FR2525218A1 - Nouveaux derives du benzimidazole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES DU BENZIMIDAZOLE DE FORMULEI DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL NITRO OU UN RESTE HYDROCARBONE OU UN RADICAL -OR DANS LEQUEL R REPRESENTE UN RESTE HYDROCARBONE ET R REPRESENTE UN RADICAL ALCOYLE 1 A 8C EN CHAINE DROITE OU RAMIFIEE, OU UN ATOME D'HALOGENE. CES DERIVES SONT PARTICULIEREMENT UTILES DANS LE TRAITEMENT DE L'ARTHRITE.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du

benzimidazole thérapeutiquement utiles, un procédé pour leur prépa-

ration, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur

emploi comme médicaments.

Les nouveaux dérivés du benzimidazole sont les composés de formule générale H

1 O N 2

dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un radical nitro, ou un reste hydrocarboné tel qu'un radical alcoyle droit ou ramifié contenant de I à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, ou un radical -OR 3 dans lequel R, représente un reste hydrocarboné tel qu'un radical alcoyle droit ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone par exemple de 1 à 6 ou de 7 à 20 atomes de carbone et plus spécialement de 7 à t O atomes de carbone, ou tel quiun radical aryle substitué ou non substitué tel que phényle, et R 2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant de i à 8 et de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, ou plus spécialement R 2 représente un atome d'halogène

(par exemple, chlore, fluor, iode ou plus particulièrement brome).

Quand R 3 représente un radical phényle substitué, les substituants convenables dudit radical phényle comprennent les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle, alcoxy, trifluorométhyle et nitro.

Les produits ont des propriétés pharmacologiques remar-

quables, en particulier des propriétés qui permettent d'envisager une utilité importante dans le traitement des maladies arthritiques telles que l'arthrite rhumatoide En particulier, dans les essais de laboratoires, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs dans l'inhibition de la détérioration des articulations des

membres chez le lapin.

Ces résultats sont particulièrement importants du fait que les produits habituellement employés dans le traitement des maladies arthritiques sont avant tout des anti-inflammatoires et qu'ils ne possèdent pas la capacité d'inhiber la détérioration des articulations De plus, les produits de formule générale (I) présentent de façon surprenante des propriétés pharmacologiques supérieures à celles des produits de structure proche auxquels on

les compare.

Certains produits de formule générale (I) possèdent aussi une activité analgésique, et ceci est un avantage lorsque

ces produits sont administrés à des malades arthritiques.

Une autre propriété utile possédée par certains composés est leur capacité de réduire la prolifération des cellules des muscles lisses, ce qui est une indication de l'utilité contre

l'athérome.

Les propriétés bénéfiques des produits de formule géné-

rale (I) sont renforcées par le fait qu'ils ne manifestent qu'une

très faible toxicité chez les mammifères.

Les classes préférées des produits de formule générale (I) comprennent celles dans lesquelles R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical nitro

un radical alcoxy, par exemple méthoxy, éthoxy, isobu-

texy, propoxy ou octyloxy; ou un radical alcoyle, par exemple méthyle ou t-butyle et celles dans lesquelles R 2 représente un atome d'halogène un atome de brome un atome de chlore, ou un atome de fluor,

et particulièrement celles dans lesquelles R 2 représente un subs-

tituant en position para.

Les produits de formule générale (I) qui sont parti-

culièrement importants comprennent les produits suivants (bromo-4 benzoyl) -2 benzimidazole (bromo-4 benzoyl)-2 méthoxy-5 benzimidazole (bromo-4 benzoyl)-2 nitro-5 benzimidazole (tert-butyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole (chloro-4 benzoyl)-2 benzimidazole (fluoro-4 benzoyl)-2 benzimidazole (méthyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole (propyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole (bromo-3 benzoyl)-2 benzim$dazole (méthyl-3 benzoyl)-2 benzimidazole (bromo-2 benzoyl)-2 benzimidazole (méthyl-2 benzoyl)-2 benzimidazole (bromo-4 benzoyl)-2 éthoxy-5 benzimidazole (bromo-4 benzoyl)-2 propoxy-5 benzimidazole (bromo-4 benzoyl)-2 isobutoxy-5 benzimidazole (bromo-4 benzoyl)-2 octyloxy-5 benzimidazole (bromo-4 benzoyl)-2 méthyl-5 benzimidazole (bromo-4 benzoyl)-2 tert-butyl-5 benzimidazole et A B C D E F G H I J K L M N O' P Q R. (bromo-4 benzoyl)-2 phénoxy-5 benzimidazole S Les produits B,C,Q et plus spécialement A sont d'une

importance remarquable.

