DE2500490B2

DE2500490B2 - Nitrofuranhydrazonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE2500490B2
Application number: DE2500490A
Authority: DE
Inventors: Max Montpellier Herault Mousseron (Frankreich)
Original assignee: Cm Industries Sa Paris
Current assignee: Cm Industries Sa Paris
Priority date: 1974-02-05
Filing date: 1975-01-08
Publication date: 1978-07-13
Also published as: JPS535303B2; DE2500490A1; BE825157A; DE2500490C3; FR2270848B1; AR206524A1; ES434484A1; JPS50121270A; FR2270848A1; GB1487007A

Description

H₂N-NH-C-Ti—N

Ii IL

I!

mit einem Aldehyd des Nitrofurans der allgemeinen Formel

O,N-

.On

R O

CH = C-C-H Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen genannten Gegenstände.

ίο Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist die Bereitstellung von Verbindungen geringer Toxizität mit einer starken antibakteriellen Wirksamkeit im Hinblick auf eine große Anzahl von grampositiven sowie gramnegativen pathogenen Keimen, die insbesondere als intestinale Antiseptika sowoM in der Human- als auch der Veterinärmedizin brauchbar sind, bzw. mit einer selektiv en antituberkulösen Wirkung. Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle I gegeben, wobei jeweils die Reste R und X der obigen Formel im Patentanspruch 1 definiert sind.

Tabelle

in einem angesäuerten wäßrig-alkoholischen Medium;

(8) zur Herstellung der Verbindungen, bei denen X eine der in Anspruch 1 genannten Halogenacetyl- oder Alkanoylgruppen ist, ein Säurechlorid der allgemeinen Formel

R"-C —N-f

Il N-

Il

-C-Cl

50 H

Br H

Br

worin R" einen C₁- bis C₄-, C₇- oder G,-

n-Alkyl-, den Mono- oder Trichlormethylrest H

bedeutet, mit einem Hydrazon der allgemeinen f>o _R

Formel ^Br

On

H₂N-N = CH-C = CH-Q-

NO,

in an sich bekannter Weise umsetzt, oder eine Verbindung gemäß Anspruch I, bei der X ein

Br

H
-CH₃

-CH₃

-QH₅
-C₂H₅

-CH₂-CH =
-CH₂-CH =

— CO —CH,

CH₂
CH₂

245—246
(Zers.)

170—172

255—256
(Zers.)

220—221
(Zers.)

>270

252—253
(Zers.)

196—198

200—202
(Zers.)

282—284
(Zers.)

Verbindung des Beispiels

Fortsetzung

H

j;

X Kl C)

KJ
Il

o

O

O
Il

I

25 00

Nitrofuranderivate dienen, können

durch Um

mit Hydrazinhydrat in einem polaren Lösungs-

hergestellt

IO

490

4

O

N —

H

R

-C-C₂H, 280—28 i

KJ
\\

Il

Il
-C-C₄H₉ 198—199

O2N-|f^O>jpCH = <

/ Setzung des entsprechenden Thiazol-4-carbonsäure-

wie z. B. Wasser oder Äthanol,

Il
Br -C-CH₂-Cl 208—210 20

aufweist, mit0-(5-Nitro-2-furyl)-acroleinbzw.«-Brom-/S-

= CH—C-CH-^⁰JpNO₂

5 Die

(Zers.)

-C-C₃H₇ 275—276

-C-C₃H₇ 242—243

(IV)

esters

R X Kl Cj Ver

O Cl

(5-nitro-furyl)-acrolein (IV) in einem sauren wäßrig-al

(I)

3

(Zers.)

O
j|

jj

Ver

■■ mittel,

bindung

Il /

koholischen Medium (wie z. B. Essigsäure oder Salzsäu

werden. Zu diesem Zweck kann man das Reaktionsme

-CO-CH₃ >270

Il
-C-C₄H₉ 259—260

-C-(CH₂J₆-CH₃ 190—192

H⁺ X
♦ \ N—n-
N-Jl,_sJJ

bindung

15

des

H —C-C-Cl 218—220 21

re) bei einer Temperatur von 50 bis 100° C umsetzt.
Die Reaktionszeiten sind in der Regel kurz (5

dium einige Stunden (1 bis 4 Stunden) unter Rückfluß

Br

O
Il

(Zers.)

H

des

Beispiels

\ (Zers.)

Minuten bis ¹A Stunde). Es ist besonders von Vorteil, das

zum Sieden erhitzen. Beim Abkühlen kristallisiert das

-C-C₂H₅ IIS—216

ü
Μ

Thiazo ^-carbonsäurehydrazide (Ι1Γ

Beispiels

Cl

Thiazolderivat in Wasser in Gegenwart einer Säure

Produkt aus, und es kann leicht isoliert werden.

