DE1235321B

DE1235321B - Process for the preparation of substituted benzimidazoles and their salts

Info

Publication number: DE1235321B
Application number: DEM45481A
Authority: DE
Inventors: Lewis Hasting Sarett; Horace D Brown
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1960-01-18
Filing date: 1960-06-01
Publication date: 1967-03-02
Also published as: CY309A; CH423793A; CH423792A; SE310883B; US3017415A; DK107167C; GB948635A; CH423791A; FR1423609A; CH423790A; SE320977B; ES263822A1; US3055907A; OA00999A; BE599143A; MY6500075A; CH423789A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL:Int. CL:

C07dC07d

Deutsche Kl.: 12p-9German class: 12p -9

Nummer: 1235 321Number: 1235 321

Aktenzeichen: M 45481IV d/12 ρFile number: M 45481IV d / 12 ρ

Anmeldetag: 1. Juni 1960 Filing date: June 1, 1960

Auslegetag: 2. März 1967Open date: March 2, 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of substituted benzimidazoles of the general formula

in der R Stickstoff- und Schwefelatome enthaltende fünfgliedrige heterocyclische Ringe, R₁ ein Wasserstoffatom, niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Acylreste und R₂ und R₃ Wasserstoffatome oder niedere, gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen bedeuten, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Verbindungen der allgemeinen Formelin which R five-membered heterocyclic rings containing nitrogen and sulfur atoms, R _{1 is} a hydrogen atom, lower alkyl, alkenyl or acyl radicals and R ₂ and R _{3 are} hydrogen atoms or lower, optionally halogen-substituted alkyl groups, and their salts, which is characterized in that either a) compounds of the general formula are used in a manner known per se

R₂-ZN-NH₃ R ₂ -ZN-NH ₃

Rq V / *Rq V / *

in der Y eine Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Monoalkenylaminogruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formelin which Y is a nitro, amino, monoalkylamino or monoalkenylamino group, with Compounds of the general formula

RBRB

in der B Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carboxamido-, Nitrilgruppen oderin the B carboxyl, carbalkoxy, carboxamido, nitrile groups or

-C_x -Reste X-C _x residues X

in denen X ein Halogenatom darstellt, bedeutet, umsetzt und das gegebenenfalls erhaltene Nitroanilid mit Reduktionsmitteln behandelt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formelin which X represents a halogen atom, means, and the nitroanilide optionally obtained treated with reducing agents or b) compounds of the general formula

— NH>- NH>

in der Y' eine Amino-, Monoalkylamino- oder Monoalkenylaminogruppe bedeutet, mit Aldehyden der allgemeinen Formelin which Y 'denotes an amino, monoalkylamino or monoalkenylamino group, with aldehydes the general formula

,O,O

^XH ^X H

gegebenenfalls in Gegenwart von Oxydationsmitteln umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit Schwefelwasserstoff behandeltoptionally reacted in the presence of oxidizing agents and optionally then treated with hydrogen sulfide

Verfahren zur Herstellung von substituierten
Benzimidazolen und ihren SalzenProcess for the preparation of substituted
Benzimidazoles and their salts

Anmelder:Applicant:

Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:Representative:

Dr.-Ing. W. Abitz und Dr. D. Morf,Dr.-Ing. W. Abitz and Dr. D. Morf,

Patentanwälte, München 27, Pienzenauer Str. 28Patent Attorneys, Munich 27, Pienzenauer Str. 28

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Lewis Hasting Sarett, Princeton, N. J.;Lewis Hasting Sarett, Princeton, N. J .;

Horace D. Brown, Plainfield, N. J. (V. St. A.)Horace D. Brown, Plainfield, N.J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

V. St. ν. Amerika vom 18. Januar 1960 (2856),
vom 17. März 1960 (15 518)-V. St. ν. America January 18, 1960 (2856),
of March 17, 1960 (15 518) -

und gegebenenfalls die erhaltenen, in 1-Stellung unsubstituierten Reaktionsprodukte zunächst mit Natriumhydrid oder mit Natriummethylat und anschließend mit Alkyl- oder Alkenylhalogeniden, Alkylsulf aten oder Acylierangsmitteln umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.and optionally the reaction products obtained, unsubstituted in the 1-position, initially with sodium hydride or with sodium methylate and then with alkyl or alkenyl halides, alkyl sulf aten or acylation agents and optionally treated the bases obtained with acids.

Es wurde gefunden, daß Benzimidazole, die in der 2-Stellung des Benzimidazolrings durch einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden heterocyclischen Rest substituiert sind, bemerkenswert gute wurmabtreibende Wirksamkeit besitzen und sich daher besonders zur Behandlung der Wurmkrankheit und/oder zur Vorbeugung gegen dieselbe eignen.It has been found that benzimidazoles which are in the 2-position of the benzimidazole ring are replaced by a nitrogen and sulfur-containing heterocyclic radical are substituted, remarkably good worm repellent Have effectiveness and are therefore particularly suitable for treating worm disease and / or suitable for the prevention of the same.

Der fünfgliedrige heterocyclische Ring, der durch eines seiner Kohlenstoffatome an den Benzimidazolkern gebunden ist, kann ein Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest sein.The five-membered heterocyclic ring attached to the benzimidazole nucleus through one of its carbon atoms is bonded can be a thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl radical.

Der heterocyclische Rest kann gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom weiter durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein. In der 1-Stellung der Benzimidazole können sich ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, oder ein niederer Alkenylrest, z. B. der Allyl- oder Methallylrest, befinden. Die Alkyl- und Alkenylreste enthalten vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome. Der Substituent in der 1-Stellung kann auch eine Acylgruppe, wie dieThe heterocyclic radical can optionally be further replaced on one carbon atom by a lower one Alkyl group may be substituted. In the 1-position of the benzimidazoles, a hydrogen atom, a lower alkyl group, such as the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, or a lower alkenyl radical, z. B. the allyl or methallyl radical are located. The alkyl and alkenyl radicals preferably contain less than 6 carbon atoms. The substituent in the 1-position can also be an acyl group such as the

709 517/529709 517/529

3 43 4

Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder der Benzoyl-, gemeinen erzielt man gute Ausbeuten, wenn man dieAcetyl, propionyl, butyryl or the benzoyl, common one achieves good yields if you the

p-Halogenbenzoyl- oder Phenylacetylrest sein. Umsetzung bei Temperaturen von etwa 175 bisbe p-halobenzoyl or phenylacetyl. Reaction at temperatures from about 175 to

Gegebenenfalls kann der sechsgliedrige Ring des 275° C im Verlauf von 2 bis 6 Stunden durchführt.If necessary, the six-membered ring of the 275 ° C can carry out in the course of 2 to 6 hours.

Benzimidazolringsystems ebenfalls durch niedere Wenn der heterocyclische Reaktionsteilnehmer sichBenzimidazole ring system also by lower If the heterocyclic reactants themselves

Alkylgruppen in den 5- oder/und 6-Stellungen sub- 5 bei höheren Temperaturen leicht zersetzt, wieAlkyl groups in the 5- or / and 6-positions sub- 5 easily decomposed at higher temperatures, such as

stituiert sein. Bevorzugte Substituenten sind Methyl- 4-Carboalkoxy-l,2,3-thiadiazol, so ist es vorteilhaft,be established. Preferred substituents are methyl-4-carboalkoxy-l, 2,3-thiadiazole, so it is advantageous

gruppen; es kommen jedoch auch Äthyl-, Propyl- Reaktionsgemisch kurze Zeit auf etwa 100 bis 150° Cgroups; However, ethyl and propyl reaction mixtures also reach about 100 to 150 ° C. for a short time

und ähnliche niedere Alkylreste als Substituenten in vorzuerhitzen und die Umsetzung dann bei den obenand similar lower alkyl groups as substituents in preheat and then the reaction in the above

Betracht. Die 5- oder 6-Stellungen des Benzimidazol- angegebenen höheren Temperaturen zu Ende zu füh-Consideration. The 5- or 6-positions of the benzimidazole- indicated higher temperatures to lead to the end-

ringes können auch durch Halogenalkylreste, wie den io ren. Wenn sich die freie Säure bei höheren Tempera-ring can also be replaced by haloalkyl radicals, such as the io ren. If the free acid is at higher temperatures

Trifluormethylrest, substituiert sein. türen unter Abspaltung von Kohlendioxyd zersetzt,Trifluoromethyl radical, be substituted. doors decomposed with the release of carbon dioxide,

Typisch für die erfindungsgemäß herstellbaren erzielt man die besten Ergebnisse durch VerwendungTypically for those which can be produced according to the invention, the best results are achieved through use

neuen Benzimidazolverbindungen sind z. B. eines Amides oder Esters als Reaktionsteilnehmer.new benzimidazole compounds are z. B. an amide or ester as a reactant.

Vorzugsweise arbeitet man mit praktisch äquimole-It is preferable to work with practically equimolar

2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol 15 kularen Mengen der heterocyclischen Verbindung2- (2'-Thiazolyl) -benzimidazole 15 kular amounts of the heterocyclic compound

(F. = 245° C), und des Diamins und mit etwa 5 bis 20 Gewichts-(F. = 245 ° C), and the diamine and with about 5 to 20 weight

T fA' τη,;.,™ι η Uo -^iA_n „ι rc on« u: teilen Polyphophorsäure je Gewichtsteil der hetero-T fA ' τη,;., ™ ι η Uo - ^ iA _n "ι rc on" u: share polyphosphoric acid per part by weight of the hetero-

2-(4 -Thiazolylj-benzimidazol (F. = 296 bis ,. , ^Ji_T Γ. , '. . . _Ol ., , . .2- (4 -Thiazolylj-benzimidazole (F. = 296 bis,., ^J i _T Γ., ' _{... Ol} .,,..