Les lettres A & S sont attribuées aux composés pour faci

liter les références ultérieures dans la description.

Dans les essais, les produits de formule (I), quand ils sont administrés oralement deux fois à des souris, chaque fois à la dose indiquée dans le tableau I ci-dessous, réduisent de 50 % l'inhibition de la migration des cellules macrophages de souris incubées Ceci est une mesure de l'antagonisme ou de la réduction

des taux de lymphokines et est indicatif de l'utilité dans le trai-

tement de malades arthritiques Dans 3 essais, les produits ont été comparés avec le produit A pour donner une indication de l'activité relative. L_ Dans les tests de toxicité aigue par voie orale, le produit est administré oralement à des souris à différentes doses

et les souris sont observées pendant 3 jours Aucune mort ne sur-

vient quand le produit A ou le produit B est administré à une dose allant jusqu'à 1 000 mg/kg de poids animal donnant des doses léthales

% (DL 50) très supérieures à 1 000 mg/kg.

Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés

par application ou adaptation de méthodes connues.

Ainsi, selon un aspect de la présente invention, les 23 produits de formule (I) sont préparés par oxydation des produits de formule générale (II) (II)

R 1 R 2

Composé Dose orale (mg/kg de poids corporel d'animal) étudié Essai 1 Essai 2 Essai 3 A inférieur à 5 10 51 B i C inférieur à c 2 E environ F environ K environ M environ : inférieur à Ri dans laquelle R 1 er R 2 sont définis comme précédemment ou d'un de leur sels, de préférence un sel d'addition avec un acide, par exemple

un halohydrate tel que le chlorhydrate L'oxydation peut être ef-

fectuée par traitement avec une solution préparée à partir de trioxyde de chrome, d'acide sulfurique et d'eau, de préférence en présence d'acétone et à une température égale ou inférieure à la

température ambiante.

De préférence, l'oxydation est réalisée par traitement avec un mélange de bichromate d'un métal alcalin, par exemple le bichromate de sodium, et d'un acide, par exemple l'acide acétique glacial, de préférence à température élevée, par exemple entre 80 et 120 C. Les produits de formule générale II peuvent être obtenus par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple les t 5 méthodes décrites par SINNUR et coll, Monatsh Chem ( 1966), 97, 417. Ainsi, les produits de formule générale II peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule générale

HOCO-CH (III)

OH R 2

dans laquelle R 2 est défini comme précédemment, avec un produit de formule générale NH 2

1 NH 2 (V

dans laquelle R est défini comme précédemment, dans un milieu acide aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique dilué 2 N à 6 N. Selon un autre aspect de l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par réaction de produits de formule générale: H (V) dans laquelle R 1 est défini comme précédemment, avec des produits de formule générale:

X-CO O R (VI)

R 2 dans laquelle R 2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, en présence d'une

base telle qu'un mélange de pyridine et triéthylamine, de préfé-

rence dans des conditions anhydres sous une atmosphère inerte, à une température inférieure à la température ambiante, de préférence à une température comprise entre O et 15 C, suivie de chauffage avec

une solution alcaline aqueuse, par exemple une solution de soude.

Les produits de formule générale (III), (IV), (V) et (VI) peuvent être obtenus par application ou adaptation de méthodes connues. Par expression "méthodes connues" tel qu'employée dans

la présente descriptionon entend les méthodes utilisées ou décrites

dans la littérature.

Les exemples suivants illustrent la préparation des produits de formule générale (I) et l'exemple de référence illustre

la préparation des intermédiaires.

EXEMPLE 1

Produits A,B et C

A une solution agitée de 52,5 g de (-) (bromo-4 o -

hydroxybenzyl)-2 benzimidazole, préparé comme décrit par SINNUR et coll, (loc cit), dans 250 cm 3 d'acétone, maintenue à une température comprise entre 10 et i 5 C au moyen d'un bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution préparée à partir de trioxyde de chrome, d'acide sulfurique et d'eau len ajoutant goutte à goutte 94 cm 3 d'acide sulfurique concentré à une solution agitée de 106 9 de trioxyde de chrome dans 200 cm 3 d'eau, refroidie extérieurement par un bain de glace, puis en diluant jusqu'à un volume de 400 cm 3 par addition d'une nouvelle quantité d'eaul Ce mélange est encore agité à une température comprise entre 10 et 15 C pendant 30 minutes après la fin de l'addition puis pendant 3 heures à température ambiante. On verse alors dans 700 cm 3 d'eau Le solide qui se forme

est séparé par filtration, lavé avec de l'eau, séché puis recris-

tallisé dans l'acétone pour donner 24 g de (bromo-4 benzoyl)-2

benzimidazole sous forme d'aiguilles crème fondant à 224-226 C.

