Verfahren zur Herstellung neuer, einen Pyridinring enthaltenden, heterocyclischen Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von einen Pyridin, ring enthaltenden heterocyclisdhen Verbindungen, die in a-Stellung zum Pyridinstickstoffatom einen 5-Nitrofuryl-(2)-methyliden-methylrest enthalten.
Einen Pyridinring enthaltende heterocyclische Verbindungen, im folgenden auch Pyridinverbindhn- gen genannt, sind z. B. Pyridine, die in den weiteren Stellungen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können.
Als Substituenten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Hydroxy- oder nie edlere Alkoxygruppen, z. B. den genannten Alkylresten entsprechende Alkoxygruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Halogenalkylreste, wie Trifluormethyl, Nitro- oder Aminogruppen, wie z. B.
Mono- oder Di-Niederalkyl- oder Alkylenaminogruppen, in denen die Kohlenwasserstoffreste auch durch Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen sein können, wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho lino-oder gegebenenfalls N-substitmerte Piperazino- gruppen. Als Substituenten kommen aber auch ankondensierte Ringe in Frage, wie z. B. aromatische, wie Benzolringe.
Diese ankondensierten Ringe können substituiert sein, z. B. wie oben für den Pyridinring angegeben.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch Isohe antibakterielle Wirkung aus, vor allem gegen über Krankheitserregern, wie z. B. Staphylokokken, Streptokokken, Salmonella, Colibazillen, Shigellen und vor allem gegenüber Tuberkelbazillen. Daneben sind sie wirksam gegen pathogene Pilze, Protozoen und Würmer, z. B. Schistosomen und Oxyuren. Sie können daher als Heil- oder Desinfektionsmittel in der Human- oder Veterinärmedizin bei den entsprechenden Krankheiten, wie z. B. bei Tuberkulose oder Lepra, oder auch als Zusätze für Tierfutter verwendet werden. Sie sind auch wertvolle Zwischenpro dukte.
Besonders wertvoll wegen ihrer antibakteriellen Wirkungen, vor allem gegenüber Tuberkelbazillen, sind α-(5-Nitro-furfuryliden-methyl)-pyridine oder -chinoline, die nodh z. B. wie oben angegeben weiter substituiert sein können, und ihre Salze, vor allem das α-(5-Nitro-furfuryliden-methyl)-chinolin der Form ei
EMI1.1
und seine Salze, und in erster Linie das a-(5-Nitro- furfuryliden-methyl)-pyridin der Formel
EMI1.2
und seine Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formeln
EMI1.3
direkt oder stufenweise miteinander umsetzt, worin einer der Reste X und Y eine höchstens monosubstituierte Methylgruppe und der andere eine gegebenen falls funktionell abgewandelte Aidehyd- oder Ketogruppe bedeuten.
Zweckmässig geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel
EMI2.1
mit einer 5-Nitro-furan-2-carbonylverbindung oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie einem Acetal, Thioacetal oder Acylat oder einer Bisulfitverbindung umsetzt. Vorzugsweise verwendet man zur Reaktion den 5-Nitro4iiran-(2)aldchyd oder ein reaktionsfähiges Aldehydderivat davon, z.B. eines der oben genannten, vor allem ein Acylat, speziell das Diacetat.
Die Reaktion kann in üblicher Weise in Gegenwart von Kondensationsmitteln oder Katalysatoren, z. B. je nach der Natur der Carbonylkomponente in Anwesenheit von Wasser-, Alkohol- oder Säure-ab spaltenden Mitteln, bei gewöhnlicher oder vorteilhafterweise erhöhter Temperatur durchgeführt werden, wobei z.B. die nicht gewünschten Reaktionsprodukte, wie Wasser oder Alkohole, dem Reaktionsgemisch kontinuierlich entzogen werden können.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfüh rungsformen des Verfahrens, bei denen von in situ gebildeten Ausigangsstoffen ausgegangen wind.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedin.gungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gege- benenfalls erhaltene freie Basen je nach Basizität Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden.
