DE3313599A1

DE3313599A1 - Neue benzimidazolderivate

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Publication number: DE3313599A1
Application number: DE19833313599
Authority: DE
Inventors: Barbara Joyce Croydon Surrey Broughton; Martin Arthur Hornchurch Essex Heazell; Libert Clinton Grays Essex Saunders; Peter James London Warne
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1982-04-15
Filing date: 1983-04-14
Publication date: 1983-10-20
Also published as: ATA135183A; LU84747A1; ES8500909A1; BE896465A; ES521460A0; NL8301310A; ZA832638B; FR2525218A1; DK164283D0; FI831258A0; KR840004407A; GR78209B; GB2119790A; DK164283A; JPS58188865A; IT8320578A0; AU1350883A; SE8302084L; ES8504139A1; SE8302084D0

Abstract

1 Benzimidazolderivate der Formel worin R´ ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, ein Kohlenwasserstoffteil oder eine Gruppe OR[hoch]3 bedeutet worin R[hoch]3 einen Kohlenwasserstoffteil bedeutet und R[hoch]2 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet, wurden als therapeutisch wertvoll gefunden. Sie sind insbesondere wertvoll bei der Behandlung von Arthritis.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Ihre Verwendung als Phamazeutika.

Die neuen Benzimidazolderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin

R[hoch]1 ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder einen Kohlenwasserstoffteil, wie eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, oder eine Gruppe OR[hoch]3 bedeuten, worin R[hoch]3 einen Kohlenwasserstoffteil, wie eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere von 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder solche wie eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, z.B. Phenyl;

R[hoch]2 bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Akylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoff-

Atomen, oder insbesondere bedeutet R[hoch]2 ein Halogenatom (z.B. Chlor, Fluor, Jod oder insbesondere Brom).

Wenn R[hoch]3 eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, so umfassen geeignete Substituenten an dieser Phenylgruppe Halogenatome und Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- und Nitrogruppen.

Die Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Eigenschaften, welche auf eine außergewöhnliche Nützlichkeit bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, hinweisen. Insbesondere wurde bei Laboratoriumstests festgestellt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I die Verschlechterung bzw. Entartung von Gelenken in Kaninchengliedmaßen inhibieren. Diese Ergebnisse sind besonders wichtig im Gegensatz zu den gegenwärtig bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen verwendeten Verbindungen, welche in erster Linie antiinflammatorische, d.h. entzündungshemmende sind und nicht diese Fähigkeit besitzen, die Gelenkverschlechterung oder -entartung zu inhibieren. Außerdem sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften bedeutend überlegen im Vergleich zu nahe verwandten Verbindungen.

Einige Verbindungen der allgemeinen Forme I besitzen auch analgetische Wirksamkeit und dies ist von Vorteil, wenn die Verbindungen arthritischen Patienten verabreicht werden.

Eine andere wertvolle Eigenschaft, welche manche der Verbindungen besitzen, ist ihre Fähigkeit, die Proliferation der glatten Muskelzellen zu vermindern, was auf die Nützlichkeit gegen Atherom hinweist.

Die guten Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden noch durch die Tatsache vergrößert, dass sie nur eine sehr niedrige Toxiztität bei Säugetieren haben.

Bevorzugte Klassen der Verbindungen der Formel I umfassen solche, worin R[hoch]1 bedeutet:

ein Wasserstoffatom,

eine Nitrogruppe,

eine Alkoxy-, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isobutoxy- oder Octyloxygruppe oder

eine Alkyl-, z.B. Methyl- oder tert-Butylgruppe und solche, worin R[hoch]12 bedeutet:

ein Halogenatom,

ein Bromatom,

ein Chlroatom oder

ein Fluoratom;

besonders solche, worin R[hoch]2 einen Substituenten in para-Stellung bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche besonders wichtig sind, umfassen die folgenden:

2-p-Bromobenzoylbenzimidazol; A

2-p-Bromobenzoyl-5-methoxybenzimidazol; B

2-p-Bromobenzoyl-5-nitrobenzimidazol; C

2-p-tert-Butylbenzoylbenzimidazol; D

2-p-Chlorobenzoylbenzimidazol; E

2-p-Fluorobenzoylbenzimidazol; F

2-p-Methylbenzoylbenzimidazol; G

2-p-Propylbenzoylbenzimidazol; H

2-m-Bromobenzoylbenzimidazol; I

2-m-Methylbenzoylbenzimidazol; J

2-o-Bromobenzoylbenzimidazol; K

2-o-Methylbenzoylbenzimidazol; L

2-p-Bromobenzoyl-5-äthoxybenzimidazol; M

2-p-Bromobenzoyl-5-propoxybenzimidazol; N

2-p-Bromobenzoyl-5-isobutoxybenzimidazol; O

2-p-Bromobenzoyl-5-octyloxybenzimidazol; P

2-p-Bromobenzoyl-5-methylbenzimidazol; Q

2-p-Bromobenzoyl-5-tert-butylbenzimidazol R und

2-p-Bromobenzoyl-5-phenoxybenzimidazol. S

Die Verbindungen B, C, Q und besonders A sind von außergewöhnlicher Bedeutung.

Die Buchstaben A bis S sind den Verbindungen zugeordnet, damit in der folgenden Beschreibung leichter darauf Bezug genommen werden kann.

Bei Versuchen verminderten die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn sie zwei Mal an Mäuse oral verabreicht wurden jeweils in einer Dosis gemäß der folgenden Tabelle I, um 50 % die Inhibierung der Wanderung von inkubierten Maus- Makrophaguszellen. Dies ist ein Maß für den Antagonismus oder die Reduktion der Spiegel von Lymphokinen und ist bezeichnend für die Nützlichkeit bei der Behandlung von arthritischen Patienten. In drei Tests wurden die Verbindungen mit der Verbindung A verglichen, um einen Hinweis auf die relative Aktivität zu geben.

Tabelle I

Testverbindung Orale Dosis (mg/kg Tierkörpergewicht)

Test 1 Test 2 Test 3

A weniger als 5 10

B 4

C weniger als 2

E etwa 10

F etwa 10

K etwa 10

M etwa 10

Q weniger als 2

Bei den Tests der akuten oralen Toxisität erhielten Mäuse oral die Testverbindung und wurden 3 Tage lang beobachtet. Es traten keine Todesfälle ein, wenn die Verbindung A oder die Verbindung B in Dosierungen bis zu 1000 mg/kg Körpergewicht einschließlich verabreicht wurden, was LD[tief]50-Werte weit höher als 1000 mg/kg ergibt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden.

So können nach einem weiteren Merkmal der Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden durch Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel II

(worin R[hoch]1 und R[hoch]2 wie oben definiert sind) oder eines Salzes, vorzugsweise eines Säureadditionssalzes davon, beispielsweise eines Hydrohalogenids, z.B. Hydrochlorids. Die Oxidation kann durchgeführt werden durch Behandlung mit einer Lösung, hergestellt aus Chromtrioxid, Schwefelsäure und Wasser, vorzugsweise in Anwesenheit von Aceton und bei oder unter Raumtemperatur. Die Oxodation wird vorzugsweise durchgeführt durch Behandlung mit einem Gemisch eines Alkalimetalldichromats, z.B. Natriumdichromat, und einer Säure, z.B. Eisessig, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 80 bis 120 Grad C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden, beispielsweise Methoden beschrieben von Sinnur et al., Monatsh. Che. (1966), 97, Seite 417.

Auf diese Weise können Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel III

III

(worin R[hoch]2 wie oben definiert ist) und Verbindungen der allgemeinen Formel IV IV

(worin R[hoch]1 wie oben definiert ist), in saurem wässrigen Medium, z.B. verdünnter Salzsäure, z.B. 2N bis 6N.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel V V

(worin R[hoch]1 wie oben definiert ist) mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI VI

(worin R[hoch]2 wie oben definiert ist und X ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, bedeutet) in Gegenwart einer Base, wie einem Gemisch von Pyridin und Triätylamin, vorzugsweise in wasserfreien Bedingungen unter einer inerten Atmosphäre und bei oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen O Grad und 15 Grad C und anschließendes Erhitzen mit wässrigem Alkali, z.B. Natriumhydroxidlösung.