^v ^J ' - ^K cyclischen Verbindung. Die in 2-Stellung substituier- ^v ^J '- ^K cyclic compound. The substitute in the 2-position

298° C; Sublimationspunkt = 265° C), ten Benzimidazole werden durch Kühlen des Reak-298 ° C; Sublimation point = 265 ° C), th benzimidazoles are

2-(4'-Isothiazolyl)-benzimidazol ²° tionsgemisches und Verdünnen mit Wasser gewon-2- (4'-Isothiazolyl) -benzimidazole ² ° tion mixture and dilution with water won-

(P_- = 319 bis 320° C), ^nen· Wenn die Benzimidazole unter diesen Bedingun-(P _- = 319-320 ° C), ^NEN · If the benzimidazoles under these conditions,

r , , , , ™ . . , ,vi", ■ ·, , ' S^{en n}i^cnt leicht auskristallisieren, werden sie durch r,,,, ™. . ,, vi ", ■ ·,, 'S ^{en n} i ^cnt easily crystallize, they will through

2-[4-(l,2,3-Thiadiazolyl)]-benzimidazol Neutralisieren des abgeschreckten Gemisches mit2- [4- (l, 2,3-thiadiazolyl)] - benzimidazole neutralize the quenched mixture with

\F' ~~ " )' einer Base, wie Ammoniumhydroxyd, einem Alkali- \ F '~~ ")' of a base such as ammonium hydroxide, an alkali

2-[3^/-(l',2',5'-Thiadiazolyl)]-benzimidazol 25 hydroxyd oder Alkalicarbonat, ausgefällt.2- [3 ^/ - (l ', 2', 5'-thiadiazolyl)] - benzimidazole 25 hydroxide or alkali metal carbonate, precipitated.

(F. = 272 bis 274° C), Nach einer weiteren Ausführungsform der Verfah-(F. = 272 to 274 ° C), According to a further embodiment of the process

l-Allyl-2-(4'-thi_azolyl)-benzimidazol rensweise a) der Erfindung ersetzt man ein Gemischl-Allyl-2- (4'-thi _a zolyl) -benzimidazole rensweise a) the invention replaces a mixture

^{3 K J} ' (F = 84 bis 85° O ^emes oPhenylendiamins oder eines N-Alkyl-o-pheny- ^{3 KJ} ' (F = 84 to 85 ° O ^emes o-phenylenediamine or an N-alkyl-o-pheny-

_ '' lendiamins und eines niederen Alkylesters der hetero-_ '' lendiamines and a lower alkyl ester of the hetero-

2-(5'-Thiazolyl)-benzimidazol ₃₀ cyclischen Carbonsäure mit einer wäßrigen Mineral-2- (5'-thiazolyl) benzimidazole ₃₀ cyclic carboxylic acid with an aqueous mineral

(F- = 294 bis 295° C), säure, z. B. wäßriger Schwefelsäure oder Phosphor-(F- = 294 to 295 ° C), acid, e.g. B. aqueous sulfuric acid or phosphorus

2-(4^/-Thiazolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol ^säure> '^m ^einem geschlossenen System, d. h. einem2- (4 ^/ -Thiazolyl) -5-trifluoromethylbenzimidazole ^acid >' ^m ^a closed system, ie a

(p ₌ 164 big 165⁰C) und Autoklav oder einer Bombe. Diese Umsetzung wird(p ₌ 164 big 165 ⁰ C) and autoclave or a bomb. This implementation will

. . bei Temperaturen von etwa 120 bis 180° C im Ver-. . at temperatures of around 120 to 180 ° C in

l-Acetyl-2-(4-thiazolyl)-benzimidazol ₃₅ i_auf von 3 bis 10 Stunden durchgeführt; das inl-acetyl-2- (4-thiazolyl) benzimidazole ₃₅ i _au f carried out by 3 to 10 hours; this in

(F. — 134 bis 136 C). 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substituierte Benzimidazol wird aus dem sauren Reaktions-(F. - 134 to 136 C). 2-position substituted by the heterocyclic radical Benzimidazole is made from the acidic reaction

. Durch die Behandlung mit Säuren lassen sich die gemisch nach den oben beschriebenen Isolierungsfreien Basen leicht in Salze überführen. Typische und Reinigungsverfahren gewonnen,
auf diese Weise herstellbare Salze sind mineralsaure 40 Die unter b) angegebene Umsetzung von o-Pheny-Salze, wie die Hydrohalogenide, z. B. die Hydro- lendiamin mit einer heterocyclischen Aldehydverbinchloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Ni- dung, wie Thiazol-4-aldehyd oder 1,2,3-Thiadiazoltrate oder Phosphate, Salze von aliphatischen Carbon- 4-aldehyd, wird in einem Reaktionsmedium, das säuren, wie das Acetat, das Trimethylacetat, das Nitrobenzöl enthält, durchgeführt. Gute Ergebnisse tert.-Butylacetat oder das Propionat, Salze von Poly- 45 werden erzielt, wenn man das Reaktionsgemisch carbonsäuren, wie das Citrat, Oxalat oder Succinat, langsam auf die Rückflußtemperatur (etwa 210° C) und Salze von anderen unlöslichen organischen Sau- erhitzt und es dann sehr kurze Zeit auf dieser Temren, wie das Embonat und das Hydroxynaphthoat. peratur hält. Man verwendet ein Lösungsmittel, z. B. Einige dieser Salze sind viel stärker in Wasser lös- ein niederes Alkanol, um eine bessere Löslichkeit der lieh als die freien Basen. Dies trifft für die Hydro- 50 Reaktionsteilnehmer bei niedrigen Temperaturen zu halogenide zu. Da die Löslichkeit auch durch Bildung erzielen. Diese Lösungsmittel werden dann während eines entsprechenden Salzes herabgesetzt werden des Erhitzens abdestilliert. Die verfahrensgemäß herkann, ist ersichtlich, daß die Löslichkeit der jewei- gestellten Benzimidazole kristallisieren oftmals beim ligen Verbindung allgemein durch die Wahl eines ge- Kühlen der Nitrobenzollösung unmittelbar aus. Sonst eigneten Salzes nach Wunsch geregelt werden kann. 55 können sie durch Zusatz von Äther oder Petroläther Wenn die erfindungsgemäß hergestellten Verbindun- zu der Nitrobenzollösung zum Kristallisieren gegen in Form ihrer Salze als wurmabtreibende Mittel bracht werden.. By treating with acids, the mixture can easily be converted into salts after the isolation-free bases described above. Typical and cleaning procedures obtained,
Salts which can be prepared in this way are mineral acid 40. The reaction of o-pheny salts, such as the hydrohalides, e.g. B. the hydrylenediamine with a heterocyclic Aldehydverbinchloride, hydrobromide, Hydroiodide, sulfates, Ni- dung, such as thiazole-4-aldehyde or 1,2,3-thiadiazoltrate or phosphates, salts of aliphatic carbons-4-aldehyde, is in one Reaction medium containing acids, such as the acetate, the trimethyl acetate, the nitrobenz oil, carried out. Good results tert-butyl acetate or the propionate, salts of poly- 45 are achieved if the reaction mixture of carboxylic acids, such as citrate, oxalate or succinate, is slowly brought to the reflux temperature (about 210 ° C) and salts of other insoluble organic acids. heated and then for a very short time at this temperature, like the embonate and the hydroxynaphthoate. temperature holds. A solvent is used, e.g. B. Some of these salts are much more water-soluble than the free bases, a lower alkanol, in order to have better solubility of the borrowed. This applies to the hydro 50 reactants at low temperatures to halides. Because solubility can also be achieved through education. These solvents are then reduced while a corresponding salt is distilled off from the heating. According to the method, it can be seen that the solubility of the benzimidazoles in question often crystallizes out directly in the case of the oily compound, generally through the choice of cooling of the nitrobenzene solution. Otherwise suitable salt can be regulated as desired. They can be added by adding ether or petroleum ether. If the compounds prepared according to the invention are brought to the nitrobenzene solution to crystallize against in the form of their salts as worm-repellants.

verwendet werden, ist es natürlich zweckmäßig, als Die unter b) angegebene Ausführungsform desare used, it is of course appropriate as the embodiment of the specified under b)

Säure eine genießbare, nichttoxische Säure zu ver- Verfahrens in Gegenwart von Cupriacetat oder LuftAcid an edible, non-toxic acid. Process in the presence of cupric acetate or air

wenden. 60 wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel,turn around. 60 is preferably in a suitable solvent,

Die Herstellung von 2-Thiazolylbenzimidazolen, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol,The preparation of 2-thiazolylbenzimidazoles such as a lower alkanol e.g. B. methanol, ethanol,

bei denen der Thiazolring in der 2- oder in der Isopropanol oder tert.-Butanol, durchgeführt. Dabeiin which the thiazole ring is in the 2- or in the isopropanol or tert-butanol. Included

4-Stellung an den Benzimidazolrest gebunden ist, be- bildet sich zuerst die Schiffsche Base aus dem Aldehyd4-position is bound to the benzimidazole residue, the Schiff base is formed first from the aldehyde

sonders von 1-niedrig-Äthanoylverbindungen, ist be- und dem primären Amin. Normalerweise wird dieseapart from 1-lower ethanoyl compounds, is and the primary amine. Usually this will

vorzugt. Die Umsetzung in Gegenwart von Polyphos- 65 Base nicht isoliert, sondern direkt in das Benzimid-preferred. The reaction in the presence of Polyphos 65 base is not isolated, but directly into the benzimide

phorsäure nach der unter a) angegebenen Alternativ- azol übergeführt. Arbeitet man mit einem o-Pheny-phosphoric acid converted to the alternative azole specified under a). If you work with an o-pheny-

maßnahme wird bei höheren Temperaturen, Vorzugs- lendiamin oder einem N-substituierten o-Phenylen-measure is used at higher temperatures, preferred lenediamine or an N-substituted o-phenylene

weise bei etwa 150 bis 300° C, durchgeführt. Im all- diamin, so erfolgt der Ringschluß der Schiffchenwisely at about 150 to 300 ° C. In the alldiamin, the shuttles are closed in a ring