lg Analyse élémentaire: trouvé:C 56,0; H 3,0; N 9,4 %; calculé;C 55,8; H 3,0; N 9,3 % Spectre IR: 1655,1583,838,740 cm Spectre RMN dans le diméthylsulfoxyde deutéré: singulet large à 13,5 ppm (échangeable avec D 20); doublet à 8,55 ppm (J = 8 cycles/ seconde); doublet à 7,85 ppm (J = 8 cycles/seconde) et multiplet à 7,2-8,0 ppm Spectre de masse: m/e 300/302, 272/274, 221,193, 183/185, 155/157, 110,5, 96,5 Spectre U V: 327 nm ( 19300),

277 nm ( 12500)l.

En opérant de la même manière, mais en remplaçant le (+) (bromo-4 chydroxybenzyl)-2 benzimidazole, utilisé comme produit

de départ, par des quantités convenables de (-) (bromo-4 pi-hydroxy-

benzyl)-Z méthoxy-5 benzimidazole et de (-) (bromo-4 <-hydroxy-

benzyl)-2 nitro-5 benzimidazole respectivement (tous deux préparés comme décrit par SINNUR et coll, loc cit), sont préparés: (bromo-4 benzoyl)-2 méthoxy-5 benzimidazole fondant à 204-2050 C (avec décomposition) lAnalyse élémentaire: trouvé:

C 54,0; H 3,2; N 8,3 %, calculé: C 54,4; H 3,35; N 8,5 % -

Spectre IR: 3290, 1623, 1580, 1260, 835, 760 cm-j, et: (bromo-4 benzoyl Y2 nitro-5 benzimidazole fondant à 296-2970 C (avec décomposition) (Analyse élémentaire: trouvé:

C 48,5; H 2,2; N 12,1 %, Calculé: C 48,6; H 2,3; N 12,1 % -

Spectre IR: 3280, 1630, 1618, 1580, 1325, 835, 770, 730 cm

EXEMPLE 2

Produit A et D On ajoute, par petites portions, 9,6 g de chlorure de bromo-4 benzoyle à une suspension agitée à 2,6 g de benzimidazole dans 35 cm 3 de pyridine anhydre contenant 6,12 cm 3 de triéthylamine anhydre sous atmosphère d'azote, maintenue à 5-100 C au moyen d'un

bain de glace.

Cette température est maintenue pendant 30 minutes après la fin de l'addition puis le mélange est agité pendant 3 heures

à température ambiante.

Le mélange est alors traité par 4,4 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 7,5 N et est ensuite agité et chauffé au reflux pendant i heure Il est alors refroidi et versé dans 50 cm 3 d'un mélange eau-glace Le précipité jaune beige formé est-séparé par filtration, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans l'acétate - d'éthyle On obtient ainsi 0,3 g de (bromo4 benzoyl)-2 benzimidazole sous forme d'aiguilles crème fondant à 223-225 C (Analyse élémentaire:

trouvé C 55,8; H 2,9; N 9,5 %, calculé: C 55,8; H 3,0; N 9,3 %).

En opérant de la même manière, mais en remplaçant le chlorure de bromo-4 benzoyle utilisé comme produit de départ par le chlorure de tert-butyl-4 benzoyle, on prépare le (tert-butyl-4

benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 298-299 C (avec décomposition)-

(Analyse élémentaire:-trouvé: C 77,6; H 6,6; N 10,2 %, Calculé: C 77,7; H 6,5; N 10,1 % Spectre IR: 2970, 1640, 1 i 600, 1265,

1170, 855, 740 cm).

EXEMPLE 3

Produits A et D On ajoute en une seule fois une solution de 105 g de bichromate de sodium dihydraté dans 610 cm 3 d'acide acétique glacial

à 95-100 C à une solution agitée de 132 g de (-) (bromo-4 i -hydroxy-

benzyl)-2 benzimidazole dans 610 cm 3 d'acide acétique glacial à -100 C Le mélange est agité et chauffé sur un bain de vapeur pendant 10 minutes et est ensuite versé dans 3000 cm 3 d'un mélange

eau-glace Le précipité formé est séparé par filtration, lavé suc-

cessivement avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium 2 N et avec de l'eau, et est ensuite recristallisé dans un mélange d'eau et de diméthylformamide pour donner 88 g de (bromo-4 benzoyl)-2 benzimidazole sous forme d'aiguilles crème fondant à 224-226 o C (Analyse élémentaire: trouvé -: C 56,1; H 2,9; N 9,2 %;

Calculé: C 55,8; H 3,0; N 9,3 %).