H

(Zers.)

Il

10

O Cl

aufzulösen und danach eine warme Lösung des

In der nachfolgenden Tabelle Il sind die Schmelz

—C—(CH₂)₈—CH₃ 165—166

20

Il /

Nitrofuranaldehyds in 95%igem Äthylalkohol zuzuge

punkte für diese Thiazol-4-carbonsäurehydrazide

11

Br —C — C —Cl -170 22

ben. Man stellt eine fast augenblickliche Erstarrung in

O

\ (Zers.)

den meisten Fällen fest; bisweilen tritt der Niederschlag

Br

Il

Cl

erst nach einigen Augenblicken des Erwärmens auf.

-C-CH₂-Cl 207—208

25

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können da

Das Reaktionsschema ist wie folgt:

12

durch hergestellt werden, daß man ein Hydrazid einer

O
Il x

Thiazol-4-carbonsäure (Ui), welche schon in der

I ^h

2-Stellung einen Substituenten
γ

s ^N _x
(III) H

%

.1°

\

13

ϊ

■1 Br

35

I

i η

14

I

1

15

40

I Br

I

16

j Br

1

45

17

I

J Br

f H

I

18

N-

19

I O

f'5

2—C-H

O

Il
-C—NH-

, welche als

i Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsge

mäßen

wiedergegeben, wobei auf die allgemeine Formel (III) Bezug genommen wird:

traubensäureesters auf einen Thioharnstoff, welcher am Stickstoffatom einen Substituemcn

Tabelle Il	I·'. ( O	188 146 130 106	Verwendet in Beispiel
X	187 bis 145 bis 129 bis 105 bis		1,2 3,4 5,6 7,8
-H -CH₃ -CH₂-CH=CH,

Die hierfür als Ausgangsstoffe verwendeten Thiazol-4-carbonsäureester werden nach bekannten Methoden hergestellt, d. h. durch Einwirkung eines Brombrenz-

>5 N —

aufweist.

Da der 2-Ally!amino-thiazoI-4-carbonsäureäthylester bislang noch nicht beschrieben wurde, wird die Synthese dieser Verbindung detailliert beschrieben. Diese Verbindung kann man nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

H₂C = CH-CH₂-NH

O O

C=S + CH₂-C-C-O-C₂H₅ H₂N Br

H₂C=HC-CH₂

N—"—C-O-C₂H₅ + HBr + H₂O

Der Brombrenztraubensäureäthylester wird nach und nach in eine Lösung des n-Allyl-thioharnstoffs, welcher in einem im Hinblick auf die anderen Reaktionsteilnehmer (Alkohol oder Dioxan) inerten Lösungsmittel gelöst ist, gegeben, wobei die Temperatur kontrolliert wird, wonach man, um die Umsetzung zum Abschluß zu bringen, auf 70 bis 80⁰C erhitzt. Danach ist es leicht, die Verbindung aus dem Reaktionsmedium zu extrahieren.

Die Verbindung, bei der X ein Wasserstoffatom ist, ist als Zwischenprodukt zur Herstellung der Acylderivate brauchbar, die bequem dadurch hergestellt werden können, daß man diese Verbindung (I) mit oder ohne Lösungsmitte! mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid bei einer Temperatur von 80 bis 14O⁰C, je nach Fall, während einer Reaktionszeit von 15 Minuten bis 5 Stunden umsetzt.

Diese Umsetzung kann durch das nachfolgende

Reaktionsschema verdeutlicht werden, worin Z einen Ci- bis Gi-, C7- oder Cg-n-Alkyl-, den Monochlor- oder Trichlormethylrest darstellt:

N—^—C—NH-N = CH-C =

NO₂ +

(D

Il z—c

Z-C O

— C —NH- N-CH-C^- CH-

(H)

Gemäß der Erfindung kann man aber auch anstelle des Carbonsäureanhydrids ein entsprechendes Carbonsäurehalogenid verwenden. In diesem Falle arbeitel man in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, ds wie z. B. Pyridin, Morpholin oder Triethylamin. Pyridin ist insbesondere vorteilhaft, denn es dient gleichzeitig als Lösungsmittel.
Im Falle der an der Aminogruppe in 2-Stellung des

Thiazolrings acylierten Verbindungen kann man das Hydrazon von j9-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein bzw. a-Brom-/?-(5-nitro-2-furyl)-acrolein (V) der Einwirkung des entsprechenden 2-Acylaminothiazol-4-carbonsäurechlorides (Vl) in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors (tertiäres Amin) und eines inerten Lösungsmittels (wie z. B. Dimethylformamid oder Dioxan) unterwerfen. Bei einer derartigen Umsetzung

R"—OC-

ist die Verwendung von Pyridin insbesondere angezeigt denn es dient zugleich als Lösungsmittel und Halogen wasserstoffakzeptor. Die Reaktionstemperatur liegt be 70 bis 100⁰C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 3( Minuten bis 2 Stunden.