Zur Henstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere theraneutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumqarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, An thranil säure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, weiche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Anwendung geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
14 g 5-Nitro-furfural und 10 g a-Picolin werden mit 10 cm3 Acetanhydrid während 6 Stunden auf 100o erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 100 cm3 2-n. Salzsäure ausgerührt und die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat stellt man durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch, wobei ein gelber Niederschlag von α-(5-Nitro-furfuryliden-methyl)-pyridin der Formel
EMI2.2
ausfällt, das nach Umkristallisation aus Butanol bei 170-171 schmilzt.
Beispiel 2
19 g 5-Chlor-8-oxy-ahinaldin werden mit 14 g 5-Nitrofurfural in 50 cm3 Acetanhydrid während 3 Stunden auf 1000 erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird abgekühlt und mit 100 cm3 5-n. Salzsäure versetzt. Den aus, gefallenen Niederschlag filtriert man ab und stellt das Filtrat durch Zugabe von gesättigter Pottasche-Lösung alkalisch. Es fällt ein gelber Nie derschlag aus, den man flitriert und aus Eisessig umkristallisiert. Das 2-(5'-Nitro-furfuryliden-methyl)-5 chlor-8-oxy-chinfolin der Formel
EMI2.3
wird in Kristallen vom F. 244-2450 erhalten.
Beispiel 3
Eine Lösung von 13, 5 g 5,8-Dichlor-chinaldin und 9 g 5-Nitrofurfural in 20 cm Acetanhydrid erhitzt man während 3 Stunden auf 1000. Der ausge- fallene Niederschlag wird abgenutscht und aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält das 2-(5'-Nitro- furfuryliden-methyl)-5,8-dichlor-chinolin der Formel
EMI3.1
in gelben Kristallen vom F. 135-136 .
Beispiel 4
Man erhitzt 14 g 5-Nitrofiurfural und 14 g Chinaldin in 20 cm8 Acetanhydrid während 3 Stunden auf 1000. Es fällt ein gelber Niederschlag aus, der abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert wird. Das 2-(5'-Nitro-furfuryliden-methyl)-chinolin der Formel
EMI3.2
wird in Kristallen vom F. 177-1780 erhalten.
Beispiel 5
Eine Lösung von 16g 8-Hydroxy-chinaldin und 14 g 5-Nitrofurfural in 25 cm3 Acetanhydrid wird während 3 Stunden auf 1000 erwärmt. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert und aus Eisessig um kristallisiert. Man erhält das 2-(5'-Nitro-furfuryliden- methyl)-8-aceíoxy-6hinolin der Formel
EMI3.3
in gelben Kristallen vom F. 167-1680.
Beispiel 6
20 g 5-Nitrofural und 13 g 2,6-Lutidin werden während 3 Stunden auf 1000 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert. Durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung zum Filtrat wird dieses alkalisch gestellt. Es fällt ein gelber Niederschlag aus, den man filtriert und aus Butanol umkri- stallisiert. Man erhält so das 2-(5'-Nitro-furfuryliden- methyl)-6-methyl-pyridin der Formel
EMI3.4
in Kristallen vom F. 149-150 .
Diese Verbindung besitzt eine besonders auslge sprochene Wirkung gegen Schistosomen.
Beispiel 7
10 g 6-Nitro-chinaldin und 7 g 5-Nitro-furfural werden während 3 Stunden mit 40 cmB Acetanhydrid auf 1300 erwärmt. Anschliessend gibt man 100cm3 2-n. Salzsäure zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wird aus Dimethylforamid um kristallisiert. Man erhält so 2-(5'-Nitro-furfuryliden- methyl)-6-nitro-chinolin der Formel
EMI3.5
in gelben Kristallen vom F. 253-2540.
Beispiel 8
10 g 2-Benzyl-pyridin und 7 g 5-Nitro-furfural werden mit 20, cm3 Acetanhydrid während 1 Stunde auf 1300 erhitzt. Hierauf gibt man 50cm3 2-n. Salzsäure zu und filtriert die Lösung durch Aktivkohle.
Das Filtrat wird durch Zugabe von Soda-Lösung vorsichtig neutral gestellt. Es fällt ein Öl aus, das langsam kristallisiert. Durch Umkristallisation aus wenig Äthanol erhält man das 2-α-(5'-Nitro-furfury- liden)-benzyl]-pyridin der Formel
EMI3.6
in gelben Kristallen vom F. 94-950.
