CH396907A

CH396907A - Verfahren zur Herstellung neuer, einen Pyridinring enthaltenden, heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH396907A
Application number: CH147261A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm; Kurt Dr Eichenberger; Eduard Dr Schumacher
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-02-08
Filing date: 1961-02-08
Publication date: 1965-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer, einen Pyridinring enthaltenden, heterocyclischen Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von einen Pyridin, ring enthaltenden heterocyclisdhen Verbindungen, die in a-Stellung zum Pyridinstickstoffatom einen 5-Nitrofuryl-(2)-methyliden-methylrest enthalten.

Einen Pyridinring enthaltende heterocyclische Verbindungen, im folgenden auch Pyridinverbindhn- gen genannt, sind z. B. Pyridine, die in den weiteren Stellungen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können.

Als Substituenten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Hydroxy- oder nie edlere Alkoxygruppen, z. B. den genannten Alkylresten entsprechende Alkoxygruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Halogenalkylreste, wie Trifluormethyl, Nitro- oder Aminogruppen, wie z. B.

Mono- oder Di-Niederalkyl- oder Alkylenaminogruppen, in denen die Kohlenwasserstoffreste auch durch Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sein können, wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho lino-oder gegebenenfalls N-substitmerte Piperazino- gruppen. Als Substituenten kommen aber auch ankondensierte Ringe in Frage, wie z. B. aromatische, wie Benzolringe.

Diese ankondensierten Ringe können substituiert sein, z. B. wie oben für den Pyridinring angegeben.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch Isohe antibakterielle Wirkung aus, vor allem gegen über Krankheitserregern, wie z. B. Staphylokokken, Streptokokken, Salmonella, Colibazillen, Shigellen und vor allem gegenüber Tuberkelbazillen. Daneben sind sie wirksam gegen pathogene Pilze, Protozoen und Würmer, z. B. Schistosomen und Oxyuren. Sie können daher als Heil- oder Desinfektionsmittel in der Human- oder Veterinärmedizin bei den entsprechenden Krankheiten, wie z. B. bei Tuberkulose oder Lepra, oder auch als Zusätze für Tierfutter verwendet werden. Sie sind auch wertvolle Zwischenpro dukte.

Besonders wertvoll wegen ihrer antibakteriellen Wirkungen, vor allem gegenüber Tuberkelbazillen, sind &alpha;-(5-Nitro-furfuryliden-methyl)-pyridine oder -chinoline, die nodh z. B. wie oben angegeben weiter substituiert sein können, und ihre Salze, vor allem das &alpha;-(5-Nitro-furfuryliden-methyl)-chinolin der Form ei
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und seine Salze, und in erster Linie das a-(5-Nitro- furfuryliden-methyl)-pyridin der Formel
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und seine Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formeln
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direkt oder stufenweise miteinander umsetzt, worin einer der Reste X und Y eine höchstens monosubstituierte Methylgruppe und der andere eine gegebenen falls funktionell abgewandelte Aidehyd- oder Ketogruppe bedeuten.

Zweckmässig geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel
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mit einer 5-Nitro-furan-2-carbonylverbindung oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie einem Acetal, Thioacetal oder Acylat oder einer Bisulfitverbindung umsetzt. Vorzugsweise verwendet man zur Reaktion den 5-Nitro4iiran-(2)aldchyd oder ein reaktionsfähiges Aldehydderivat davon, z.B. eines der oben genannten, vor allem ein Acylat, speziell das Diacetat.

Die Reaktion kann in üblicher Weise in Gegenwart von Kondensationsmitteln oder Katalysatoren, z. B. je nach der Natur der Carbonylkomponente in Anwesenheit von Wasser-, Alkohol- oder Säure-ab spaltenden Mitteln, bei gewöhnlicher oder vorteilhafterweise erhöhter Temperatur durchgeführt werden, wobei z.B. die nicht gewünschten Reaktionsprodukte, wie Wasser oder Alkohole, dem Reaktionsgemisch kontinuierlich entzogen werden können.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfüh rungsformen des Verfahrens, bei denen von in situ gebildeten Ausigangsstoffen ausgegangen wind.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedin.gungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gege- benenfalls erhaltene freie Basen je nach Basizität Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden.

Zur Henstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere theraneutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumqarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, An thranil säure, Zimtsäure, Mandelsäure,

Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, weiche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Anwendung geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B.

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
14 g 5-Nitro-furfural und 10 g a-Picolin werden mit 10 cm3 Acetanhydrid während 6 Stunden auf 100o erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 100 cm3 2-n. Salzsäure ausgerührt und die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat stellt man durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch, wobei ein gelber Niederschlag von &alpha;-(5-Nitro-furfuryliden-methyl)-pyridin der Formel
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ausfällt, das nach Umkristallisation aus Butanol bei 170-171 schmilzt.