Die Umsetzung kann durch folgendes Sehern; erläutert werden:

R"—OC-

C-Cl + H₂N-N = CH-C = CI (Vl) (V)

O R

I

N—^U-C —NH-N = CH-C = CH-

NO₂

+ HCI

worin R" einen Ci- bis Gi-, C7- oder G)-n-Alkyl-, den Monochlor- oder Trichlormethylrest bedeutet.

Nachfolgende Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

1-(2-Amino-4-thiazolyI)-6-(5-nitro-2-furyl)-

1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.211) -¹⁰

Es wurden 15,8 g 2-Amino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid in 250 ml 10%iger Essigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren mit 13 g 0-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 100 ml kochendem Äthanol, versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf dem kochenden Wasserbad während 10 Minuten erwärmt und bei Umgebungstemperatur über Nacht stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, in 100 ml warmer 10%iger Essigsäure aufgenommen, mit Alkohol und Äther gewaschen, in 100 ml kochendem Benzol aufgenommen und sodann in der Wärme filtriert.

Der erhaltene Feststoff wurde in 300 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert und während 10 Minuten (bis zur Beendigung des Aufschäumens) gerührt. Das Reaktionsmedium wurde sodann filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und sodann unter Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Es wurden 16 g eines gelb-orangen Produktes erhalten, das einen Schmelzpunkt von 245 bis 246° C (Zers.) aufwies.

Beispiel 2

1-(2-Amino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-broml-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.765)

4,74 g 2-Amino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid wurden in 75 ml 10%iger Essigsäure gelöst. Es wurden 6 g a-Brom-/?-(5-nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 40 ml siedendem Äthanol, zugegeben. Man erwärmte während 10 Minuten auf dem kochenden Wasserbad. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen, und danach wurde der Feststoff abfiltiert und mit warmem Wasser, kochendem Alkohol und danach mit Äther gewaschen. Das Produkt wurde sodann in 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert, etwa 10 Minuten 55

(₎₀

gerührt, abfiltriert, mit Wasser. Alkohol und Äthei gewaschen und dann bei 50⁰C unter Vakuum getrock net. Man erhielt so 7,23 g eines pulverförmigen gelb-orangen Feststoffs, der einen Schmelzpunkt vor 170 bis 172-C aufwies.

Beispiel 3

l-(2-Methylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyI)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.912)

8,6 g 2-Methy!amino-thiazol-4-carbonsäurehydrazi< wurden in 125 ml 10%iger Essigsäure gelöst. Es wurdi eine warme Lösung von 7,5 g 0-(5-Nitro-2-furyl)-acro lein in 75 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemiscl wurde sodann während 10 Minuten auf ein kochende Wasserbad gebracht. Es wurde über Nacht in Kühlschrank stehengelassen. Der erhaltene Fcstslof wurde abfiltriert, in warmem Wasser aufgenommen, unc sodann in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösunj gerührt, abfiltriert, mit wenig Wasser, Alkohol unc Äther gewaschen und getrocknet. Unter dieser Bedingungen wurden 13,49 g eines gelb-orangen Fest Stoffs erhalten, welcher bei 255 bis 256°C (Zers. schmolz.

Beispiel 4

1-(2-Methylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.913)

Bei Wiederholung des Beispiels 3 mit der einziger Ausnahme, daß das j?-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein durcl 11 g a-Brom-/?-(5-nitro-2-furyl)-acrolein ersetzt wurde erhielt man 14,79 g eines gelb-orangen Produktes welches einen Schmelzpunkt von 220 bis 221⁰C (Zers. aufwies.

Beispiel 5

1-(2-Äthylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 11.938)

4,6 g 2-Äthylamino-thiazol-4-carbonsäurchydrazk wurden in 60 ml 10%iger Essigsäure gelöst. Dir Lösunj wurde mit 4,86 g /?-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst ii 60 ml warmem Äthanol, versetzt. Das Gemisch wurdi auf einem kochenden Wasserbad während 5 Minutci erwärmt. Nachdem es bei Umgebungstemperatur '.

Stunden lang stehengelassen worden war, wurde der erhaltene Feststoff vom Reaktionsmedium abfiltriert, mit wenig Alkohol und Äther, und danach mit 30 ml kochendem Benzol sowie mit Äther gewaschen. Der Feststoff wurde sodann in 30 ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert und während 10 Minuten gerührt. Er wurde abfiltriert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und sodann bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 3 g eines orangen Produktes, dessen Schmelz- bzw. Zersetzungspunkt oberhalb 27O⁰C lag.