En opérant de la même manière, mais en remplaçant le (-) (bromo-4 t hydroxybenzyl)-2 benzimidazole utilisé comme produit de

départ par une quantité convenable de (-) (tert-butyl-4 o -hydroxy-

benzyl)-2 benzimidazole, on prépare le (tert-butyl-4 benzoyl)-2

benzimidazole fondant à 298-2991 C (avec décomposition) après recris-

tallisation dans le diméthylformamide aqueux (Analyse élémentaire Trouvé C 78,1; H 6 4; N 10,1 %;' Calculé C 77,7;, H 6,5

N 10,1 %)

Ec EMPLE 4 Produit B, et Eà S

En opérant de la même manière que celle décrite à l'exem-

ple 3, mais en remplaçant le ( 1) (bromo-4 o(,-hydroxybenzyl)-2 benzi-

midazole utilisé comme produit de départ par des quantités conve-

nables de ()(bromo-k o,-hydroxybenzyl)-2 méthox Y-5 benzimidazole () (chloro-4 o( -hydroxybenzyl)-2 benzimidazole ()(fluoro-4-w 14hydroxybenzyl)-2 benzimidazole ()(méthyl-4 o:< -hydroxybenzyl)-2 benzimidazole ()(propyl-4 o -hydroxybenzyl)-2 benzimidazole ( 1 boo 3 +yrxbny)2 bniia'l (-) (mbroyo-3 c<-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole (+) (brmoty-2 o L-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole ( 2 (méroyo-2 c>?hydroxybenzyl)-2 benzimidazole (-) rméty-2 o<-hydroxybenzyl)-2 éhx benzimidazole ()(bromo-4 o&-hydroxybenzyl)-2 étho Pxy-5 benzimidazole () (bromo-4 cd-hydroxybenzyl)- 2 propoxy-5 benzimidazole ()(bromo-4 e'(hydroxybenzyl) -2 sobut Yoxy-5 benzimidazo-le ( 2) (bromo-4 'o<hydroxybenzyl)-2 octhyloy-5 benzimidazole ()(bromo-4 o 4-hydroxybenzyl)-2 tert-butyl-5 benzimidazole et, ()(br'omo-4 c, -hydroxybenzyl)-2 phénox Y5 benzimidazole, éventuellement sous forme de leur chlorhydrate, on prépare le (bromo-4 benzoyl)-2 méthoxy-5 benzimidazole fondant à 205-2070 C (Analyse élémentaire trouvé C 54,3; H 3,3; N 8,4 % Calculé:C 54,4; H 3, 35;N 8,5 % Spectre I R:3290, 1623, 1580, 1260, 835, 760 cm le (chloro-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 223-2240 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 65,5; H 3,4; N 10,9 %; Calculé: C 65,5; H 3,5; N 10,9 % Spectre I R: 655, 1585, 840, 740 cm-) le (fluoro-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 215-216 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 70,0; H 3,7; N 11,7 %; Calculé: C 70,0; H 3,8; N 11,7 % Spectre I R: 1658, 1595, 845, 740 cm) le (méthyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 252-253 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 76,5; H 4,95; N 1,7 %; Calculé: C 76,25; H 5,1; N il,9 % Spectre I R: 1650, 1605, 840, 750 cm) le (propyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 476-178 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 77,4; H 6,1; N 10,6 %; Calculé: C 77,2; H 6,4; N 10,6 % Spectre I R: 1640, 1600, 850, 740 cm) le (bromo-3 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à i 94-195 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 56,0; H 2,95; N 9,3 %; Calculé: C 55,8; H 3,0; N 9,3 % Spectre I R: 1655, 930, - 740, 730 cm) le (méthyl-2 benzoyl)2 benzimidazole fondant à 164-165 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 76,3; H 5,0; N 11,8 %; Calculé: C 76,25; H 5,i; N 41,9 % Spectre I R: -1625, 1575, 845, 740 cm) le (bromo-2 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 222-224 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 56,0; H 2,9; N 9,2 %; Calculé: C 55,8; H 3,0; N 9,3 % Spectre I R: 1680, 1590, 758, 740 cm -) le (méthyl-2 benzoyl)-2 benzimidazole fondant à 229-231 C (avec décomposition)(Analyse élémentaire: trouvé: C 76,5; H 5,0; N 11,9 %; Calculé: C 76,25; H 5,1; N il,9 % Spectre I.R: 1660, 770, 745 cm) le (bromo-4 benzoyl)-2 éthoxy-5 benzimidazole fondant à 188-189 C (Analyse élémentaire: trouvé:C 55,7; H 3,7; N 8,1 %; 11 i Calculé: C 55,7; H 3,8; N 8,1 % Spectre I R: 1585, 1270, 805, 765 cm-1)