Beispiel 9
21 g 5-Nitro-dEurfuralHdiacetat und 10 g a-Picolin werden mit 15 cm3 Acetanhydrid während 48 Stunden unter Rühren auf 1400 erwärmt. Anschliessend kühlt man auf 800 ab und versetzt mit 2-n. Salzsäure. Es fällt ein schwarzer Niederschlag aus, den man filtriert. Aus dem Filtrat kann das 2-(5'-Nitrofurfuryliden-methyl)-pyridin durch Zugabe von Am moniak-Lösuug ausgefällt werden. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Butanol bei 170 bis 1710.
Process for the preparation of novel heterocyclic compounds containing a pyridine ring
The invention relates to a process for the preparation of a pyridine, ring-containing heterocyclic compound which contains a 5-nitrofuryl- (2) -methylidene-methyl radical in a-position to the pyridine nitrogen atom.
Heterocyclic compounds containing a pyridine ring, also referred to below as pyridine compounds, are z. B. pyridines, which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents in the other positions.
The following are to be mentioned in particular as substituents: lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected at any point, hydroxy or less noble alkoxy groups, e.g. B. the said alkyl groups corresponding alkoxy groups, halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine, haloalkyl groups such as trifluoromethyl, nitro or amino groups, such as. B.
Mono- or di-lower alkyl or alkyleneamino groups in which the hydrocarbon radicals can also be interrupted by heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur, such as dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or optionally N-substituted Piperazino groups. However, fused rings are also suitable as substituents, such as, for. B. aromatic, such as benzene rings.
These fused rings can be substituted, e.g. B. as indicated above for the pyridine ring.
The new compounds have valuable biological properties. So they are characterized by Isohe antibacterial effect, especially against pathogens such. B. staphylococci, streptococci, Salmonella, Coli bacilli, Shigella and especially against tubercle bacilli. They are also effective against pathogenic fungi, protozoa and worms, e.g. B. Schistosomes and Oxyurs. They can therefore be used as remedies or disinfectants in human or veterinary medicine for the corresponding diseases, such as. B. in tuberculosis or leprosy, or as additives for animal feed. They are also valuable intermediate products.
Α- (5-Nitro-furfurylidene-methyl) -pyridines or -quinolines, which are particularly valuable because of their antibacterial effects, especially against tubercle bacilli, are also known e.g. B. may be further substituted as indicated above, and their salts, especially the α- (5-nitro-furfurylidene-methyl) -quinoline of the form ei
EMI1.1
and its salts, and primarily a- (5-nitrofurfurylidene-methyl) -pyridine of the formula
EMI1.2
and its salts.
The inventive method consists in that one compounds of the formulas
EMI1.3
reacted directly or in stages with one another, in which one of the radicals X and Y is an at most monosubstituted methyl group and the other is an optionally functionally modified aidehyde or keto group.
Appropriately, one proceeds in such a way that one compounds of the formula
EMI2.1
with a 5-nitro-furan-2-carbonyl compound or a reactive derivative thereof such as an acetal, thioacetal or acylate or a bisulfite compound. Preferably, the 5-nitro4iirane (2) aldehyde or a reactive aldehyde derivative thereof is used for the reaction, e.g. one of the above, especially an acylate, specifically the diacetate.
The reaction can be carried out in a conventional manner in the presence of condensing agents or catalysts, e.g. Depending on the nature of the carbonyl component, in the presence of water, alcohol or acid-releasing agents, at ordinary or advantageously elevated temperature, e.g. the undesired reaction products, such as water or alcohols, can be continuously removed from the reaction mixture.
The invention also relates to those embodiments of the method in which the starting materials formed in situ are assumed.
The new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, e.g. Acid addition salts by reaction with a basic agent. On the other hand, any free bases obtained can, depending on the basicity, form salts with inorganic or organic acids.
For the preparation of acid addition salts, in particular therapeutically usable acids are used, e.g. Hydrogen halides, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumelic acid , Ascorbic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid,
Salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients which are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral or topical use are suitable. Substances that do not react with the new compounds, e.g.
Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, creams, ointments or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
example 1
14 g of 5-nitro-furfural and 10 g of a-picoline are heated to 100 ° with 10 cm3 of acetic anhydride for 6 hours. The reaction product is then with 100 cm3 2-n. Hydrochloric acid is stirred out and the insoluble components are filtered off. The filtrate is made alkaline by adding a saturated solution of sodium bicarbonate, a yellow precipitate of α- (5-nitro-furfurylidene-methyl) -pyridine of the formula
EMI2.2
precipitates, which, after recrystallization from butanol, melts at 170-171.
Example 2
19 g of 5-chloro-8-oxy-alinaldine are heated to 1000 with 14 g of 5-nitrofurfural in 50 cm3 of acetic anhydride for 3 hours. The reaction product is cooled and with 100 cm3 5-n. Hydrochloric acid added. The precipitate that has fallen out is filtered off and the filtrate is rendered alkaline by adding saturated potash solution. A yellow precipitate falls out, which is filtered and recrystallized from glacial acetic acid. The 2- (5'-nitro-furfurylidene-methyl) -5 chloro-8-oxy-quinfoline of the formula
EMI2.3
is obtained in crystals from F. 244-2450.
Example 3
A solution of 13.5 g of 5,8-dichloroquinaldine and 9 g of 5-nitrofurfural in 20 cm of acetic anhydride is heated to 1000 for 3 hours. The precipitate which has separated out is filtered off with suction and recrystallized from glacial acetic acid. The 2- (5'-nitrofurfurylidene-methyl) -5,8-dichloroquinoline of the formula is obtained
EMI3.1
in yellow crystals from F. 135-136.
Example 4
14 g of 5-nitrofiurfural and 14 g of quinaldine in 20 cm8 of acetic anhydride are heated to 1000 for 3 hours. A yellow precipitate separates out, which is filtered off and recrystallized from glacial acetic acid. The 2- (5'-nitro-furfurylidene-methyl) -quinoline of the formula
EMI3.2
is obtained in crystals from F. 177-1780.
Example 5
A solution of 16 g of 8-hydroxy-quinaldine and 14 g of 5-nitrofurfural in 25 cm3 of acetic anhydride is heated to 1000 for 3 hours. The deposited precipitate is filtered and crystallized from glacial acetic acid. The 2- (5'-nitro-furfurylidene-methyl) -8-aceíoxy-6hinoline of the formula is obtained
EMI3.3
in yellow crystals from F. 167-1680.
Example 6
20 g of 5-nitrofural and 13 g of 2,6-lutidine are heated to 1000 for 3 hours. The reaction mixture is then filtered. The filtrate is made alkaline by adding saturated sodium bicarbonate solution. A yellow precipitate separates out, which is filtered and recrystallized from butanol. This gives 2- (5'-nitro-furfurylidene-methyl) -6-methyl-pyridine of the formula
EMI3.4
in crystals from F. 149-150.
This compound has a particularly pronounced effect against schistosomes.
Example 7
10 g of 6-nitro-quinaldine and 7 g of 5-nitro-furfural are heated to 1300 with 40 cmB acetic anhydride for 3 hours. Then give 100cm3 2-n. Hydrochloric acid is added and the precipitate is filtered off. This is crystallized from dimethylforamide. This gives 2- (5'-nitro-furfurylidene-methyl) -6-nitro-quinoline of the formula
EMI3.5
in yellow crystals from F. 253-2540.
Example 8
10 g of 2-benzyl-pyridine and 7 g of 5-nitro-furfural are heated to 1300 with 20 cm3 of acetic anhydride for 1 hour. Then you give 50cm3 2-n. Hydrochloric acid is added and the solution is filtered through activated charcoal.
The filtrate is carefully rendered neutral by adding soda solution. An oil precipitates out and slowly crystallizes. Recrystallization from a little ethanol gives 2-α- (5'-nitro-furfurylidene) -benzyl] -pyridine of the formula
EMI3.6
in yellow crystals from F. 94-950.
Example 9
21 g of 5-nitro-dEurfuralH diacetate and 10 g of a-picoline are heated to 1400 with 15 cm3 of acetic anhydride for 48 hours while stirring. Then cool to 800 and add 2-n. Hydrochloric acid. A black precipitate separates out and is filtered off. The 2- (5'-nitrofurfurylidene-methyl) -pyridine can be precipitated from the filtrate by adding ammonia solution. After recrystallization from butanol, the compound melts at 170 to 1710.