Beispiel 6

l-(2-Äthylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.939)

Nach der Reaktionsweise des Beispiels 5, wobei jedoch j3-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein durch 7,16 g ix-Brom-/?-(5-nitro-2-furyl)-acrolein ersetzt wurde, erhielt man 6,2 g eines gelb-orangen Feststoffs, welcher bei 252 bis 253° C (Zers.) schmolz.

Beispiel 7

l-(2-Allylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.025)

In einem Behälter von 50 I aus emailliertem Gußeisen wurden 1500 g 2-Allylamino-thiazoI-4-carbonsäurehydrazid in 121 10%iger Essigsäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde auf 70⁰C erwärmt, und es wurden 1254 g 0-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 7,5 1 warmem Äthanol, zugegeben. Während 10 Minuten wurde eine Temperatur von 70 bis 80°C aufrechterhalten, danach wurde das Reaktionsgemisch auf 20⁰C gebracht und auf dieser Temperatur während 2 Stunden gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, in 101 kochendem Alkohol aufgenommen, in der Wärme abfiltriert und bei 80°C unter Vakuum getrocknet.

Es wurden 2309 g eines Produktes erhalten, welches bei 196 bis 198° C schmolz.

Beispiel 8

l-(2-Allylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.026)

9,9 g 2-Allylamino-thiazol-4-carbonsäurehydrazid wurden in 70 ml lO°/oiger Essigsäure gelöst und mit 12,3 g oc-Brom-/?-(5-nitro-2-furyl)-acrolein, gelöst in 100 ml Äthanol, versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang in einem kochenden Wasserbad erwärmt, danach 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen, filtriert, und mit Wasser und Alkohol gewaschen. Der Feststoff wurde schließlich in 25 ml kochendem Benzol aufgenommen und in der Wärme filtriert. Nach Trocknen bei 50⁰C unter Vakuum erhielt man 18,3 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202⁰C.

Beispiel 9

l-(2-Acetylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.764)

3 g der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung 11.211 und 30 ml Acetanhydrid wurden während 2 Stunden bei 100⁰C erwärmt, wobei man im Verlauf des Erwärmens eine zunehmende Verfärbung feststellte. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden stehengelassen, der Feststoff wurde abfillriert, mit kochendem Alkohol und sodann mit Äther gewaschen und schließlich bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 2,8 g eines kanariengelben Produktes, welches bei 282 bis 284°C unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 10

l-(2-Acetylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.766)

Nach dem Verfahren des Beispiels 9, wobei man die Verbindung 11.211 durch 3 g der Verbindung 11.765 des Beispiels 2 ersetzte, erhielt man 2,6 g eines gelblichen Produktes, dessen Schmelz- bzw. Zersetzungspunkt oberhalb 270°C lag.

Beispiel 11

l-(2-Propionylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-1-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.838)

2 g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung 11.211 und 20 ml Propionsäureanhydrid wurden während 2 Stunden unter Rühren bei 100⁰C erwärmt. Es wurde eine Auflösung festgestellt, und nach einigen Augenblikken kristallisierte ein Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und sodann bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Es wurden so 1,6 g eines in gold-gelben Plättchen kristallisierenden Produktes erhalten, welches bei 275 bis 276°C unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 12

l-(2-Propionylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.828)

3 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 und 30 ml Propionsäureanhydrid wurden unter Rühren während 3 Stunden bei 12O⁰C erwärmt. Hierbei schlug der Feststoff allmählich von rot-orange in lebhaftes gelb über; er wurde 1 Nacht stehengelassen, danach abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und bei 5O⁰C unter Vakuum getrocknet, wobei 2,44 g eines Produktes erhalten wurden, welches bei 280 bis 281⁰C unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 13

l-(2-Butyrylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.907)

2,3 g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung 11.211 und 15 ml Buttersäureanhydrid wurden während 2 Stunden unter Rühren bei 14O⁰C erwärmt. Nach 2stündigem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur wurde der Feststoff, welcher aus dem Reaktionsgemisch

55. auskristallisierte, abfiltriert, ausgiebig mit Äther gewaschen und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,8 g eines gelben Feststoffs, welcher bei 275 bis 276°C unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 14

l-(2-Butyrylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-dia;:a-3,5-hexadien(Verb. 11.908)

1 gder in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 f>5 und 7 ml Buttersäureanhydrid wurden während 1 Stunde unter Rühren bei 100°C erwärmt. Der in Suspension befindliche Feststoff verfärbte sich zunehmend von gelb-orange in fahlgelb. Man ließ sich das

Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,88 g eines fahlgelben Produktes, welches bei 242 bis 243°C schmolz.