Die Verbindungen der Formeln III, IV, V und VI können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden erhalten werden.

Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, sind Methoden gemeint, die bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Bezugsbeispiele erläutern die Herstellung der Zwischenverbindungen.

Beispiel 1

Verbindungen A, B und C

Eine gerührte Lösung von 52,5 g (plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol (hergestellt wie beschrieben von Sinnur et al., op.loc.cit.) in 250 ml Aceton, welche zwischen 10 und 15 Grad C mittels eines Eisbads gehalten wird, wurde tropfenweise mit einer Lösung, hergestellt aus Chromtriocid, Schwefelsäure und Wasser [indem 94 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise und unter äußerlicher Kühlung mittels eines Eisbades zu einer gerührten Lösung von 106 g Chromtrioxid in 200 ml Wasser gegeben wurde und dann auf ein Volumen von 400 ml durch Zugabe einer weiteren Menge Wasser verdünnt wurde] behandelt. Dieses Gemisch wurde zwischen 10 und 15 Grad C während eines weiteren Zeitraums von 30 Minuten nach der Zugabe gerührt und dann bei Umgebungstemperatur während 3 Stunden. Dann wurde es zu 700 ml Wasser gegeben. Der feste Stoff, welcher sich abschied, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert und ergab 24 g 2-p-Brombenzoylbenzimidazol in Form cremefarbiger Nadeln, F. = 224-226 Grad C [Elementaranalyse:]

Gef.: C 56,0 H 3,0 N 9,4 %

Ber.: C 55,8 H 3,0 N 9,3 %.

IR-Spektrum: 1655, 1583, 838, 740 cm[hoch]-1. NMR in Deuterodimethylsulfoxid: breites Singlett bei 13,5 ppm (austauschbar mit D[tief]20), Dublett bei 8,55 ppm (J = 8 Zyklen/Sek.) Dublett bei 7,85 ppm (J = 8 Zyklen/Sek.) und Multiplett bei 7,2 - 8,0 ppm. Massenspektrum: m/e 300/302, 272/274, 221, 193, 183/185, 155/157, 110,5, 96,5; UV-Spektrum: 327 nm (19300), 277 nm (12500)].

Indem in ähnlicher Weise gearbeitet wurde, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete (plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benz- imidazol durch die entsprechenden Mengen (plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-methoxybenzimidazol und (plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-nitrobenzimidazol ersetzt wurde (beide hergestellt wie von Sinnur et al., loc.cit. beschrieben) wurden hergestellt:

2-p-Brombenzoyl-5-methoxybenzimidazol, F. = 204-205 Grad C (Zers.)

(Elementaranylyse: Gef.: C 54,0 H 3,2 N 8,3 %;

Ber.: C 54,4 H 3,35 N 8,5 %;

IR-Spektrum: 3290, 1623, 1580, 1260, 835, 760 cm[hoch)-1); und

2-p-Brombenzoyl-5-nitrobenzimidalzol, F. = 296-297 Grad C (Zers.),

(Elementaranalyse: Gef.: C 48,5 H 2,2 N 12,1 %

Ber.: C 48,6 H 2,3 N 12,1 %

IR-Spektrum: 3280, 1630, 1618, 1580, 1325, 835, 770, 730 cm[hoch]-1).

Beispiel 2

Verbindungen A und D

9,6 g p-Brombenzoylchlorid wurden anteilsweise zu einer gerührten Suspension von 2,6 g Benzimidazol in 35 ml wasserfreiem Pyridin, das 6,12 ml wasserfreies Triäthylamin enthielt, in einer Stickstoffatmospäre zugesetzt, wobei mittels eines Eisbades bei 5 - 10 Grad C gehalten wurde. Diese Temperatur wurde während 30 Minuten nach der Zugabe aufrechterhalten und dann wurde das Gemisch während 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 4,4 ml 7,5N wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt und dann wurde es gerührt und während einer Stunde zum Rückfluss erhitzt. Es wurde dann abgekühlt und dann auf 50 ml eines Gemischs von Eis und Wasser gegossen. Der entstandene braungelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab 0,3 g 2-p-Brombenzoylbenzimidazol in Form cremefarbiger Nadeln, F. = 223-225 Grad C (Elementaranalyse:

Gef.: C 55,8 H 2,9 N 9,5 %;

Ber.: C 55,8 H 3,0 N 9,3 %).