3220, 1620,

le (bromo-4 benzoyl)-2 propoxy-5 benzimidazole fondant à 178-179 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 57,1; H 4,2; N 7,8 %; Calculé: C 56,8; H 4,2; N 7,8 % Spectre I R: 3320, 1620, 1585, 1265, 810, 765 cm l) le (bromo-4 benzoyl)-2 isobutoxy-5 benzimidazole fondant à 194-196 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 58,3; H 4,6; N 7,5 %; Calculé: C 57,9; H 4,6; N 7,5 % Spectre I R: 3320, 1620, 1585, 1270, 810, 765 cm-1) le (bromo-4 benzoyl)-2 octyloxy-5 benzimidazole fondant à 132-133 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 61,5; H 5,8; N 6,5 %; Calculé: C 61,5; H 5,9; N 6,5 % Spectre I R: 3310, 1630, 1585, 1275, 800, 770 cm 1 t) le (bromo-4 benzoyl)-2 méthyl-5 benzimidazole fondant à 204-205 C (avec décomposition) (Analyse élémentaire: trouvé: C 57,1; H 3,3; N 8,6 %; Calculé: C 57,2; H 3,5; N 8,9 % Spectre I.R: 1630, 1585, 840, 760 cm) le (bromo-4 benzoyl)-2 t-butyl-5 benzimidazole fondant à 193-194 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 60,9; H 4,8; N 7,8 %; Calculé: C 60,5; H 4,8; N 7, 8 % Spectre I R: 3310, 1630, 1585, 870, 845 cm), et le (bromo-4 benzoyl)2 phénoxy-5 benzimidazole fondant à 189-190 C (Analyse élémentaire: trouvé: C 61,0; H 3,3; N 7,0 %; Calculé: C 61,1; H 3,3; N 7,1 % Spectre I R: 3310, 1620,

1585, 1260, 820, 770 cm) respectivement.

EXEMPLE DE REFERENCE 1-

Les alcools suivants de formule générale (II) ont été

préparés par action de l'acide mandélique substitué ou non substi-

tué correspondant de formule générale (III) sur l'ortho-phénylène-

diamine substituée ou non substituée correspondante de formule générale (IV) dans l'acide chlorhydrique aqueux: (-) (tert-butyl-4 o-hydroxybenzyl) -2 benzimidazole sous forme de chlorhydrate fondant à 234-236 o C (-) (propyl-4 i(-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole fondant à 00-O 102 C (-) (bromo-3 i-hydroxybenzyl)-2 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 247-2480 C (avec décomposition) (-) (méthyl-3 c-hydroxybenzyl)2 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 223-225 C (avec décomposition) (t) (méthyl-2 O -hydroxybenzyl)-2 benzimi 4 azole, sous forme de chlorhydrate fondant à 204-205 C (avec décomposition) (-) (bromo-4 O -hydroxybenzyl)-2 éthoxy-5 benzimidazole sous forme de chlorhydrate fondant à 218-219 C (avec décomposition) (-) (bromo-4 C<hydroxybenzyl)-2 propoxy-5 benzimidazole sous forme de chlorhydrate fondant à 216-218 C (avec décomposition> (-) (bromo-4 o(-hydroxybenzyl)2 isobutoxy-5 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 2272290 C (avec décomposition) (-) (bromo-4 o(-hydroxybenzyl)-2 octyloxy-5 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 215-217 C (avec décomposition) (t) (bromo-40 o-hydroxybenzyl Y-2 méthyl-5 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate-fondant à 225-227 C (avec décomposition) (-) (bromo-4 o<-hydroxybenzyl)-2 tert-butyl-5 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 232-233 C et (-) (bromo-4 D-hydroxybenzyl)-2 phénoxy-5 benzimidazole, sous forme de chlorhydrate fondant à 221-223 C (avec décomposition) La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de formule générale (I) en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple par voie topique

ou intraarticulaire.