Beispiel 15

l-(2-Valerylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-1-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.017)

2,5 g der in Beispiel I beschriebenen Verbindung 11.211 und 15 ml Valeriansäureanhydrid wurden bei 120⁰C unter Rühren während einer Stunde erwärmt. Dann wurde innerhalb 30 Minuten die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf 140°C erhöht, und diese Temperatur wurde während weiterer 30 Minuten aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht stehengelassen. Man erhielt einen gut kristallisierten, ockergelben Feststoff, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 5O⁰C unter Vakuum getrocknet wurde. Hierbei wurden 2,1 g des Produktes, welches bei 259 bis 260⁰C unter Zersetzung schmolz, erhalten.

Beispiel 16

l-(2-Valerylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.018)

3 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 und 21 ml Valeriansäureanhydrid wurden während 30 Minuten bei 120⁰C erwärmt; es trat eine völlige Auflösung ein. Nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur erhielt man 2,1 g eines gut kristallisierten, gelben Produktes, welches nach Abfiltrieren, Waschen mit Äther und Trocknen bei 50⁰C unter Vakuum bei 198 bis 199°C schmolz. Beispiel 19

l-(2-Chloracetylamino-4-thiazolyl)-4-(5-nitro_s 2-fury I)-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.118)

2 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung 11.211 und 10 ml Chloressigsäureanhydrid wurden bei 100⁰C unter Rühren 2 Stunden lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, ίο und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Man erhielt 1,7 g eines gelben Produktes, welches bei 207 bis 208⁰C schmolz.

Beispiel 20

l-(2-Chloracetylamino-4-thiazolyl)-4-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.119)

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19, wobei die Verbindung 11.211 durch 2 g der Verbindung 11.765 (vgl. Beispiel 2) ersetzt wurde, erhielt man 1,9 g eines gelben Produktes, welches bei 208 bis 210⁰C schmolz.

Beispiel 21

l-(2-Trichloracetylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien(Verb. 11.909)

2,6 g der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung 11.211, 20 ml wasserfreies Benzol und 6 ml Trichloressigsäureanhydrid wurden im kochenden Wasserbad während 15 Minuten unter Rühren erwärmt. Unter diesen Bedingungen stellte man die Auflösung des ursprünglichen Feststoffes und danach das Auftreten eines neuen, gelb-orangen Feststoffes fest. Nach 2stündigem Stehenlassen wurde das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,51 g eines Produktes, dessen Schmelzpunkt bei 218 bis 220⁰C (Zers.)lag.

Beispiel 17

l-(2-Octanoylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitio-2-furyl)-5-brom-1 -oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien (Verb. 12.019)

3 gder in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 und 15 ml Octansäureanhydrid wurden '/2 Stunde lang bei 120⁰C erwärmt. Am Ende dieses Zeitraums trat eine vollständige Auflösung ein, und nach Wiederreichen der Umgebungstemperatur kristallisierte ein hellgelber Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2,35 g vom Schmelzpunkt 190 bis 192⁰C.

Beispiel 18

l-(2-Dccanoylumino-4-thiazolyl)-6-(5-nilro-2-furyl)-5-brom-l-oxp-2,3-diuza-3,5-hexadicn(Vt;rb. 12.020)

3 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765 und 15 ml Deransäureanhydrid wurden bei 12O⁰C bis zur völligen Auflösung (1 Stunde) erwärmt. Beim Abkühlen auf O⁰C schied sich ein hellgelber Feststoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Äthanol umkristallisicrt. Man erhielt so 1,25 g eines Produktes, welches bei 165 bis 166⁰C schmolz.

Beispiel 22

l-(2-Trichloracety!amino-4-thiazoiyl)-6-(5-nitro-2-furyl)-5-brom-l-oxo-2,3-diaza-3,5-hexadien

(Verb. 11.910)

1 g der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 11.765, 25 ml wasserfreies Benzol und 7 ml Trichloressigsäureanhydrid wurden 2 Stunden lang bei 8O⁰C unter Rühren erwärmt. Nach Stehenlassen während 4 Stunden bei Umgebungstemperatur kristallisierte ein kanariengelber Feststoff aus. Er wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, in 10 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung suspendiert, abermals abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 0,9 g eines Produktes, welches sich, ohne zu sch melzen, bei et wa 170° C zersetzte. Die gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen und die strukturell eng verwandte, aus der GB-PS 9 14 524 bekannte Verbindung l-(2-Amino-4-thiazolyl)-4-(5-nitro-2-furyl)-l-oxo-2,3-diaza-3-buten (in den., Tabellen als »A« bezeichnet) sowie die beiden anerkannt guten antibakteriellen Mittel Nifuroxazid (als »B« bezeichnet) und Nitrofurantoin (als »C« bezeichnet) als Vcrglcichssubstanzcn wurden biologischen Tests unterworfen; die Ergebnisse sind in nachfolgenden Tabellen enthalten:

13

Nifuroxazid hat die Formel

O₂N

während Nitrofurantoin die Formel

O₂N

CH=N-N-

A) Antibakterielle Wirkung:

= N-NH-CO-^

aufweist.