Beispiel 2
19 g 5-Chlor-8-oxy-ahinaldin werden mit 14 g 5-Nitrofurfural in 50 cm3 Acetanhydrid während 3 Stunden auf 1000 erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird abgekühlt und mit 100 cm3 5-n. Salzsäure versetzt. Den aus, gefallenen Niederschlag filtriert man ab und stellt das Filtrat durch Zugabe von gesättigter Pottasche-Lösung alkalisch. Es fällt ein gelber Nie derschlag aus, den man flitriert und aus Eisessig umkristallisiert. Das 2-(5'-Nitro-furfuryliden-methyl)-5 chlor-8-oxy-chinfolin der Formel
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wird in Kristallen vom F. 244-2450 erhalten.

Beispiel 3
Eine Lösung von 13, 5 g 5,8-Dichlor-chinaldin und 9 g 5-Nitrofurfural in 20 cm Acetanhydrid erhitzt man während 3 Stunden auf 1000. Der ausge- fallene Niederschlag wird abgenutscht und aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält das 2-(5'-Nitro- furfuryliden-methyl)-5,8-dichlor-chinolin der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 135-136 .

Beispiel 4
Man erhitzt 14 g 5-Nitrofiurfural und 14 g Chinaldin in 20 cm8 Acetanhydrid während 3 Stunden auf 1000. Es fällt ein gelber Niederschlag aus, der abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert wird. Das 2-(5'-Nitro-furfuryliden-methyl)-chinolin der Formel
EMI3.2
wird in Kristallen vom F. 177-1780 erhalten.

Beispiel 5
Eine Lösung von 16g 8-Hydroxy-chinaldin und 14 g 5-Nitrofurfural in 25 cm3 Acetanhydrid wird während 3 Stunden auf 1000 erwärmt. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert und aus Eisessig um kristallisiert. Man erhält das 2-(5'-Nitro-furfuryliden- methyl)-8-aceíoxy-6hinolin der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 167-1680.

Beispiel 6
20 g 5-Nitrofural und 13 g 2,6-Lutidin werden während 3 Stunden auf 1000 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert. Durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung zum Filtrat wird dieses alkalisch gestellt. Es fällt ein gelber Niederschlag aus, den man filtriert und aus Butanol umkri- stallisiert. Man erhält so das 2-(5'-Nitro-furfuryliden- methyl)-6-methyl-pyridin der Formel
EMI3.4
in Kristallen vom F. 149-150 .

Diese Verbindung besitzt eine besonders auslge sprochene Wirkung gegen Schistosomen.

Beispiel 7
10 g 6-Nitro-chinaldin und 7 g 5-Nitro-furfural werden während 3 Stunden mit 40 cmB Acetanhydrid auf 1300 erwärmt. Anschliessend gibt man 100cm3 2-n. Salzsäure zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wird aus Dimethylforamid um kristallisiert. Man erhält so 2-(5'-Nitro-furfuryliden- methyl)-6-nitro-chinolin der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 253-2540.

Beispiel 8
10 g 2-Benzyl-pyridin und 7 g 5-Nitro-furfural werden mit 20, cm3 Acetanhydrid während 1 Stunde auf 1300 erhitzt. Hierauf gibt man 50cm3 2-n. Salzsäure zu und filtriert die Lösung durch Aktivkohle.

Das Filtrat wird durch Zugabe von Soda-Lösung vorsichtig neutral gestellt. Es fällt ein Öl aus, das langsam kristallisiert. Durch Umkristallisation aus wenig Äthanol erhält man das 2-&alpha;-(5'-Nitro-furfury- liden)-benzyl]-pyridin der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 94-950.

Beispiel 9
21 g 5-Nitro-dEurfuralHdiacetat und 10 g a-Picolin werden mit 15 cm3 Acetanhydrid während 48 Stunden unter Rühren auf 1400 erwärmt. Anschliessend kühlt man auf 800 ab und versetzt mit 2-n. Salzsäure. Es fällt ein schwarzer Niederschlag aus, den man filtriert. Aus dem Filtrat kann das 2-(5'-Nitrofurfuryliden-methyl)-pyridin durch Zugabe von Am moniak-Lösuug ausgefällt werden. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Butanol bei 170 bis 1710.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Pyridinderivate der Formel EMI3.7 welche an den Pyridinring ankondensierte Ringe ent halten können, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI4.1 direkt oder stufenweise miteinander umsetzt, worin eine der Reste X oder Y teine höchstens monosubsti- tuierte Methylgruppe und der andere eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Aidehyd oder Ketogruppe bedeuten.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 mit einer entsprechenden 5-Nftro-füran-2-caroonyl- verbindung oder einem funktionellen Carbonylderivat davon umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 NitroNuran-(2)-aldethyd oder ein funktionelles Aldehydderivat davon als Ausgangsstoff verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetal oder Acylat des 5-Nitrofuran (2)-aldehyds verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Diacetat des 5-Nitrofuran-(2)-aldehyds verwendet.

5. Verfahren nach Unteransprüchen 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Chinaldin als Ausgangsstoff verwendet.

6. Verfahren nach Unteransprüchen 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Picoliu als Ausgangsstoff verwendet.