5 65 6

Base zu dem in 2-Stellung durch den heterocyclischen Andernfalls kann man wasserlösliche Salze oder einBase to the in 2-position by the heterocyclic Otherwise you can use water-soluble salts or a

Rest substituierten Benzimidazol mit Hilfe eines ge- dispergierbares, benetzbares Pulver, welches das inRemainder substituted benzimidazole with the help of a dispersible, wettable powder, which the in

eigneten Oxydationsmittels, wie Cupriacetat. 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substi-suitable oxidizing agents such as cupric acetate. 2-position by the heterocyclic radical substituted

Dient ein o-Nitroanilin als einer der Ausgangs- tuierte Benzimidazolderivat enthält, zu dem Trinkstoffe, so verwendet man einen Ester oder ein Säure- 5 wasser der Tiere zusetzen.If an o-nitroaniline is used as one of the starting points containing a benzimidazole derivative, to which drinking substances, an ester or acidic water is used to add the animals.

halogenidderivat der heterocyclischen Verbindung. Bei mit Fadenwürmern infizierten Schafen wurdehalide derivative of the heterocyclic compound. In sheep infected with roundworms

Dabei bildet sich zunächst als Zwischenprodukt ein durch einmalige orale Darreichung von 2-(4'-Thi-First, as an intermediate product, a single oral administration of 2- (4'-thi-

Anilid. Die Nitrogruppe wird dann reduziert und die azolyl)-benzimidazol in Dosen von 12,5, 25 bzw.Anilide. The nitro group is then reduced and the azolyl) benzimidazole in doses of 12.5, 25 or

Benzimidazolbildung durch Behandlung des Anilids 50 mg/kg die Anzahl der Würmer um 80, 86 bzw.Benzimidazole formation by treating the anilide 50 mg / kg reduces the number of worms by 80, 86 or

mit einem reduzierenden System, wie Zink und Salz- io 98 % vermindert. Bei einmaliger oraler Gabe in einerwith a reducing system such as zinc and salt io 98% reduced. With a single oral dose in one

säure und/oder Essigsäure, durchgeführt. Menge von 500 mg/kg verminderte Phenthiazin dieacid and / or acetic acid. Amount of 500 mg / kg phenthiazine decreased the

In 1-Stellung substituierte und in 2-Stellung durch Zahl der Magen-Darmwürmer nur um 11%. »Neguden heterocyclischen Rest substituierte Benzimid- von A«, ein im Handel erhältliches Wurmmittel, azole, bei denen R₁ in der obigen Formel einen Alkyl- wurde infizierten Schafen in einer Dosis von 12,5 mg/ oder Alkenylrest bedeutet, können ferner durch Alky- 15 kg dargereicht, worauf an die Tiere 8 ml einer lierung bzw. Alkenylierung des in 2-Stellung durch 10%igen Kupfersulfatlösung verabfolgt wurden, den heterocyclischen Rest substituierten Benzimid- Diese Behandlung verminderte die Wurmzahl um azols selbst hergestellt werden. Nach diesem Verfah- 31%. Bei einem weiteren Versuch wurde die Wurmren wird ein Alkalisalz des Benzimidazols mit einem zahl durch Verabfolgung von 2-(4'-Thiazolyl)-benz-Halogenid, wie Methylbromid, Methyljodid, Allyl- 20 imidazol in einer Dosis von 12,5 mg/kg um 70% bromid, oder mit einem Alkylsulfat, wie Dimethyl- herabgesetzt.Substituted in the 1-position and in the 2-position by the number of gastrointestinal worms only by 11%. "Neguden heterocyclic radical substituted benzimide from A", a commercially available vermifuge, azoles, in which R ₁ in the above formula means an alkyl was infected sheep in a dose of 12.5 mg / or alkenyl radical, can also be replaced by Alky - 15 kg presented, whereupon 8 ml of a lation or alkenylation of the benzimide substituted in the 2-position by 10% copper sulfate solution were administered to the animals. This treatment reduced the worm count by azole itself. According to this procedure- 31%. In a further experiment the worms were given an alkali salt of benzimidazole with a number by administering 2- (4'-thiazolyl) -benz-halide, such as methyl bromide, methyl iodide, allyl-20 imidazole at a dose of 12.5 mg / kg reduced by 70% bromide, or with an alkyl sulfate such as dimethyl.

sulfat, umgesetzt. Die Herstellung der Natriumsalze Das Stabdiagramm der F i g. 1 zeigt die Wirkungensulfate, implemented. The preparation of the sodium salts. The bar diagram in FIG. 1 shows the effects

des Benzimidazols erfolgt vorzugsweise unter An- von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol einerseits und vonof the benzimidazole is preferably carried out with 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole on the one hand and by

wendung eines geringen molaren Überschusses an Phenthiazin andererseits bei einmaliger oraler Dar-application of a small molar excess of phenthiazine, on the other hand, for a single oral dose

Natriumhydrid. Man kann aber auch äquimolekulare 25 reichung, während die Kurven der Fig. 2 die Wirk-Sodium hydride. But one can also equimolecular enrichment, while the curves in FIG.

Mengen an Benzimidazol und Natriumhydrid an- samkeit von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol und »Ne-;Amounts of benzimidazole and sodium hydride in the presence of 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole and »Ne-;

wenden. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig durch guvon A« wiedergeben.turn around. This conversion is expediently represented by guvon A «.

Erwärmen der Reaktionsteilnehmer auf etwas erhöhte In den Stabdiagrammen der F i g. 3 und 4 sind dieWarming the reactants to somewhat increased. In the bar diagrams in FIG. 3 and 4 are the

Temperaturen. Wirkungen von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol einer-Temperatures. Effects of 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole one-

Die neuen l-Acyl-2-R-benzimidazole werden er- 30 seits und von Phenthiazin andererseits auf die Eierfindungsgemäß bevorzugt durch Umsetzung des Al- zahl im Kot und die Gewichtszunahme von Lämmern kalisalzes des Benzimidazols mit einem Acylhaloge- dargestellt. Hieraus ergibt sich die wichtige Tatsache, nid, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionyl- daß die Eierzahl durch Phenthiazin zwar zunächst chlorid, Butyrylchlorid, Valeroylbromid, Benzoyl- herabgesetzt wird, jedoch nach einiger Zeit wieder chlorid, Phenylacetylchlorid, hergestellt. Normaler- 35 schnell zu steigen beginnt, während bei Behandlung weise wird das Acylhalogenid unmittelbar zu einer von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol kein solcher AnLösung oder Suspension des Benzimidazolsalzes in stieg der Eierzahl stattfindet. Außerdem ergibt sich einem inerten Lösungsmittel zugesetzt und die Acy- daraus, daß die zur Erzielung sehr guter Ergebnisse lierungsreaktion bei Temperaturen zwischen Raum- erforderliche Menge an dem Benzimidazolderivat temperatur und etwa 100° C durchgeführt. Reaktions- 40 nur etwa ein Zehntel der zur Erzielung durchschnitttemperaturen im Bereich von 50 bis 75° C werden licher Ergebnisse benötigten Menge an Phenthiazin bevorzugt. Das als Reaktionsmedium dienende Lö- beträgt.The new l-acyl-2-R-benzimidazoles are on the one hand and phenthiazine on the other hand on the egg invention preferably due to the conversion of the Al number in the faeces and the weight gain of lambs Potash salt of benzimidazole with an acyl halo-shown. From this arises the important fact nid, such as acetyl chloride, acetyl bromide, propionyl, that the number of eggs through phenthiazine is initially chloride, butyryl chloride, valeroyl bromide, benzoyl is reduced, but again after a while chloride, phenylacetyl chloride. Normally 35 begins to rise rapidly while on treatment wise, the acyl halide becomes one of 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole no such solution or suspension of the benzimidazole salt takes place in an increase in the number of eggs. It also results an inert solvent added and the acy- from it that the to achieve very good results lation reaction at temperatures between room required amount of the benzimidazole derivative temperature and about 100 ° C. Reaction 40 only about a tenth of the average temperatures required in the range of 50 to 75 ° C, results will be required amount of phenthiazine preferred. The solution used as the reaction medium is.

sungsmittel ist vorzugsweise ein Kohlenwasserstoff, Bei weiteren, mit Schafen durchgeführten Verwie Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther entweder für suchen wurde die prozentuale Verminderung der sich allein oder in Mischung mit anderen damit 45 Eierzahl unter Verwendung verschiedener, verfahrensmischbaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid. gemäß hergestellter Verbindungen ermittelt. Bei Dar- The solvent is preferably a hydrocarbon, in the case of other administration carried out with sheep Benzene, toluene, xylene, petroleum ether was looking for either the percentage reduction in alone or in a mixture with other 45 eggs using various process-miscible solvents such as dimethylformamide. determined according to established connections. At Dar-

Die so entstehenden 1-Acylbenzimidazole werden reichung in einer Dosis von 50 mg/kg lieferte nach an sich bekannten Verfahren aus dem Reak- 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol eine 98%ige, 2-(2'-Thitionsgemisch gewonnen, z. B. durch Abtreiben des azolyl)-benzimidazol eine 99%ige und 2-(3'-ThIaorganischen Lösungsmittels und Umkristallisieren 50 diazolyl)-benzimidazol eine 96%ige Verminderung des hinterbleibenden festen Körpers aus Lösungsmit- der Eierzahl. Phenthiazin bewirkte bei der gleichen teln, wie Äther oder Gemischen von Äther mit ande- Dosierung nur einen 59%igen Rückgang der Eierren Lösungsmitteln. zahl, und zur Erzielung einer 93%igen VerminderungThe resulting 1-acylbenzimidazoles are delivered in a dose of 50 mg / kg a 98%, 2- (2'-thition mixture, according to processes known per se from the reac- 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole won, e.g. B. by driving off the azolyl) -benzimidazole a 99% and 2- (3'-ThIaorganischen Solvent and recrystallize 50 diazolyl) benzimidazole a 96% reduction of the remaining solid body from solvents with the number of eggs. Phenthiazine did the same such as ether or mixtures of ether with other- dosage only a 59% decrease in the egg rate Solvents. number, and to achieve a 93% reduction

Die oben beschriebenen, in 2-Stellung substituier- war eine Dosis von 500 mg/kg an Phenthiazin erforten Benzimidazole besitzen eine starke wurmabtrei- 55 derlich. Bei allen diesen Versuchen wurde die Eierbende Aktivität und eignen sich zur Behandlung und/ zahl am zehnten Tag nach der Darreichung bestimmt, oder zur Vorbeugung gegen die Wurmkrankheit, eine Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Parasitenkrankheit, die eine weitverbreitete und oft . . ernste Infektion von Vieh, wie Schweinen, Wieder- Beispiel 1 käuern, wie Rindern und Schafen, und sogar bei 60 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol Menschen verursacht. Zur Behandlung von Zucht- Ein Gemisch von 13,6 g (0,11 Mol) Thiazoltieren werden die Verbindungen mit einem nicht- 2-carboxamid, 11,5 g (0,11 Mol) o-Phenylendiamin toxischen, genießbaren Träger zu einem Futterstreck- und 272 g Polyphosphorsäure wird 3V2 Stunden mittel vermischt, welches dann dem Viehfutter in der unter Rühren auf 250° C erhitzt. Dann wird das Reak- ■ gewünschten Konzentration zugesetzt wird, oder die 65 tionsgemisch gekühlt und unter Rühren in einen ÜberVerbindungen können in Einheitsdosierungsformen schuß von Eiswasser gegossen. Nach dem Abfiltrieverabfolgt werden, für große Zuchttiere z. B. in Bolus- ren einer geringen Menge von schwarzen, unlöslichen form, oder in Form eines flüssigen Arzneitrankes. Stoffen wird die rote Lösung mit EntfärbungskohleThe above-described, substituted in the 2-position, a dose of 500 mg / kg of phenthiazine was required Benzimidazoles have a strong worm-killing ability. In all of these experiments, the egg end was Activity and are suitable for treatment and / number determined on the tenth day after administration, or for the prevention of worm disease, an The following examples illustrate the invention. Parasitic disease, which is a widespread and often. . serious infection of livestock, such as pigs, again- Example 1 ruminate, such as cattle and sheep, and even at 60 2- (2'-thiazolyl) -benzimidazole Caused people. For the treatment of breeding A mixture of 13.6 g (0.11 mol) thiazole animals the compounds with a non-2-carboxamide, 11.5 g (0.11 mol) of o-phenylenediamine toxic, edible carrier to a feed extender and 272 g of polyphosphoric acid is 3 1/2 hours medium, which is then heated to 250 ° C in the forage while stirring. Then the reac- ■ The desired concentration is added, or the mixture is cooled and stirred into one of the connections Can be poured shot of ice water in unit dosage forms. Done after filtration be, for large breeding animals z. B. in boluses a small amount of black, insoluble form, or in the form of a liquid medicinal potion. The red solution is made of decolorizing charcoal

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behandelt. Die Kohle wird abfiltriert und das Filtrat Beispiel 3treated. The charcoal is filtered off and the filtrate Example 3

mit 50%iger Natronlauge versetzt, bis es Phenol- 2-[4'-(l'_!2',3'-Thiadiazolyl)]-benzimidazol
phthalempapier gerade rosa färbt. Der hierbei entstehende Niederschlag wird abfiltriert und mit Was- 6,0 g 4-Carbäthoxy-l,2,3-thiadiazol und 8,0 g ser gewaschen. Er wird in der Mindestmenge an sie- 5 o-Phenylendiamin werden in einer Stickstoffatmodendem Äthanol gelöst, die Lösung mit Entfärbungs- Sphäre zu 120 g auf etwa 80° C vorerhitzter PoIykohle behandelt und die Entfärbungskohle abfiltriert. phosphorsäure zugesetzt. Nach lstündigem Rühren Das siedende Filtrat wird mit Wasser versetzt, bis bei 125° C erhitzt man 1 Stunde lang auf 225° C. das Gesamtvolumen etwa 250 ecm beträgt. Das Die braune Lösung wird auf etwa 100⁰C gekühlt 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert sofort aus. 10 und unter Rühren in dünnem Strahl in 200 ecm kal-Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem 30%igem tes Wasser gegossen. Der dunkelgrüne, amorphe, Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet; feste Stoff wird abfiltriert und das Filtrat mit Natron-F. = 245 bis 246° C. Durch das Einengen des FiI- lauge auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert, trats auf ein kleines Volumen und Kühlen gewinnt Der hierbei ausfallende kristalline feste Körper wird man eine zweite Ausbeute; F. = 245° C; Ausbeute: 15 abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 18%. Dureh das Extrahieren des festen Stoffes mit mehre-■ 5 g 2-(2'~Thiazolyl)-benzimidazol werden unter ren Anteilen von je 200 ecm Aceton, das Behandeln Rühren zu 100 ecm von mit trockenem Chlorwasser- der Lösung mit Adsorptionskohle, Filtrieren und Abstoff gesättigtem Äthanol zugesetzt. Nach weiterem dampfen des Lösungsmittels erhält man nahezu farbzusatz von 125 ecm Äthanol entsteht eine dunkel- 20 lose Kristalle von 2-[4'-(l',2',3'-Thiadiazolyl)]-benzbraune Lösung. Die Lösung wird mit 5 g Aktivkohle imidazol; F. 255 bis 258° C; Ausbeute: 16%.
behandelt und die Kohle abfiltriert. Das klare Filtrat
wird mit dem dreifachen Volumen Äthyläther ver- Beispiel 450% sodium hydroxide solution is added until there is phenol 2- [4 '- (l' _! 2 ', 3'-thiadiazolyl)] - benzimidazole
phthalem paper just colors pink. The resulting precipitate is filtered off and washed with water 6.0 g of 4-carbethoxy-1,2,3-thiadiazole and 8.0 g of water. It is dissolved in the minimum amount of 5 o-phenylenediamine in a nitrogenate of ethanol, the solution treated with decolorization sphere to 120 g preheated to about 80 ° C poly and the decolorization carbon is filtered off. phosphoric acid added. After stirring for 1 hour, water is added to the boiling filtrate until the mixture is heated at 125 ° C. for 1 hour at 225 ° C. the total volume is about 250 ecm. The The brown solution is cooled to about 100 ⁰ C, 2- (2'-thiazolyl) benzimidazole crystallized immediately. 10 and with stirring in a thin stream in 200 ecm kal-The product is filtered off, poured with cold 30% water. The dark green, amorphous, ethanol washed and air dried; solid matter is filtered off and the filtrate with soda-F. = 245 to 246 ° C. Neutralized by concentrating the liquor to a pH of about 7, a small volume is formed and cooling is used. The crystalline solid that precipitates out becomes a second crop; Mp = 245 ° C; Yield: 15 filtered off, washed with water and dried. 18%. By extracting the solid substance with several ■ 5 g of 2- (2 '~ thiazolyl) -benzimidazole are under ren proportions of 200 ecm acetone, treating stirring to 100 ecm of with dry chlorine water- the solution with adsorption charcoal, filtering and Waste added to saturated ethanol. After further evaporation of the solvent, almost an addition of 125 ecm of ethanol is obtained, resulting in dark, loose crystals of 2- [4 '- (1', 2 ', 3'-thiadiazolyl)] - benz-brown solution. The solution is imidazole with 5 g activated charcoal; Mp 255-258 ° C; Yield: 16%.
treated and the charcoal filtered off. The clear filtrate
is mixed with three times the volume of ethyl ether

dünnt und das erhaltene Gemisch gekühlt. Nach kur- 2-[3'-(l',2',5'-Thiadiazolyl)]-benzimidazolthin and the resulting mixture cooled. After short 2- [3 '- (l', 2 ', 5'-thiadiazolyl)] - benzimidazole

zer Zeit erscheinen Kristalle von 2-(2 -Thiazolyl)- 35 ^{l v} ^{: n} After a while, crystals of 2- (2-thiazolyl) - 35 ^lv ^{: n appear}

benzimidazol-monohydrochlorid; F. = 246° C; Aus- 12,8 g (0,081 Mol) 3-Carbäthoxy-l,2,5-thiadiazol,benzimidazole monohydrochloride; M.p. = 246 ° C; From 12.8 g (0.081 mol) of 3-carbethoxy-1,2,5-thiadiazole,

beute: 47%. 11 g (0,1 Mol) o-Phenylendiamin und 50 g Polyphos-loot: 47%. 11 g (0.1 mol) o-phenylenediamine and 50 g polyphosphate

Beisoiel2 phorsäure werden miteinander gemischt und unterFor example, phosphoric acid is mixed with one another and taken under

„,.._.. , ^ , .., , Rühren 3 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre auf", .._ .., ^, ..,, Stir for 3 hours in a nitrogen atmosphere

2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol _3q ^₅₀ _{c erflitzt Dam wird die dunkelfarbig} ^F _{e Lösung} 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazole _3q ^ ₅₀ _{c erflitzt Dam the dark colored} ^F _{e solution}

3 g (14,3 Millimol) ThiazaM-carbonsäure-hydro- auf etwa 100° C gekühlt und langsam unter Rühren bromid und 2 g (18,5 Millimol) o-Phenylendiamin in etwa 500 ecm kaltes Wasser gegossen. Die klebriwerden miteinander vermischt und zu 60 g Polyphos- gen Fäden verwandeln sich langsam in einen braunen, phorsäure zugesetzt. Das Gemisch wird langsam festen Stoff, Die Suspension wird auf einen pH-Wert unter Rühren auf 240° C erhitzt und 3 Stunden auf 35 von etwa 7 neutralisiert, um den Rest des Produktes dieser Temperatur gehalten. Die heiße Lösung wird auszufällen. Der feste Stoff wird mit Wasser und mit auf etwa 200 g Eis gegossen. Hierbei scheidet sich Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um die neueine zähflüssige Masse ab, die beim Rühren in Lösung trale Reaktion sicherzustellen, und dann an der Luft geht. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit getrocknet. Das 2-[3'-(l',2',5'-Thiadiazolyl)]-benz-30%iger Natronlauge neutralisiert. Bei einem pH- 40 imidazol wird aus Äthylacetat unter Behandlung der Wert von etwa 6 fällt hohes 2-(4'-Thiazolyl)-benz- Lösung mit Entfärbungskohle umkristallisiert; F. — imidazol aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit Was- 268 bis 270° C; sublimiert oberhalb 240° C. Durch ser gewaschen und an der Luft getrocknet; F. = 296 das Umkristallisieren aus Äthylacetat steigt der bis 298° C; Ausbeute: 52%. Schmelzpunkt auf 272 bis 274⁰C; Ausbeute: 31%.3 g (14.3 millimoles) of ThiazaM-carboxylic acid-hydro- cooled to about 100 ° C. and slowly poured bromide and 2 g (18.5 millimoles) of o-phenylenediamine into about 500 ecm of cold water while stirring. The sticky fibers are mixed together and 60 g of polyphosgenic threads slowly turn into a brown, phosphoric acid is added. The mixture slowly solidifies, the suspension is heated to a pH value with stirring to 240 ° C and neutralized to 35 of about 7 for 3 hours in order to maintain the remainder of the product at this temperature. The hot solution will precipitate. The solid material is poured with water and onto about 200 g of ice. In this case, sodium bicarbonate solution is washed out to separate the new, viscous mass, which ensures a neutral reaction when stirred in solution, and then leaves in the air. The mixture is filtered and the filtrate is dried with. The 2- [3 '- (l', 2 ', 5'-thiadiazolyl)] - benz-30% sodium hydroxide solution is neutralized. At pH 40, imidazole is recrystallized from ethyl acetate with treatment to a value of about 6, high 2- (4'-thiazolyl) benzene solution with decolorizing charcoal; F. - imidazole from. The product is filtered off, with water from 268 to 270 ° C; sublimed above 240 ° C. Washed through water and air dried; F. = 296 the recrystallization from ethyl acetate rises to 298 ° C; Yield: 52%. Melting point to 272 to 274 ⁰ C; Yield: 31%.

Dieses Produkt wird mit siedendem Äthanol extra- 45
hiert. Der Extrakt wird mit etwas Benzol versetzt und Beispiel 5This product is made with extra boiling ethanol
here. A little benzene is added to the extract and Example 5

die Lösung zum Sieden erhitzt, um Spuren von Was- 2-(4'-Thiazolyl)-5-methylbenzimidazol
ser zu entfernen. Beim Einengen der Losung auf einthe solution heated to boiling to remove traces of was- 2- (4'-thiazolyl) -5-methylbenzimidazole
to remove ser. When narrowing the solution down to a

kleines Volumen und Abkühlen kristallisiert 2-(4'-Thi- Eine methyliertes o-Phenylendiamin enthaltendesmall volume and cooling crystallizes 2- (4'-thi- A methylated o-phenylenediamine containing

azolyl)-benzimidazol aus; F. = 301 bis 302° C. 50 Lösung, die durch Behandeln von 30,4 g 4-Methyl-azolyl) benzimidazole from; F. = 301 to 302 ° C. 50 solution obtained by treating 30.4 g of 4-methyl-

5 g (2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol werden bei 2-nitroanilin in 400 ecm Äthanol mit Wasserstoff in5 g (2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole with 2-nitroaniline in 400 ecm ethanol with hydrogen in

Raumtemperatur zu 100 ecm von mit trockenem Gegenwart von 4 g 5%igem Palladiumkatalysator aufRoom temperature to 100 ecm with the dry presence of 4 g of 5% palladium catalyst

Chlorwasserstoff gesättigtem absolutem Äthanol zu- Kohle bei einem Druck von etwa 2,8 kg/cm² und FiI-Hydrogen chloride saturated absolute ethanol to carbon at a pressure of about 2.8 kg / cm ² and FiI-

gesetzt. Nach weiterem Zusatz von 150 ecm Äthanol trieren erhalten worden ist, wird mit 22,6 g 4-Thi-set. After further addition of 150 ecm of ethanol has been obtained trier, is with 22.6 g of 4-Thi-

und dem Erwärmen des Gemisches erhält man eine 55 azoldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wirdand heating the mixture gives a 55 azoldehyd added. The reaction mixture is

klare Lösung. Diese warme Lösung wird mit 3 g Ak- 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich dieclear solution. This warm solution is stirred with 3 g of Ak- 1 hour at room temperature, the

tivkohle behandelt und die Aktivkohle abfiltriert. Schiffsche Base bildet.Treated tivkohle and filtered off the activated carbon. Schiff's base forms.

Dann wird die Lösung mit trockenem Äthyläther auf Die obige Lösung wird in kleinen Anteilen mitThen the solution is made up with dry ethyl ether. The above solution is made with in small portions

11 verdünnt. Nach dem Erkalten und Kühlen im 40 g Cupriacetat-monohydrat in 400 ecm Wasser ver-11 diluted. After cooling and cooling in 40 g cupric acetate monohydrate in 400 ecm water

Eisbad kristallisiert (2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol- 60 setzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren zuIce bath crystallizes (2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole- 60 sets. The reaction mixture is added with stirring

monohydrochlorid aus. Das Produkt sublimiert bei schwachem Rückfluß erhitzt, um die Ausfällung desmonohydrochloride. The product sublimed heated at a gentle reflux to prevent the precipitation of the

etwa 265° C; Ausbeute: 71%. Kupfersalzes des 2-(4'-Thiazolyl)-5-methylbenzimid-about 265 ° C; Yield: 71%. Copper salt of 2- (4'-thiazolyl) -5-methylbenzimide-

50 mg 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in 5 ecm azols zu vervollständigen. Dann wird das Gemisch50 mg 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in 5 ecm azoles to complete. Then the mixture

Äthanol werden mit 3 Tropfen 50%iger Schwefel- gekühlt, filtriert und der grüne feste Stoff mit WasserEthanol is cooled with 3 drops of 50% sulfur, filtered and the green solid with water

säure versetzt. Nach dem Verdünnen des Gemisches 65 gewaschen. Das feste Salz wird in etwa 500 ecmacid added. Washed after diluting the mixture 65. The solid salt is about 500 ecm

mit Äther bis zur beginnenden Trübung und dem Äthanol suspendiert und das Gemisch mit einemsuspended with ether until the onset of turbidity and the ethanol and the mixture with a

Kühlen erhält man das farblose Sulfat von 2-(4'-Thi- langsamen Strom von Schwefelwasserstoff gesättigt.Cooling gives the colorless sulfate of 2- (4'-thi-slow stream of saturated hydrogen sulfide.

azolyl)-benzimidazol; F. = 262 bis 266° C. Der Kupfersulfidniederschlag wird abfiltriert und dasazolyl) benzimidazole; F. = 262 to 266 ° C. The copper sulphide precipitate is filtered off and the

9 109 10

Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man kristal- erhitzt, hierauf das Reaktionsgemisch gekühlt und in lines 2-(4'-Thiazolyl)-5-methylbenzimidazol erhält. überschüssiges Eiswasser gegossen. Das 2-(4'-Methyl-Das Hydrobromid dieses Produktes wird her- 2'-thiazolyl)-benzimidazol wird nach dem im Beigestellt, indem man das Produkt in heißer alkoho- spiel 1 beschriebenen Aufbereitungsverfahren gelischer Bromwasserstofflösung löst, die heiße Lösung 5 wonnen.The filtrate was evaporated in vacuo, heating to crystals, then the reaction mixture was cooled and poured into lines 2- (4'-thiazolyl) -5-methylbenzimidazole is obtained. Pour excess ice water. The 2- (4'-methyl-Das Hydrobromide of this product is produced 2'-thiazolyl) -benzimidazole is provided after the by gelischer the product in hot alcohol game 1 described preparation process Dissolves hydrogen bromide solution, the hot solution 5 won.

mit Aktivkohle behandelt, die Kohle abfiltriert und Durch das Behandeln der Base mit äthanolischemtreated with activated charcoal, the charcoal filtered off and by treating the base with ethanolic

die alkoholische Lösung mit etwa 3 Raumteilen Chlorwasserstoff nach dem Verfahren des Beispiels 10the alcoholic solution with about 3 parts by volume of hydrogen chloride according to the method of Example 10

Äther versetzt. Das Hydrobromid kristallisiert beim erhält man das Hydrochlorid.Ether shifted. The hydrobromide crystallizes when the hydrochloride is obtained.