Die benutzte MethcJc wai diejenige dor Wach^r.;ums-OH hemmung durch Serienverdünnungen in Petri-Schalen,

welche als Medium Gelose enthielten. In jede Petri-Schale wurden 2 ml einer der Lösungen der Verdiinnungsskala der Produkte und 18 ml geschmolzene Gelose, welche auf 50°C abgekühlt worden war, gegeben. Nach Verfestigung der Gelose wurde die ίο Oberfläche bei 37°C getrocknet. Die Kulturen der 21 -C=O Stämme der Keime (10 grampositive und 11 gramnega-

I tive) wurden mit destilliertem Wasser auf 1/100

H₂C NH verdünnt, die Kulturen wurden in die Schalen

\ / eingebracht, welche für 24 Stunden in umgekehrter

C 15 Lage in einen Trockenschrank von 37°C gestellt

Il wurden, wonach die Ablesung vorgenommen wurde.

O Die minimale Hemmkonzentrationen wurden in Mikro-

gramm pro 1 ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Antibakterielle Wirksamkeit

Verbindung (Beispiel)

AB C 12 3

Minimale llcmmkonzcnlrutian (;jg/ml)

Staphylococcus Londres	0,8	25	12,5	0,2	0,5	0,1	0,1	0.1	0.4	0,05	0,2	0,2
Staphylococcus Aureus 521 IP	1,56	25	12,5	0,4	0,1	0,2	0.2	0,2	0,8	0,2	0,8	0,2
Streptococcus Pyogenes GR. A 561 IP	6,25	6,25	3,12	3,12	0,2	0,2	0,4	0,4	50	1,56	50	0,4
Streptococcus Agalactiae GR. B 55 118 IP	6,25	100	50	0,8	0,2	0,2	0,4	0.8	50	3,12	50	0,4
Streptococcus Faecal is GR. D A 23	6,25	100	50	1,56	3,12	0,8	1,56	3,12	6.25	3,12	12,5	0,8
Sarcina Lutea ATCC 9 341	25	200	100	50	25	25	3,12	50	12,5	6,25	12,5	25
Bacillus Cercus ATCC 9 634	1,56	100	12,5	0,4	0,2	0,2	0,4	0,1	1,56	0,05	1,56	0,4
Bacillus Subtilis ATCC 6 633	1,56	50	12,5	0.8	0,1	0,05	0,05	0,05	0,4	0,05	1,56	0,2
Listcria Monocylogcncs 5 734	6,25	100	25	3,12	3,12	0,8	0,4	0,8	3,12	0,4	6,25	0,8
Coryncbactcrium Abbot	50	200	100	50	25	50	3,12	50	50	50	25	25
Past. Scptica Typ C 5 621	0,2	200	25	0,2	6,25	0,8	0,8	1,56	1,56	1,56	12,5	0,8
Past. Pscudotubcrculosis C 114	3,12	50	25	3,12	6,25	3,12	1.56	6,25	3,12	12,5	12,5	0,8
lisch. CoIi Λ 223 IP	3,12	50	12,5	0,8	6,25	0,2	1,56	0,4	6,25	0,2	6,25	0,2
lisch. CoIi I·' 260	3,12	50	6,25	0,8	12,5	0,8	1,56	0,4	6,25	0,4	12,5	0,8
lisch. CoIi Monotl I) 198	1,56	50	6,25	0,8	12,5	0,4	1,56	0.4	3,12	0,4	12,5	0,4
Klchsicllti Pncumoniiu: ATCC 10 031	3,12	100	25	0,4	0,8	0,4	0,8	0.4	1,56	0,1	0,2	0,2
Klcbsiclki Mistral Ii 156	12,5	200	25	1,56	25	1,56	12,5	3,12	50	3,12	>5(l	1,56
Siilmonclln Typhimuritim α in in	6,25	100	25	0,8	25	1.56	6,25	0,8	25	0.8	25	0,8

15 16

Fortsetzung

Verbindung (Beispiel)

Λ B C 1 2 3

Minimale llemmkonzenlration (y.g/ml)

Salmonella Para	3,12	50
BE 118
Shigella Dysenteriae	1,56	25
5 728 IP

12,5 1,56 25 0,8 6,25 0,8 25 0,8 25 0,8 12,5 0,8 12,5 0,2 1,56 0,2 3,12 0,2 12,5 0,2

Pseudomonas Aeruginosa >50 >200 >200 50 >50 50 50 >50 >50 >50 >50 >5I

A 22 IP

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindung (Beispiel)