Indem in ähnlicher Weise verfahren wurde, jedoch das p-Brombenzoylchlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet worden war, durch p-tert-Butylbenzoylchlorid ersetzt wurde, wurde 2-p-tert-Butylbenzoylbenzimidazol hergestellt, F. = 298-299 Grad C (Zers.),

(Elementaranalyse: Gef.: C 77,6 H 6,6 N 10,2 %;

Ber.: C 77,7 H 6,5 N 10,1 %;

IR-Spektrum: 2970, 1640, 1600, 1265, 1170, 855, 740 cm[hoch]-1).

Beispiel 3

Verbindungen A und D

Eine Lösung von 105 g Natriumdichromatdihydrat in 610 ml Eisessig von 95-100 Grad C wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung von 132 g (plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol in 610 ml Eisessig bei 95-100 Grad C zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf dem Dampfbad während 10 Minuten erhitzt und wurde dann auf Eis und Wasser (3000 ml) gegossen. Der Entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser, wässriger 2N-Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert und ergab 88 g 2-p-Brombenzoylbenzimidazol in Form cremefarbener Nadeln, F. = 224-226 Grad C. (Elementaranalyse:

Gef.: C 56,1 H 2,9 N 9,2 %;

Ber.: C 55,8 H 3,0 N 9,3 %.

Indem in ähnlicher Weise verfahren wurde, jedoch aus (plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol, das als Ausgangsmaterial verwendet worden war, durch die entsprechende Menge (plus/minus)-2-(p-tert-Butyl-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol ersetzt wurde, wurde 2-p-tert-Butylbenzoylbenzimidazol, F. = 298-299 Grad C. (Zers.) hergestellt (umkristallisiert aus wässrigem Dimehtylformamid)

(Elementaranalyse: Gef.: C 78,1 H 6,4 N 10,1 %;

Ber.: C 77,7 H 6,5 N 10,1 %.

Beispiel 4

Verbindungen B und E bis S

Indem in ähnlicher Weise gearbeitet wurde wie vorher in Beispiel 3 beschrieben, jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete (plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol durch die entsprechende Menge der folgenden Substanzen ersetzt wurde:

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-methoxybenzimidazol

(plus/minus)-2-(p-Chlor-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol,

(plus/minus)-2-(p-Fluor-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol,

(plus/minus)-2-(p-Methyl-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol,

(plus/minus)-2(p-Propyl-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol,

(plus/minus)-2-(m-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol,

(plus/minus)-2-(m-Methyl-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol,

(plus/minus)-2-(o-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol,

(plus/minus)-2-(o-Methyl-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol,

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-äthoxybenzimidazol,

(plus/minus)-2.(p.-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-propoxybenzimidazol,

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-isobutoxy-benzimidazol,

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-octyloxy-benzimidazol,

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-methylbenzimidazol,

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-tert-butylbenzimidazol und

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-phenoxybenzimidazol

gegebenenfalls in Form der Hydrochloride, wurden hergestellt:

2-p-Brombenzoyl-5-methoxybenzimidazol, F. = 205-207 Grad C;

(Elementaranalyse: Gef.: C 54,3 H 3,3 N 8,4 %

Ber.: C 54,4 H 3,35 N 8,5 %;

IR-Spektrum: 3290, 1623, 1580, 1260, 835, 760 cm[hoch]-1;

2-p-Chlorbenzoylbenzimidazol, F. = 223-224 Grad C (Elementaranalyse:

Gef:: C 65,5 H 3,4 N 10,9%;

Ber.: C 65,5 H 3,5 N 10,9%:

IR-Spektrum; 1655, 1585, 840, 740 cm[hoch]-1);

2-p-Fluorbenzoylbenzimidazol, F. = 215-216 Grad C (Elementaranalyse:

Gef.: C 70,0 H 3,7 N 11,7%;

Ber.: C 70,0 H 3,8 N 11,7%;

IR-Spektrum; 1658, 1595, 845, 740 cm[hoch]-1);

2.p-Methylbenzoylbenzimidazol, F. = 252-253 Grad C (Elementaranalyse:

Gef.: C 76,5 H 4,95 N 11,7%;

Ber.: C 76,25 H 5,1 N 11,9%;

IR-Spektrum: 1650, 1605, 840, 750 cm[hoch]-1);

2-p-Propylbenzoylbenzimidazol, F. = 176-178 Grad C (Elementaranalyse:

Gef.: C 77,4 H 6,1 N 10,6%;

Ber.: C 77,2 H 6,1 N 10,6%;

IR-Spektrum: 1640, 1600, 850, 740 cm[hoch]-1);

2-m-Brombenzoylbenzimidazol, F.=194-195 Grad C (Elementaranalyse:

Gef.: C 56,0 H 2,95 N 9,3%;

Ber.: C 55,8 H 3,0 N 9,3%;

IR-Spektrum: 1655, 930, 740, 730 cm[hoch]-1);

2-m-Methylbenzoylbenzimidazol, F.= 164-165 Grad C (Elementaranalyse:

Gef.: C 76,3 H 5,0 N 11,8%;

Ber.: C 76,25 H 5,1 N 11,9%;

IR-Spektrum: 1625, 1575, 845, 740 cm[hoch]-1);

2-o-brombenzoylbenzimidazol, F.=222-224 Grad C (Elementaranalyse:

Gef.: C 56,0 H 2,9 N 9,2%;

Ber.: C 55,8 H 3,0 N 9,3%;

IR-Spektrum; 1680, 1590, 758, 740 cm [hoch]1);

2-o-Methylbenzoylbenzimidazol, F.= 229-231 Grad C (Zers.) (Elementaranalyse:

Gef.: C 76,5 H 5,0 N 11,9%;

Ber.: C 76,25 H 5,1 N 11,9%;

IR-Spektrum: 1660, 770, 745 cm[hoch]-1);

2-p-Brombenzoyl-5-äthoxybenzimidazol, F. = 188-189 Grad C (Elementaranalyse:

Gef.: C 55,7 H 3,7 N 8,1%;

Ber.: C 55,7 H 3,8 N 8,1%;

IR-Spektrum: 3220, 1620, 1585, 1270, 805, 765 cm[hoch]-1);

2-p-Brombenzoyl-5-propoxybenzimidazol, F.=178-179 Grad C (Elementaranalyse:

Gef.: C 57,1 H 4,2 N 7,8%

Ber.: C 56,8 H 4,2 N 7,8%;

IR-Spektrum: 3320, 1620, 1585, 1265, 810, 765 cm[hoch]-1);

2-p-Brombenzoyl-5-isobutoxybenzimidazol, F. = 194-196 Grad C, (Elementaranalyse: Gef.: C 58,1 H 4,6 N 7,5%;

Ber.: C 57,9 H 4,6 N 7,5%,

IR-Spektrum: 3320, 1620, 1585, 1270, 810, 765 cm[hoch]-1);

2-p-Brombenzoyl-5-octyloxybenzimidazol, F. = 132-133 Grad C,

(Elementaranalyse: Gef.: C 61,5 H 5,8 N 6,5%;

Ber.: C 61,5 H 5,9 N 6,5%;

IR-Spektrum: 3310, 1630, 1585, 1275, 800, 770 cm[hoch]-1);

2-p-Brombenzoyl-5-methylbenzimidazol, F. = 204-205 Grad C (Zers.),

(Elementaranalyse: Gef.: C 57,1 H 3,3 N 8,6%;

Ber.: C 57,2 H 3,5 N 8,9%;

IR-Spektrum: 1630, 1585, 840, 760 cm [hoch]-1);

2-p-Brombenzoyl-5-tert-butylbenzimidazol, F. = 193-194 Grad C,

(Elementaranalyse: Gef.: C 60,9 H 4,8 N 7,8%,

Ber.: C 60,5 H 4,8 N 7,8%;

IR-Spektrum: 3310, 1630, 1585, 870, 845 cm[hoch]-1); und

2-p-Brombenzoyl-5-phenoxybenzimidazol, F. = 189-190 Grad C,

(Elementaranalyse: Gef.: C 61,0 H 3,3 N 7,0%;

Ber.: C 61,1 H 3,3 N 7,1%;

IR-Spektrum: 3310, 1620, 1585, 1260, 820, 770 cm [hoch]-1,

Bezugsbeispiel 1

Die folgenden Alkohole der allgemeinen Formel II wurden hergestellt durch Reaktion der entsprechenden substituierten oder unsubstituierten Mandelsäure der Formel III und des entsprechenden substituierten oder unsubstituierten o-Phenylendiamins der allgemeinen Formel IV in verdünnter wässriger Salzsäure:

(plus/minus)-2-(p-tert-Butyl-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazolhydrochlorid,

F. = 234-236 Grad C;

(plus/minus)-2-(p-Propyl-klein-Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazol, F. = 100-102 Grad C;

(plus/minus)-2-(m-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazolhydrochlorid,

F. = 247-248 Grad C (Zers.);

(plus/minus)-2-(m-Methyl-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazolhydrochlorid,

F. = 223-225 Grad C (Zers.);

(plus/minus)-2-(o-Methyl-klein Alpha-hydroxybenzyl)-benzimidazolhydrochlorid,

F. = 204-205 Grad C (Zers.);

(plus/minus)-2-(p.Brom-klein-Alpha-hydroxybenzyl)-5-äthoxybvenzimidazolhydrochlorid, F. = 218-219 Grad C (Zers.);

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-propoxybenzimidazolhydrochlorid, F. = 216-218 Grad C (Zers.);

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-isobutoxybenzimidazolhydrochlorid, F. = 227-229 Grad C (Zers.);

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-octyloxybenzimidazolhydrochlorid, F. = 215-217 Grad C (Zers.);

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-methylbenzimidazolhydrochlorid, F. = 225-227 Grad C (Zers.);

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-tert-butylbenzimidazolhydrochlorid, F. = 232-233 Grad C; und

(plus/minus)-2-(p-Brom-klein Alpha-hydroxybenzyl)-5-phenoxybenzimidazolhydrochlorid, F. = 221-223 Grad C (Zers.).

Die vorliegende Erfindung umfasst in ihrem Bereich die pharma- zeutischen Zusammensetzungen, welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfassen. In der klinischen Praxis werden die Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung normalerweise oral oder rektal oder parenteral verabreicht, beispielsweise topisch oder intraartikulär.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist die aktive Verbindung oder die Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Elixiere, enthaltend üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel enthalten, wie Netzmittel, Suspendiermittel und Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, die die aktive Verbindung mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.

Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, die in üblicher Weise formuliert sind, und die aktive Verbindung oder Verbindungen enthalten.

Präparate gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Xthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgier- und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche in einem sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können. Die Zusammensetzungen können sowohl auf dem üblicheren Weg, nämlich intravenös und intramuskulär verabreicht werden, als auch durch intraartikuläre Inkektion.

Die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls zusammen mit Zusatzstoffen, wie oben beschrieben, in pflanzlichen oder in anderen Fetten, Paraffin oder anderen Wachsen oder Lacken oder Cremes, welche topisch appliziert werden können, beispielsweise auf den Hautbezirk um das angegriffene Gelenk, um Arthritis zu lindern oder zu bessern, sind ebenfalls von der Erfindung umfasst.

Der Prozentsatz an aktiven Bestandteilen in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variieren, wobei es notwendig ist, dass er einen solchen Mengenanteil darstellt, dass eine geeignete Dosierung für den gewünschten antiarthritischen Effekt erhalten wird. Offensichtlich können verschiedene Dosierungseinheitsformen zu etwa derselben Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen 0,1 bis 80 Gew.-% des aktiven Bestandteils, besonders wenn in Tablettenform vorliegend, enthalten.

Die angewandte Dosis hängt von dem gewünschten antiarthritischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Beim Erwachsenen betragen die Dosierungen im allgemeinen zwischen 0,01 und 100 mg (vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg) der Verbindung der allgmeinen Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeden Tag verabreicht werden oder je nach den Wünschen des behandelnden Mediziners weniger oft, z.B. wöchentlich.

Die vorliegende Erfindung schafft auch eine Methode zur Behandlung von arthritischen Erkrankungen beim Menschen, umfassend die Verabreichung einer Menge einer Verbindung oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ausreicht, um eine arthritische Erkrankung an dem Patienten wirksam zu bekämpfen.

Das folgende Zusammensetzungsbeispiel erläutert eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung.

Zusammensetzungsbeispiel 1

Kapseln zur oralen Verabreichung wurden in der üblichen Weise hergestellt, indem Gelatinekapseln Größe Nr. 2 jeweils mit 155 mg der folgenden Zusammensetzung gefüllt wurden:

2-p-Brombenzoylbenzimidazol 50 mg

Kartoffelstärke 100 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

Aerosil 2,5 mg

Ähnliche Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Verwendung irgendeiner der anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I anstelle der Verbindung A, beispielsweise die Verbindungen B bis S, wie oben beschrieben.

Claims

1. Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel worin R[hoch]1 ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, einen Kohlenwasserstoffrest oder eine Gruppe OR[hoch]3 bedeutet, worin R[hoch]3 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R[hoch]2 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet.

2. 2-(4-Brombenzoyl)-benzimidazol.

3. 2-(4-Brombenzoyl)-5-mehtoxybenzimidazol.

4. 2-(4-Brombenzoyl)-5-nitrobenzimidazol.

5. 2-(4-tert-Butylbenzoyl)-benzimidazol.

6. 2-(4-Chlorbenzoyl)-benzimidazol.

7. 2-(4-Fluorbenzoyl)-benzimidazol.

8. 2-(4-Methylbenzoyl)-benzimidazol.

9. 2-(4-Propylbenzoyl)-benzimidazol.

10. 2-(3-Brombenzoyl)-benzimidazol.

11. 2-(3-Methylbenzoyl)-benzimidazol.

12. 2-(2-Brombenzoyl)-benzimidazol.

13. 2-(2-Methlbenzoyl)-benzimidazol.

14. 2-(4-Brombenzoyl)-5-äthoxybenzimidazol.

15. 2-(4-Brombenzoyl)-5-propoxybenzimidazol.

16. 2-(4-Brombenzoyl)-5-isobuoxybenzimidazol.

17. 2-(4-Brombenzoyl)-5-octyloxybenzimidazol.

18. 2-(4-Brombenzoyl)-5-methylbenzimidazol.

19. 2-(4-Brombenzoyl)-5-tert-butylbenzimidazol.

20. 2-(4-Brombenzoyl)-5-phenoxybenzimidazol.

21. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]1 und R [hoch]2 wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(worin R[hoch]1 und R[hoch]2 wie in Anspruch 1 definiert sind) oder ein Salz davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, oxidiert wird, um die Hydroxymethylengruppe -CH(OH)- einer solchen Verbindung in eine Carbonylgruppe zu überführen und anschließend das erhaltene Produkt isoliert wird.

22. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats der allgemeinen Formel I, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

(worin R[hoch]1 wie in Anspruch 1 definiert ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]2 wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Halogenatom bedeutet, zur Reaktion gebracht wird und anschließend das erhaltende Produkt isoliert wird.

23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der allgemeinen Formel VI X ein Chloratom bedeutet.

24. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil wenigstens ein Benzimidazolderivat gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Umhüllungsmittel enthält.