Kühlen aus; F. = 234 bis 235° C. _ . . , _o Cooling off; F. = 234 to 235 ° C. _. . , _o

Example 8

„ . . , , ° 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol". . ,, ° 2- (2'-thiazolyl) benzimidazole

l-Methyl-2-(4^/-thiazolyl)-benzimidazol ⁿ S o-Phenylendiamin in 100 ecm Äthanol werden unter Rühren mit 11,3 g Thiazol-2-aldehyd in1-methyl-2- (4 ^/ -thiazolyl) -benzimidazole ⁿ S o-phenylenediamine in 100 ecm of ethanol are mixed with 11.3 g of thiazol-2-aldehyde in

A. 10 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in 100 ecm 100 ecm Äthanol versetzt. Das Gemisch wird etwa trockenem Dimethylformamid werden mit 2,3 g einer 15 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 52%igen Emulsion von Natriumhydrid in Mineralöl tropfenweise unter raschem Rühren mit 20 g Cupriversetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur acetat-monohydrat in 200 ecm Wasser versetzt. Nach etwa 20 Minuten gerührt und dann sorgfältig 10 Mi- der Beendigung des Zusatzes wird das Reaktionsnuten auf etwa 50° C erwärmt. Hierauf wird es auf gemisch etwa 30 Minuten zu schwachem Rückfluß Raumtemperatur gekühlt und langsam mit 7,1 g 20 erhitzt. Dann wird es gekühlt, und das Kupfersalz Methyljodid in 10 ecm Dimethylformamid versetzt. wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Salz Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten auf etwa wird in 250 ecm 95°/oigem Äthanol suspendiert und 80° C erhitzt, dann gekühlt, mit 200 ecm Wasser die Suspension unter Rühren mit Schwefelwasserverdünnt und dreimal mit je 100 ecm Äther extra- stoff gesättigt. Das unlösliche Kupfersulfid wird abhiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Was- 25 filtriert und das klare Filtrat im wesentlichen zur ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, fil- Trockne emgedampft. Das so erhaltene 2-(2'-Thitriert, und der Äther wird im Vakuum abgetrieben. azolyl)-benzimidazol wird durch das Umkristalli-Man erhält l-Methyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, sieren aus wäßrigem Äthanol gereinigt; F. = 245° C. welches durch das Umkristallisieren aus Äthylacetat . .A. 10 g 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in 100 ecm 100 ecm ethanol are added. The mixture will be about dry dimethylformamide are stirred with 2.3 g of a 15 1 hour at room temperature and then 52% emulsion of sodium hydride in mineral oil, added dropwise with 20 g of cupri with rapid stirring. The mixture is mixed with acetate monohydrate in 200 ecm of water at room temperature. To Stirred for about 20 minutes and then carefully heated to about 50.degree. C. 10 minutes after the addition is complete. It is then gently refluxed for about 30 minutes on a mixture Cooled room temperature and slowly heated with 7.1 g of 20. Then it is cooled, and the copper salt Methyl iodide is added to 10 ecm of dimethylformamide. is filtered off and washed with water. The salt The reaction mixture is suspended for 20 minutes in 250 ecm 95% ethanol and Heated to 80 ° C., then cooled, the suspension was diluted with water sulfate with 200 ecm of water while stirring and three times saturated with 100 ecm of ether extra. The insoluble copper sulfide is removed. The ether extracts are combined, filtered with water and the clear filtrate is essentially reduced water washed, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness. The 2- (2'-thitrated, and the ether is driven off in a vacuum. azolyl) -benzimidazole is by the recrystalli-Man receives l-methyl-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, purified from aqueous ethanol; F. = 245 ° C. which by recrystallization from ethyl acetate. .

gereinigt werden kann; F. = 139 bis 14O⁰C; Aus- 30 Beispiel 9can be cleaned; F. = 139 to 14O ⁰ C; From example 9

beute: 38%. 22,6 g Thiazol-4-aldehyd in 25 ecm Methanolloot: 38%. 22.6 g of thiazole-4-aldehyde in 25 ecm of methanol

Wenn das obige Verfahren mit Allylbromid an werden zu einer Suspension von 22 g o-Phenylen-If the above procedure is carried out with allyl bromide, a suspension of 22 g of o-phenylene

Stelle von Methylbromid ausgeführt wird, erhält diamin in 75 ecm Nitrobenzol zugesetzt. Das GemischInstead of methyl bromide, diamine in 75 ecm of nitrobenzene is added. The mixture

man l-Allyl-2-(4^/-thiazolyl)-benzimidazol; F. = 84 wird einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt undone l-allyl-2- (4 ^/ -thiazolyl) -benzimidazole; F. = 84 is stirred for a few minutes at room temperature and

bis 85° C; Ausbeute: 56*/o. 35 dann langsam auf 1 Minute auf 210° C erhitzt. Wäh-up to 85 ° C; Yield: 56%. 35 then slowly heated to 210 ° C. for 1 minute. Select

B. Das obige Produkt kann auch hergestellt wer- rend des Erhitzens destilliert das Methanol ab. Hierden, indem man 5 g N-Methyl-o-phenylendiamin-di- auf wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf hydrochlorid in 75 ecm 50%igem Alkohol zu einer etwa 10° C gekühlt, worauf das 2-(4'-Thiazolyl)-Lösung von 10 g Cupriacetat und 6 g Thiazol- benzimidazol auskristallisiert. Das Produkt wird ab-4-aldehyd in 300 ecm Wasser zusetzt. Der Zusatz er- 40 filtriert und mit Äther gewaschen. Noch an dem Profolgt bei etwa 0° C, und das Reaktionsgemisch wird dukt anhaftendes Nitrobenzol wird durch das Umdann etwa 30 Minuten in einem heißen Wasserbad kristallisieren des Benzimidazols aus Alkohol enterhitzt, fernt. Das gereinigte 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazolB. The above product can also be prepared by heating the methanol to distill off. Herds, by adding 5 g of N-methyl-o-phenylenediamine-di- the reaction mixture is stirred up hydrochloride in 75 ecm 50% alcohol to a temperature of about 10 ° C, whereupon the 2- (4'-thiazolyl) solution crystallized from 10 g of cupric acetate and 6 g of thiazole benzimidazole. The product becomes ab-4-aldehyde added in 300 ecm of water. The additive is filtered off and washed with ether. Still on the professional follow at about 0 ° C, and the reaction mixture becomes ductile adhering nitrobenzene is by the Umdann crystallize the benzimidazole from alcohol for about 30 minutes in a hot water bath, far away. The purified 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole

Der braune, feste Körper wird abfiltriert und mit weist einen Schmelzpunkt von 296 bis 298° C auf.
kaltem Wasser und Äthanol gewaschen. Dann wird 45 20 g (0,1 Mol) 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol werer in verdünnter Salzsäure suspendiert, und ein Strom den in einem Gemisch von 500 ecm Toluol und von Schwefelwasserstoff wird langsam durch die Sus- 150 ecm Dimethylformamid gelöst. Spuren von pension hindurchgeleitet, bis sie mit Schwefelwasser- Wasser werden durch das Abdestillieren von 25 ecm stoff gesättigt ist. Man filtriert und dampft das nach Toluol aus dem Gemisch entfernt. 3,6 g (0,14 Mol) Entfernung des Kupfersulfids erhaltene Filtrat zur 50 Natriumhydrid als 50%ige Emulsion in Öl werden Trockne ein. Der Rückstand wird in einem kleinen in 10 ecm Toluol suspendiert, und das Gemisch wird Volumen Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kalium- bei etwa 60° C zu der Benzimidazollösung zugesetzt, carbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform ex- Der Zusatz des Natriumhydrids erfolgt in kleinen trahiert. Der Chloroformextrakt wird zur Trockne Anteilen. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei eingedampft und der Rückstand mit Petroläther ex- 55 60° C gerührt und dann tropfenweise bei 55 bis trahiert. Beim Einengen der Petrolätherextrakte auf 60° C mit 11,7 g (0,15 Mol) Acetylchlorid versetzt, ein kleines Volumen fällt l-Methyl-2-(4'-thiazolyl)- Das Gemisch wird 30 Minuten bei schwachem Rückbenzimidazol aus. fluß erhitzt, auf Eis gekühlt und mit 10 ecm Wasser Beisoiel7 versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zweimal mit ο (Ar λ κ .λ. ι η *ι.· ι i\ u · j 1 ^6o i^e 50 ecm 5%iger Natriumbicarbonatlösung ge-2-(4-Methyl-2-thiazolyl)-benzimidazol waschen, worauf eine geringe Menge von festen 17 g 2-Carbäthoxy-4-methylthiazol werden unter Stoffen, die sich gebildet hat, abfiltriert und die Rühren zu 11g o-Phenylendiamin in 125 g Phos- ToluoUösung im Vakuum zur Trockne eingedampft phorsäure zugesetzt. Das zähflüssige Gemisch wird wird. Der schwachgelbe, feste Rückstand wird aus langsam unter Rühren auf etwa 125° C erhitzt und 65 Äther umkristallisiert. Man erhält l-Acetyl-2-(4'-bei dieser Temperatur noch 1 Stunde gerührt. Die thiazolyl)-benzimidazol; F. = 134 bis 136° C.
flüchtigen Stoffe läßt man hierbei durch einen Luft- 20 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol in einem Gekühler entweichen. Dann wird 3 Stunden auf 175° C misch von 400 ecm Benzol und 175 ecm Dimethyl-The brown, solid body is filtered off and has a melting point of 296 to 298 ° C.
washed in cold water and ethanol. Then 45 20 g (0.1 mol) of 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole are suspended in dilute hydrochloric acid, and a stream of the in a mixture of 500 ecm of toluene and hydrogen sulfide is slowly through the sus- 150 ecm of dimethylformamide solved. Traces of pension passed through until they are saturated with sulphurous water by distilling off 25 ecm of substance. It is filtered and the toluene is evaporated from the mixture. 3.6 g (0.14 mol) of removal of the copper sulfide obtained filtrate to 50% sodium hydride as a 50% emulsion in oil become dry. The residue is suspended in a small 10 ecm of toluene and the mixture is dissolved by volume of water. The solution is added to the benzimidazole solution with potassium at about 60 ° C., carbonate solution is neutralized and extracted with chloroform. The sodium hydride is added in small amounts. The chloroform extract becomes fractions to dryness. The resulting mixture is evaporated for 1 hour at and the residue is stirred with petroleum ether at 60 ° C. and then extracted dropwise at 55 °. When the petroleum ether extracts are concentrated to 60 ° C., 11.7 g (0.15 mol) of acetyl chloride are added, a small volume of 1-methyl-2- (4'-thiazolyl) precipitates - the mixture precipitates for 30 minutes with a weak reverse benzimidazole. Heated in a river, cooled on ice and mixed with 10 ecm of water Beisoiel7. The mixture obtained is twice with ο (Ar λ κ .λ. Ι η * ι. Ι i \ u · j 1 ^6o i ^e 50 ecm 5% sodium bicarbonate solution ge-2- (4-methyl-2-thiazolyl) - Wash benzimidazole, whereupon a small amount of solid 17 g of 2-carbethoxy-4-methylthiazole are filtered off from substances that have formed and phosphoric acid is added to 11 g of o-phenylenediamine in 125 g of phosphoric acid, evaporated to dryness in vacuo. The viscous mixture becomes. The pale yellow, solid residue is heated slowly with stirring to about 125 ° C. and 65 ether is recrystallized. 1-Acetyl-2- (4'-Stirred for 1 hour at this temperature. The thiazolyl) is obtained. -benzimidazole; m.p. = 134 to 136 ° C.
Volatile substances are allowed to escape through air in 20 g of 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in a cooler. Then for 3 hours at 175 ° C, 400 ecm benzene and 175 ecm dimethyl