IU 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Minimale Hemmkonzentration ({ig/ml)

Staphylococcus Londrcs 0,05 0,05 0,05 0,05 0,2 0,05 0,2 0,4 0,2 0,05 0,05 0,8 0,4 Staphylococcus Aureus 0,05 0,05 0,2 0,1 0,2 0,05 0,2 0,4 0,2 0,1 0,05 0,8 0,8

521 IP

Streptococcus Pyogenes 0,05 0,1 0,1 0,4 0,4 0,2 0,8 0,4 0,2 0,1 0,05 1,56 0,8

GR. A 561 IP

Streptococcus Agalactiae 0,05 0,1 0,1 0,4 0,4 0,2 0,8 0,2 0,2 0,1 0,1 1,56 0,8

GR. B 55 118IP

Streptococcus Faecalis 0,05 1,56 0,4 1,56 1,56 6,25 1,56 3,12 1,56 0,4 0,4 6,25 3,11

GR. D A 23

Sarcina Lutea 3,12 0,8 12,5 25 25 >50 6,25 25 25 12,5 1,56 >50 6,2!

ATCC 9 341

Bacillus Ceieus 0,1 0,2 0,4 0,2 0,8 0,2 0,8 0,4 0,4 0,2 0,8 0,8 1,5<

ATCC 9 634

Bacillus Subtilis 0,05 0,05 0,2 0,1 0,2 0,2 0,4 1,56 0,8 0,05 0,05 1,56 0,4

ATCC 6 633

Listeria Monocytogenes 0,2 0,4 0,4 0,8 0,8 1,56 0,8 0,8 0,4 0,4 0,8 3,12 1,5(

5 734

Corynebacterium Abbot 3,12 25 12,5 25 6,25 >50 6,25 25 6,25 25 3,12 50 6,2!

Past. Septica 0,4 0,2 0,8 0,4 3,12 6,25 3,12 25 1,56 0,2 0,8 1,56 3,i;

Typ C 5 621

Past. Pseudotuberculosis 0,4 0,4 1,56 6,25 3,12 25 6,25 50 1,56 0,8 0,8 6,25 3,i;

C 114

Esch. CoIi 0,4 0,8 1,56 0,4 3,12 0,4 1,56 25 1,56 0,1 0,4 0,8 6,2!

A 223 IP

Esch. CoIi 0,8 0,8 1,56 1,56 3,12 0,8 1,56 >50 3,12 0,2 0,8 1,56 6,2!

F 260

Esch. CoIi Monod 0,8 0,4 1,56 1,56 3,12 1,56 1,56 >50 1,56 0,2 0,8 3,12 6,2!

D 198

Klebsieila Pneumoniae 0,1 0,2 0,8 0,4 1,56 0,8 0,8 25 0,8 0,1 0,1 1,56 3,i:

ATCC 10 031

Klebsieila Mistral 3,12 3,12 12,5 6,25 25 25 50 >50 >50 0,8 3,12 12,5 50

E 156

Salmonella Typhimurium 1,56 0,8 6,25 1,56 25 6,25 12,5 >50 3,12 0,2 1,56 6,25 50 A 222 IP

Salmonella Para 1,56 0,8 6,25 0,8 25 6,25 12,5 >5() 3,12 0,4 1,56 6,25 50

BE 118

Shigella Dysenteriac 0,05 0,1 0,8 0.2 1,56 0,4 1,56 50 0,8 0,2 0,2 1,56 6,2!

5 728 IP

Pscudomoniis Acruginosa >5() >5() 50 >5() >50 >50 >5() >5() >5() >5() >5() >5() >5

Λ 22 IP

809 528/3

25 OO 490

B) Tuberkulostatische Wirkung gegen den
Koch-Bazillus

Das zu den Titrierungen verwendete flüssige Medium war das Serum-Medium nach Y ο u m a η s, welches in Röhrchen von 22 mm, und zwar jeweils 5 ml pro Röhrchen, verteilt wurde. Die zu untersuchende Substanz wurde in die Röhrchen verteilt, wobei eine Konzentrationsskala, die von 10 ^Lg bis 0,05 mg/ml reichte, eingehalten wurde. Danach wurde mit dem Stamm Mycobacterium tuberculosis H 37 R V inokuliert, wobei man von einer Kultur im Dubos-Medium ausging, welche 7 bis 9 Tage alt war, und 2 Inokulierungen (0,01 mg bzw. 0,1 mg Bazillen pro 5 ml des Mediums) durchführte.

Die Kultur wurde nephelometrisch titriert, indem man die Kultur im Dubos-Milieu mit derjenigen einer Skala verglich, welche eine Reihe von BCG-Suspensionen umfaßte (Bacillus Calmette-Guerin; der zur Antituberkuloseimpfung verwendete Tuberkelbazillus von Rindern).