Les compositions solides pour l'administration orale

comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés.

Dans de telles compositions, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium,

la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose.

2525221 8

1.3 Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le

stéarate de magnésium.

Les compositions liquides pour l'administration orale

comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et éli-

xirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants,-tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs

des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'exci-

pients. Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et

contenant le ou les produit(s) actif(s).

Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses stériles aqueuses ou non/comme exemples de solvants ou de milieux de suspension non-aqueux, on peut citer le propylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents

de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants.

On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un

autre milieu injectable stérile Ces compositions peuvent être ad-

ministrées aussi bien par voie intraarticulaire que par les voies

intraveineuses et intramusculaires habituelles.

Font également partie de la présente invention les compositions sous forme de solutions ou de suspensions, contenant éventuellement des additifs comme il est indiqué ci-dessus, dans des graisses végétales ou autres, la paraffine ou autres cires, laques ou crèmes destinées à être appliqués localement, par exemple sur la surface de peau entourant une articulation pour supprimer l'arthrite. Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, mais -il est nécessaire qu'il constitue 1 O une proportion telle que l'on ait un dosage convenable pour obtenir l'effet antiarthritique désiré Bien entendu, on peut administrer

plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps Géné-

ralement les compositions doivent contenir entre 0,1 et 80 % en

poids d'ingrédient actif, spécialement lorsqu'il s'agit de comprimés.

La dose à employer dépend de l'effet antiarthritique

désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement.

Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et mg (de préférence entre 0,1 et 10 mg et plus spécialement entre 1 et 10 mg) de composé de formule générale (I) par kg de poids

corporel et par jour.

Les composés de formule générale (I) peuvent être admi-

nistrés quotidiennement ou moins souvent, par exemple de façon

hebdomadaire> selon les souhaits du médecin traitant.

L'exemple de composition suivant illustre les composi-

tions pharmaceutiques selon la présente invention.

EXEMPLE DE COMPOSITION 1

On prépare de la manière habituelle des capsules pour administration orale en remplissant des capsules en gélatine NI 2 contenant chacune 155 mg de la composition suivante: (bromo-4 benzoyl)-2 benzimidazole 50 mg fécule de pomme de terre 100 mg stéarate de magnésium 2,5 mg Aérosil -2,5 mg Des compositions analogues peuvent être préparées en utilisant d'autres composés de formule générale ( 1) au lieu du composé A. 1.6

R-E-VE-N-DIC-A-TION-S

1 Nouveau dérivé du benzimidazole, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale H N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, inradical nitro, un reste hydrocarboné ou un radical -OR 3 dans lequel R 5 représente un reste hydrocarboné, et R 2 représente un radical alcoyle en chaine droite ou ramifiée contenant à 8 atomes de carbone ou un atome d'halogène. 2 Le (bromo-4 benzoyl)-2 benzimidazole 1.0 le (bromo-4 benzoyl)-2 méthoxy-5 benzimidazôle le (bromo-4 benzoyl)-2 nitro-5 benzimidazole le (tert-butyl- 4 benzoyl)-2 benzimidazole le (chloro-4 * benzoyl)-2 benzimidazole le (fluoro-4 benzoyl)-2 benzimidazole' le (méthyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole le (propyl-4 benzoyl)-2 benzimidazole le (bromo-3 benzoyll-2 benzimidazole le (méthyl-3 be-nzoyl)-2 benzimidazole le (bromo-2 behzoyl)-2 benzimidazole le (méthyl-2 benzoyl)2 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 éthoxy-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 propoxy-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 isobutoxy-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 octyloxy-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 méthyl-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 tert-butyl-5 benzimidazole le (bromo-4 benzoyl)-2 phénoxy-5 benzimidazole 3 Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule générale H R

OH 2

dans laquelle R et R sont définis comme à la revendication t ou

1 2

un de ses sels pour transformer le radical hydroxyméthylène de ce

composé en radical carbonyle, puis isole le produit obtenu.

Procédé de prépration d'un dérivé du-benzimidazole selon la revendication A, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale H dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 avec un composé de formule générale

X CO

dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 et X repré-

sente un atome d'halogène, puis isole le produit obtenu.

Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que, dans le composé de formule générale X CO -o

X représente un atome de chlore.

6 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un dérivé du benzimidazole selon la revendication 1, en association avec un support ou un enrobage

pharmaceutiquement acceptable.