11 1211 12

formamid werden bei 60° C mit 3,6 g Natrium- sam unter Rühren mit 1,9 g Natriumhydrid (alsformamide are mixed with 3.6 g of sodium sam with stirring at 60 ° C with 1.9 g of sodium hydride (as

hydrid versetzt. Das Natriumhydrid wird als 50%ige 50%ige Emulsion in Öl) in 5 ecm Benzol versetzt.hydride added. The sodium hydride is added as a 50% emulsion in oil) in 5 ecm benzene.

Emulsion in Öl mit einem Gemisch mit 10 ecm Ben- Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50° C gerührt, dannEmulsion in oil with a mixture with 10 ecm Ben- The mixture is stirred for 1 hour at 50 ° C, then

zol zugesetzt. Der Zusatz erfolgt langsam, und das langsam mit 4 g Acetylchlorid versetzt, 30 Minutenzol added. The addition is made slowly, and 4 g of acetyl chloride are slowly added over a period of 30 minutes

Gemisch wird nach dem beendeten Zusatz des 5 zum gelinden Rückfluß erhitzt, gekühlt und mitAfter the addition of 5 is complete, the mixture is heated to gentle reflux, cooled and with

Natriumhydrids unter Rühren 45 Minuten auf 60° C 10 ecm Wasser versetzt. Man gewinnt l-Acetyl-2-Sodium hydride was added 10 ecm of water to 60 ° C. for 45 minutes while stirring. L-acetyl-2-

erhitzt. Hierauf setzt man langsam 14 g Benzoyl- (4'-isothiazolyl)-benzimidazol in praktisch reinerheated. 14 g of virtually pure benzoyl- (4'-isothiazolyl) -benzimidazole are then slowly added

chlorid bei einer Temperatur von 60° C zu und hält Form nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Auf-chloride at a temperature of 60 ° C and keeps shape according to the procedure described in Example 9

das so entstandene Gemisch 40 Minuten unter Ruh- arbeitungsverfahren. ren auf der gleichen Temperatur. Dann wird das iothe resulting mixture for 40 minutes with a resting process. ren at the same temperature. Then the io

Reaktionsgemisch auf etwa 1O⁰C gekühlt, mit Beispiel 13Reaction mixture cooled to about 1O ⁰ C, treated with Example 13

15 ecm Wasser versetzt und das ganze Gemisch mit 2-(3'-Methyl-5'-isothiazolyl)-benzimidazol 5°/oiger Natnumbicarbonatlosung gewaschen. Die15 ecm of water are added and the whole mixture is treated with 2- (3'-methyl-5'-isothiazolyl) -benzimidazole Washed 5% sodium bicarbonate solution. the

Lösung in dem organischen Lösungsmittel wird fil- 32 g S-Methyl-S-carbomethoxyisothiazol werdenSolution in the organic solvent will be 32 g of S-methyl-S-carbomethoxyisothiazole

triert, um feste Stoffe zu entfernen, und die Benzol- 15 gemäß Beispiel 12 mit 22 g o-Phenylendiamin intriert to remove solids, and the benzene 15 according to Example 12 with 22 g of o-phenylenediamine in

schicht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. 175 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Man erhältlayer is evaporated to dryness in vacuo. 175 g of polyphosphoric acid converted. You get

Der Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus 2-(3'-Methyl-5'-isothiazolyl)-benzimidazol. Äthyläther praktisch reines l-Benzoyl-2-(4'-thiazolyl)-The residue yields on recrystallization from 2- (3'-methyl-5'-isothiazolyl) -benzimidazole. Ethyl ether practically pure l-benzoyl-2- (4'-thiazolyl) -

benzimidazol; F. = 145°C; Ausbeute: 39%. Beispiel 14benzimidazole; M.p. = 145 ° C; Yield: 39%. Example 14

Beispiel 10 13 g 4-Thiazolylsäurechlorid und 13 g o-Nitro-Example 10 13 g of 4-thiazolyl acid chloride and 13 g of o-nitro

o /e> T-u· 1 i\ u -™;^i„^«i anilin werden zusammen in 35 ecm Pyridin etwao / e> Tu · 1 i \ u - ™; ^ i "^" i aniline are put together in 35 ecm pyridine approximately

2-(5 -Thiazolyll-benzimidazol ncLj ι_·τ. ± j. -·ι.^.τ>> -j2- (5-thiazolyl-benzimidazole ncLj ι_ · τ. ± j. - · ι. ^. Τ >> -j

^v ^J ' Yl Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wirdstirred ^v ^J 'Yl hours at room temperature. Then it will be

13,2 g Thiazol-5-carboxamid, 11,5 g o-Phenylen- das Gemisch in Eiswasser abgeschreckt und das feste diamin und 272 g Polyphosphorsäure werden gemäß 25 Nitroanilid abfiltriert und mit verdünnter Natrium-Beispiel 1 miteinander umgesetzt. Das Rohprodukt carbonatlösung gewaschen. Der feste Körper wird in wird aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert prak- 150 ecm Eisessig suspendiert und die Suspension mit tisch reines 2-(5'-Thiazolyl)-benzimidazol; F. = 294 80 ecm 6 η-Salzsäure versetzt. Zu dem essigsauren bis 299° C; Ausbeute: 67%. Gemisch setzt man 60 g Zinkstaub in kleinen An-13.2 g of thiazole-5-carboxamide, 11.5 g of o-phenylene quenched the mixture in ice water and the solid diamine and 272 g of polyphosphoric acid are filtered off according to nitroanilide and mixed with dilute sodium example 1 implemented together. Washed the crude product carbonate solution. The solid body is in is recrystallized from ethyl acetate and gives prak- 150 ecm of glacial acetic acid suspended and the suspension with table grade 2- (5'-thiazolyl) benzimidazole; F. = 294 80 ecm 6 η-hydrochloric acid added. To the acetic acid up to 299 ° C; Yield: 67%. Mixture, 60 g zinc dust is added in small amounts

30 teilen zu. Sobald nach dem Zinkstaubzusatz die30 share allot. As soon as after the zinc dust addition the

Beispiel 11 Reaktion (nach dem Augenschein beurteilt) im we-Example 11 Reaction (judged by visual appearance) in the

, ,., _, . 1 i\ c ^ j· λ. lu · -A τ sentlichen beendet ist, wird das Reaktionsgemisch,,., _,. 1 i \ c ^ j · λ. lu · -A τ has essentially ended, the reaction mixture

2-(4 -Thiazolyl)-5,6-dimethylbenzimidazol ^^ _{und das} ^ ^ _{konzentriertem} ^S _Ammo.2- (4 -Thiazolyl) -5,6-dimethylbenzimidazole ^^ _{and the} ^ ^ _concentrated ^S _Ammo .

8 g 4-Thiazolylaldehyd in 100 ecm Äthanol wer- niumhydroxyd neutralisiert, um das 2-(4'-Thiazolyl)-8 g of 4-thiazolylaldehyde in 100 ecm of ethanol are nium hydroxide neutralized to remove the 2- (4'-thiazolyl) -

den bei Raumtemperatur zu 10 g 4,5-Dimethyl-o- 35 benzimidazol auszufällen. Das Produkt wird durchto precipitate at room temperature to 10 g of 4,5-dimethyl-o- 35 benzimidazole. The product is through

phenylendiamin in 200 ecm Äthanol zugesetzt. Das das Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigtphenylenediamine added in 200 ecm of ethanol. The recrystallization from ethyl acetate purified

Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt (F. = 296 bis 298° C). Das als Ausgangsstoff ver-The mixture is stirred for 1 hour at room temperature (mp = 296 to 298 ° C.). The raw material used

und dann in kleinen Anteilen mit einer Lösung von wendete Säurechlorid wird durch die Umsetzung vonand then turned in small portions with a solution of acid chloride is made by the reaction of

16 g Cupriacetat in 400 ecm Wasser versetzt. Wenn 4-Carboxythiazol mit Thionylchlorid auf an sich bedie Bildung des unlöslichen Kupfersalzes von 2-(4'- 40 kannte Weise gewonnen.16 g of cupric acetate are added to 400 ecm of water. If 4-carboxythiazole with thionyl chloride on per se Formation of the insoluble copper salt obtained from 2- (4'- 40 known ways.

Thiazolyl)-5,6-dimethylbenzimidazol vollständig ist, Nach dem im vorhergehenden Absatz beschriebewird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen nen Verfahren wird 2-(4'-Thiazolyl)-5-trifluormethylund, wie im Beispiel 5 beschrieben, mit Schwefel- benzimidazol unter Verwendung von 20,5 g 3-Nitrowasserstoff behandelt. Nach der Entfernung des un- 4-aminobenzotrifluorid als Ausgangsstoff an Stelle löslichen Kupfersulfids wird das Filtrat mit Entfär- 45 des o-Nitroanilins hergestellt; F. = 164 bis 165° C. bungskohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel 3 g des wie vorstehend beschrieben gewonnenen im Vakuum abgetrieben. Man erhält 2-(4'-Thiazolyl)- 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazols werden in siedendem 5,6-dimethylbenzimidazol, welches durch das Um- Methanol gelöst, welches einige Tropfen Phenolkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wird. phthaleinlösung enthält. Man setzt 15 ecm 1 n-Na-Thiazolyl) -5,6-dimethylbenzimidazole is complete, as described in the previous paragraph the product is filtered off, washed with water, 2- (4'-thiazolyl) -5-trifluoromethyl and, as described in Example 5, with sulfur benzimidazole using 20.5 g of 3-nitrohydrogen treated. After removing the un-4-aminobenzotrifluoride as a starting material in place soluble copper sulphide, the filtrate is prepared with decolourising of the o-nitroaniline; F. = 164 to 165 ° C. Treated training charcoal, filtered and the solvent 3 g of the obtained as described above driven off in vacuum. 2- (4'-Thiazolyl) - 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazoles are obtained in boiling 5,6-dimethylbenzimidazole, which is dissolved by the um-methanol, which crystallizes a few drops of phenol is purified from ethyl acetate. contains phthalein solution. 15 ecm 1 n-Na-

50 triummethylatlösung und 2 ecm Dimethylsulfat zu.50 trium methylate solution and 2 ecm dimethyl sulfate.

Beispiel 12 Nachdem eine schnelle Umsetzung stattgefunden hat,Example 12 After a quick implementation has taken place,

reagiert die Lösung nicht mehr alkalisch. Hieraufthe solution no longer reacts alkaline. On that

15 g 4-Carbäthoxyisothiazol werden bei Raum- setzt man nochmals die gleichen Mengen an Natriumtemperatur zu 11 g o-Phenylendiamin in 150 g Poly- methylat und Dimethylsulfat und schließlich 25 ecm phosphorsäure zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt 55 Natnummethylatlösung zu. Dann wird die Lösung und 2 Stunden auf 125° C erhitzt. Dann erhitzt man zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit weitere 2 Stunden auf 175° C. Hierauf wird das Ge- Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit Aktivmisch in 11 Eiswasser eingegossen und mit Natron- kohle behandelt und eingedampft, wobei als Rücklauge auf einen pH-Wert von etwa 6 neutralisiert, stand l-Methyl-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol hinterworauf 2-(4'-Isothiazolyl)-benzimidazol ausfällt. Das 60 bleibt, welches in Petroläther kristallisiert; F. = 139 Produkt wird abfiltriert und mit heißem Aceton ex- bis 140° C. trahiert. Die Acetonextrakte werden mit Entfärbungskohle behandelt, und aus dem Filtrat wird nach der Beispiel 15 15 g of 4-carbethoxyisothiazole are added at room temperature to the same amount of sodium temperature to 11 g of o-phenylenediamine in 150 g of polymethylate and dimethyl sulfate and finally 25 ecm phosphoric acid added. The mixture is stirred to 55 sodium methylate solution. Then the solution and heated to 125 ° C for 2 hours. Then heated to dryness and evaporated the residue with a further 2 hours at 175 ° C. The Ge benzene is then extracted. The extracts are mixed with active Poured into 11 ice water and treated with sodium carbonate and evaporated, using as reflux neutralized to a pH of about 6, l-methyl-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole was behind 2- (4'-Isothiazolyl) -benzimidazole precipitates. The 60 remains, which crystallizes in petroleum ether; F. = 139 The product is filtered off and extracted with hot acetone up to 140 ° C. The acetone extracts are treated with decolorizing charcoal, and the filtrate is made according to Example 15

Entfernung der Kohle und dem Eindampfen im 2-(4'-Thiazolyl)-5-methylbenzimidazol Vakuum zur Trockne das gewünschte Produkt ge- G5Removal of the charcoal and evaporation in the 2- (4'-thiazolyl) -5-methylbenzimidazole Vacuum to dry the desired product. G5

wonnen. F. = 319 bis 320° C; Ausbeute: 32%. Thiazol-4-carbonsäurechlorid, das durch das Er-won. M.p. = 319-320 ° C; Yield: 32%. Thiazole-4-carboxylic acid chloride, which is produced by the

10 g 2-(4'-Isothiazolyl)-benzimidazol in 200 ecm hitzen von 5 g Thiazol-4-carbonsäure und Thionyl-Heat 10 g of 2- (4'-isothiazolyl) benzimidazole in 200 ecm of 5 g of thiazole-4-carboxylic acid and thionyl

Benzol und 70 ecm Dimethylformamid werden lang- chlorid unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhal-Benzene and 70 ecm of dimethylformamide are obtained long chloride with stirring at reflux temperature.

ten worden ist, wird zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 6,1 g 4-Methyl-2-nitroanilin in 15 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2¹A- Stunden unter Rühren auf 65° C erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit 150 ml Wasser versetzt, wobei sich gelbe Kristalle bilden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser, mit 2 η-Salzsäure sowie mit 5 %>iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man erhält 4-Methyl-2-nitro-4'-thiazolylanilin; F. = 187 bis 189° C.th is added to a solution, cooled in an ice bath, of 6.1 g of 4-methyl-2-nitroaniline in 15 ml of pyridine. The reaction mixture is heated for 2 hours with stirring A- ¹ at 65 ° C, then allowed to stand overnight at room temperature and then added with 150 ml of water, forming yellow crystals. The crystals are filtered off and washed with water, with 2η hydrochloric acid and with 5% sodium bicarbonate solution. 4-methyl-2-nitro-4'-thiazolylaniline is obtained; F. = 187 to 189 ° C.

Dieses Nitroanilinderivat wird in Lösung in 500 ml absolutem Äthanol an einem 5°/oigen Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm² hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit 70 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdampfen des Alkohols im Vakuum erhält man weiße Kristalle. Die Lösung des Rückstandes wird mit Natriumbicarbonat bis zu so einem pH-Wert von 7 neutralisiert und der farblose feste Stoff abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 4,6 g 2-(4'-Thiazolyl)-5-methylbenzimidazol; Ausbeute: 53%; F. = 234 bis 235° C.This nitroaniline derivative is hydrogenated in solution in 500 ml of absolute ethanol over a 5% palladium-on-carbon catalyst at a hydrogen pressure of 2.8 kg / cm ² . The catalyst is filtered off and the filtrate is treated with 70 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to reflux temperature for 4 hours. After the alcohol has been evaporated off in vacuo, white crystals are obtained. The solution of the residue is neutralized with sodium bicarbonate to a pH of 7 and the colorless solid is filtered off. Recrystallization from ethyl acetate gives 4.6 g of 2- (4'-thiazolyl) -5-methylbenzimidazole; Yield: 53%; F. = 234 to 235 ° C.

Beispiel 16
2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazolExample 16
2- (4'-thiazolyl) benzimidazole

11g 4-Cyanthiazol und 13 g o-Phenylendiamin werden in 150 g Polyphosphorsäure gelöst. Das Gemisch wird allmählich im Verlauf einer Stunde auf 200⁰C erhitzt und dann 3 Stunden auf 200 bis 220° C gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 55° C gekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit wäßrigem Alkali neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Man erhält rohes 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 301 bis 302° C.11 g of 4-cyanthiazole and 13 g of o-phenylenediamine are dissolved in 150 g of polyphosphoric acid. The mixture is heated gradually over one hour to 200 ⁰ C and then held for 3 hours at 200 to 220 ° C. The reaction mixture is then cooled to 55 ° C. and poured onto crushed ice. The mixture is neutralized with aqueous alkali and extracted with ethyl acetate. The extracts are washed with water and concentrated in vacuo. Crude 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole is obtained. After recrystallization from ethanol, the product has a melting point of 301 to 302 ° C.

Claims

Claim:

Process for the preparation of substituted benzimidazoles of the general formula

R ₂
R ₃

/ V

-N

-R

groups mean, and their salts, characterized in that either in a known manner
a) Compounds of the general formula

in which Y is a nitro, amino, monoalkylamino or monoalkenylamino group, with compounds of the general formula

RB

in the B carboxy, carbalkoxy, carboxamido, nitrile groups or

- Leftovers

in which X represents a halogen atom, is reacted and the nitroanilide optionally obtained is treated with reducing agents or
b) compounds of the general formula

in which Y 'denotes an amino, monoalkylamino or monoalkenylamino group, with Aldehydes of the general formula

RC

Ή.Ή.

optionally in the presence of oxidizing agents reacted and optionally then treated with hydrogen sulfide

and optionally those obtained in the 1-position unsubstituted reaction products initially with sodium hydride or with sodium methylate and then reacted with alkyl or alkenyl halides, alkyl sulfates or acylating agents and optionally treating the bases obtained with acids.

Considered publications:

in the R contains nitrogen and sulfur atoms - Hofmann, Imidazol and its Derivatives, Part L,

tende five-membered heterocyclic rings, R ₁ a 55 New York, 1953, pp. 258 to 271; Hydrogen atom, lower alkyl, alkenyl or rec. Trav. chim. Rays-Bas, 68, p. 8 (1949);

Acyl residues and R ₂ and R ₃ hydrogen atoms or reports from the German Chemical Society,

lower, optionally halogen-substituted alkyl 1936, p. 2271, No. 18.

1 sheet of drawings