Ablesungen wurden am 6, 12. und 18. Tag vorgenommen. Als bakteriostatische Konzentration wird diejenige bezeichnet, welche das dem bloßen Auge sichtbare Auftreten einer Kultur nach einer Kultursetzung von 0,01 mg am 6. Tag verhindert.

Die Ablesung am 18. Tag, insbesondere bei einer ίο Kultursetzung von 0,1 mg, gestattet einen Annäherungswert für die Anzahl resistenter Bazillen, welche in einem normalen Stamm vorhanden sind, zu erhalten.

Die Ergebnisse dieses Tests sind in der nachfolgenden Tabelle IV zusammengefaßt; hierbei bedeutet die Abkürzung BK Koch-Bazillus, während die als Vergleichssubstanz benutzte Verbindung A dieselbe wie zuvor definiert ist.

Tabelle IV	Wirksamkeit	Minimale Hemmkonzentratior	0,01 mg BK	ι (,ug/ml)
Anti tuberkulöse	Myc. tuberculosis	0,1 mg BK	0,75	Medium
Verbindung	H 37 R V	2,5	2,5	Youmans
	6. Tag	5	2,5
A (Vergleich)	12. Tag	10	0,15
	18. Tag	0,75	0,25	Youmans
	6. Tag	0,75	0,75
Bsp. 8	12. Tag	0,75
	18. Tag

Hieraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung überraschenderweise eine selektivere antituberkulöse Wirkung als die aus der GB-PS 9 14 524 bekannte Vergleichsverbindung aufweist.

QToxizität:

Auf folgende Weise wurde versucht, die akuten Toxizitäten LD50 bzw. LD₀ der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 7 und der benutzten Vergleichssubstanzen B (Nifuroxazid) sowie C (Nitrofurantoin) zu bestimmen:

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden Gruppen von je 6 weiblichen Mäusen in der jeweiligen Dosis in Form einer Suspension in einer 10%igen Lösung von Gummi arabicum oral verabreicht, wonach die Versuchstiere 7 Tage lang beobachtet wurden. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle V zusammengestellt:

Tabelle V	Anzahl der toten	Tiere	Nitro-
Toxizität	Verbindung des	Nifuroxazid	furantoin
Dosen,	Beispiels 7	(Vergleich)	(Vergleich)
Maus, oral.			0
(g/kg)	0	0	4
	0	0	6
0,5	0	0	6
0,75	0	0	6
1	0	0	6
2	ü	0	-
3	0	0	-
4	0	0	-
6	0	0
8
10

Hieraus ergibt sich für die erfindungsgemäße

Verbindung und Nifuroxazid eine nicht unterscheidbare, äußerst geringe Toxizität LD₀ von 10 g/kg, während Nitrofurantoin eine beträchtlich höhere Toxizität LD50 von 630 mg/kg zeigte.

Unter anderem erwiesen sich folgende erfindungsgemäße Verbindungen bei den Tests als besonders vorteilhaft:

a) zur Verwendung als intestinales Antiseptikum: die Verbindungen der Beispiele 2,3,4,7,9,10 und 14;

b) zur Verwendung als selektiver antituberkulöser Wirkstoff: die Verbindung des Beispiels 8.

Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 7 in der Human- oder Veterinärmedizin auf lokalem oder allgemeinem Verabreichungswege bei infektiösen Zuständen, wie infektiöse Diarrhöe, aufgrund der sehr geringen Toxizität in einer Dosis von 50 mg bis erforderlichenfalls 5 g/Tag verabreicht werden.

Nachfolgende Formulierungen können beispielsweise verwendet werden:

Tabletten:

Verbindung des Beispiels 7
Lactose
Stärke

Magnesiumstearat
Talk

Salbe:

Verbindung des Beispiels 6
Salicylsäure
Lanolin
Vaseline

ad

250 mg
60 mg
60 mg
12 mg
12 mg

2g

5g

10Oe

Claims

Patentansprüche: Nitrofuranhydrazonderivate der allgemeinen Formel

C—NH-N = CH-C = CH-Y^UV-NO₂

worin R ein Wasserstoff- oder Bromatom und X ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder AIIyI-gruppe oder eine der Alkanoylgruppen CH₃-(CH₂)_n-CO-, worin η = Obis 3,6oder8 ist, ClCH₂CO- oder Cl₃C-CO- bedeuten.
2. 1 -(2-Allylamino-4-thiazolyl)-6-(5-nitro-2-furyl)- -oxo^ß-diaza-S^-hexadien.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) ein Hydrazid einer Thiazolcaibonsäure der allgemeinen Formel

Wasserstoffatom ist, in an sich bekannter Weise acyliert.
4. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen.