.
Dieser Austausch kann auch direkt, unter Verwendung geeigneter Ionenaustauscher, stattfinden.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Anwendung geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Die Cremen oder Salben können z. B. von 0, 1 bis 21o des Wirkstoffes, vorzugsweise 0, 25-1% davon enthalten.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Verbindungen können aber auch in üblicher Weise, z. B. zusammen mit den usuellen Trägerstoffcn, als Desinfizientia Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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gabe von Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gestellt. Man erhält a- (5-Nitro-furfuryliden-methyl) - - pyridin der Formel :
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das nach Umkristallisation aus Butanol bei 170 - 1720 schmilzt.
In analoger Weise kann man das 2- (5'-Nitro-furfuryliden-methyl)-5-chlor-8-oxy-chinolin vom F. 244-2450 (aus Eisessig) ; 2- (5'-Nitro-furfuryliden-methyl)-5, 8-dichlor-chinolin vom F. 135-1360 (aus Eisessig) ; 2- (5'-Nitro-furfuryliden-methyl)-chinolin vom F. 177-1780 (aus Eisessig) ; 2- (5' -Nitro-furfuryliden-methyl) -S-acetoxy-chinolin vom F. 167-168 (aus Eisessig) ; 2- (5'-Nitro-furfuryliden-methyl)-6-methyl-pyridin vom F. 149-150 (aus Butanol) ; 2- (5' -Nitro-furfuryliden-methyl) -6-nitro-chinolin vom F. 253-2540 (aus Dimethylformamid) und 2-[a- (5'-Nitro-furfuryliden) -benzyl]-pyridin vom F. 94-950 (aus wenig Äthanol) erhalten.
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Trockne eingedampft.
Durch Umkristallisation des Trocken-Rückstandes aus Methanol-Äther erhält man das ct- (5-Nitro-furfuryliden-methyl)-pyridin-jodmethylat der Formel :
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in Kristallen vom F. 2290.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridine der allgemeinen Formel I :
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worin R einen gegebenenfalls substituierten Pyridyl- oder Chinolylrest, der in a-Stellung zum Stickstoffatom gebunden ist, bedeutet und R'für Wasserstoff, Alkyl oder für einen Phenylrest steht, ihren quaternären Ammoniumverbindungen und den Salzen daron, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II :
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worin R und R* die angegebenen Bedeutungen haben, nitriert und, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Amine quaternisiert und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.