FR2542313A1 - Nouveaux derives du pyridylaminoethene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
DERIVES DU PYRIDYLAMINOETHENE DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE RPYRIDYLE NON SUBSTITUE OU SUBSTITUE PAR UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS R CHOISIS PARMI HALOGENE, NH, COOH, CN, NO, OH, CHO, CF, ARYLE, ARYLOXY, ARYLTHIO, BENZYLOXYCARBONYLAMINO, SULFAMOYLE, TETRAZOLYLE-5, CONH, CSNH, ARYLCARBAMOYLE, AROYLE, ALCOYLE, ALCOYLOXY, ALCOYLTHIO, ALCOYLSULFONYLE, ALCOYLAMINO, ALCOYLSULFAMOYLE, ARYLALCOYLE, ALCANOYLE, ALCOYLOXYCARBONYLE, ALCOYLCARBONYLAMINO, ALCOYLCARBAMOYLE, ALCANOYLAMINO, N-BENZYLOXYCARBONYL-N-ALCOYLAMINO, OU DIALCOYLSULFAMOYLE, DIALCOYLAMINO OU DIALCOYLCARBAMOYLE, DANS LESQUELS LES RADICAUX ALCOYLE PEUVENT FORMER ENSEMBLE UN CYCLE, ET R ET R REPRESENTENT CHACUN UN RADICAL PHENYLE NON SUBSTITUE OU SUBSTITUE PAR UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS R DEFINIS COMME PRECEDEMMENT. LES PRODUITS DE FORMULE GENERALE I POSSEDENT DES PROPRIETES ANTIARTHRITIQUES. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyridyla-
minoéthène thérapeutiquement actifs, leur procédé de préparation et
les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les nouveaux composés du pyridylaminoéthène sont les composés de formule générale:
SO 2 R 2
/2
R NHCH= C (I)
S$ 2 R 3
dans laquelle R 1 représente un radical pyridyle, de préféerence un radical pyridyle-2, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R 4 qui peuvent être les mêmes ou être différents et qui représentent chacun un atome d'halogène, par exemple fluor, chlore, brome ou iode, ou un radical amino, carboxy, cyano, nitro, hydroxy, formyle, trifluorométhyle, aryle, aryloxy, arylthio, benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carbamoyle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle ou aroyle, ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylamino, alcoylsulfamoyle ou arylalcoyle dont les parties alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcanoyle, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, un radical N-Benzyloxycarbonyle-N alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino est en chaîne droite ou ramifiée et contient
1 à 6 atomes de carbone, ou un radical dialcoylsulfamoyle, dial-
coylamino ou dialcoylcarbamoyle dans lesquels les parties alcoyle peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et contenir chacune 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être liées entre elles pour former un
cycle, de préférence un cycle à 5 à 9 chaînons, et R 2 et R 3, iden-
tiques ou différents représentent chacun un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R 4 définis
comme précédemment.
Les radicaux et portions aryle et aroyle donnés dans la définition de R 4 sont, par exemple, les radicaux phényle ou benzoyle portant un ou plusieurs substituants, par exemple des substituants choisis
parmi ceux mentionnés ci-dessus dans la définition de R 4.
Les substituant R 4 peuvent être identiques ou différents.
Les définitions préférées de R 1 comprennent les radicaux pyridyle et pyridyle substitués par 4 ou 2 substituants R 4 ou de préférence
1 substituant R 4.
Les définitions préférées de R 4 comprennent les atomes d'halogène tels que chlore, brome ou iode, et les radicaux amino, cyano, nitro, trifluorométhyle, arylthio tel que phénylthio, sulfamoyle, carbamoyle, aryle tel que phényle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle tel que phénylcarbamoyle, alcoyle tel que méthyle ou butyle, alcoylsulfamoyle tel que méthylsulfamoyle, arylalcoyle tel que benzyle, alcoyloxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, alcoylcarbamoyle tel que méthylcarbamoyle ou butylcarbamoyle, dialcoylsulfamoyle, tel que diéthylsulfamoyle, dialcoylamino tel que diméthylamino ou pipéridino et dialcoylcarbamoyle tel que
diéthylcarbamoyle, diisopropylcarbamoyle, ou pipéridinocarbonyle.
Les définitions préférées de R 2 et R 3 comprennent les radicaux phényle non substitués ou substitués par un atome d'halogène tel que le chlore, ou par un radical alcoyle tel que méthyle, alcoyloxy
tel que méthoxy, nitro ou trifluorométhyle.
Lorsque R 2 et R 3 sont différents, il est entendu que la présente invention concerne les formes E et Z qui résultent d'une isomérie
géométrique ainsi que leurs mélanges.
Sont spécialement importants les composés de formule (I) suivants: -Bis(phénylsulfonyl)-l,1 -Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 -Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 Bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène -Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène (pyridyl-2 amino)-2 éthène (iodo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène (diméthylamino-5 pyridyl-2 amino)-2 A B C D (pipéridino-5 pyridyl-2 amino)-2
2 5 42313
-Bis-(phgnvlsulfonyl)-1,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis(phénylsulfonyl)-Il (butyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis(phénylsulfonyl)-1,1 (cyano-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis(phénylsulfonyl)-1,1 (méthoxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis(phénylsulfonyl)-1,1 (carbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -Bis (phénylsulfonyl)-1,1 (amino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -(bromo-5 pyridyl2 amino)-2-(chloro-3 phén-ylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 (trifluoromethyl-3 phénylsulfonyl)-l éthène F G H I i K L m -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulphonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulphonyl-1 gthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phenylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phenylsulphonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phinylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène N (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-l (méthyl-3 phénylsulfonyl)-l p (méthoxy-2 phénylsulfonyl) -l Q (chloro-2 phénylsulfonyl)-l R (méthyl-2 phénylsulfonyl)-l S bis(nitro-3 phénylsulfonyl)-Il T -(bromo-5 pyridyl-2 amîno)-2 éthène -(bromo5 pyridyl-2 amino)-2 9thène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phenylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 éthène -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 éthène -(méthyl-6 nitro-5 pyridyl-2 éthène -(méthyl-4 nitro-3 pyridyl-2 éthène bis-(chloro-4 phénylsulfonyl) 1 Pl u bis-(méthoxy-4 phénylsulfonyl) -Il v bis-(méthyl-4 phénylsulfonyl)-1,1 w (chloro-4 phénylsulfonyl)-l x (méthyl-4 phénylsulfonyl)-l y (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-l z amino)-2 bis- (phé-nylsulfonyl)-Il AA amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 BB -(chloro-2 pyridyl-3 amino)-2 bis (phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène -bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 (sulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène
-LNE-diéthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-
fonyl)-Il éthène
-N-méthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsu'l-
fonyl)-1,1 éthène
-(NN-diisopropylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-
fonyl)-Il éthène -(thiocarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl) -1,'l éthene c )D EE FF êG lIH
42313
-(NN-diéthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène -(N-butylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phêny 1 sulfonyl)-1,1 éthène Ji
-LN-mithylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-
fonyl)-1,1 éthène KK -bis-(phénylsulfonyl)"Il (N-phénylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène LL -bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 (piperidinocarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène mm -(méthyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-Il ithène NN -(methyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phgny 1 sulfonyl)-1,1 éthène 00 -(méthyl-4 pyridyl-3 amino)-2 bis(phgnylsulfonyl)-1,1 éthène pp -bis(phény 1 sulfonyl)-1,1 (phénylthio-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène QQ -(carbamoyl-5 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène RR -(benzyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis (phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène ss -(benzyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 igthène TT -bis(phény 1 sulfonyl)-1,1 (phénylthio-2 pyridyl3 amino)-2 éthène uu -(carbamoyl-5 chloro-6 méthyl-4 phényl-3 pyridlyl-2 amino)-2 bis (phény 1 sulfonyl)-1,1 éthène vv -bis-(chloro-4 phnylsulfonyl)-l,7 (pyridyl-3 amino)-2 thne WW -bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (pyridyl-4 amino)-2 éthène WWXX -bis-(chloro-4 phinylsulfonyl)-1,1 (pyridyl-4 amino)-2 éthane XX -bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (diméthyl-4, 6 piridyl-2 amino)-2 éthène YY (trifluorométhyl-5 pyridyl-2 amino)-2 -bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène ZZ -(Méthyl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthàne AAA Les composés C, H, J, K, V, X, Z, EE, XX et spécialement les
composés A et B sont particulièrement importants.
Les lettres A à AAA sont attribuées aux composés pour en faciliter
la référence dans la description, par exemple dans le tableau et
les exemples.
Les composés présentent des propriétés pharmacologiques intéres-
santes, en particulier des propriétés qui font qu'ils sont tout indiqués dans le traitement des maladies arthritiques telles que
l'arthrite rhumatoide.
Par exemple, dans les tests, lorsqu'ils sont administrés par voie orale chez la souris aux doses indiquées dans le tableau I suivant, les composés de formule (I) réduisent de 50 % l'inhibition de la migration des cellules macrophages de souris incubées Ceci mesure l'inhibition ou la réduction des niveaux de lymphokine et est une
indication de l'utilité des produits dans le traitement des pa-
tients arthritiques.
TABLEAU I
: Dose orale Composé essayé: (mg/kg de poids : corporel d'animal)
* 2
: A 10
: *B 12
C 18
: H i -1 l:
:: 5:
* 7
: K 35
* V 37
: X: 37
: Z: 50
: EE 10
: XX 35
De plus, dans les tests de laboratoire, les composés se sont
montrés actifs dans l'inhibition de la détérioration des arti-
culations des membres chez le lapin, le cobaye et le rat Les résultats sont particulièrement importants du fait que les produits habituellement employés dans le traitement des maladies arthritiques sont avant tout des anti-inflammatoires et ne possèdent pas ladite capacité d'inhiber la détérioration des articulations.
Les propriétés bénéfiques des composés de formule (I) sont ren-
forcés par le fait qu'ils ne manifestent qu'une très faible toxi-
cité chez les mammifères.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par application
ou adaptation de méthodes connues.
Ainsi, selon une caractéristique de l'invention, les composés de formule (I) sont préparés par action d'un composé de formule générale
1 2 (II)
dans laquelle R 1 est défini comme précédemment sur un composé de formule générale
SO 2 R 2
R OCH = C (III)
SO 2 R 3
dans laquelle R 2 et R 3 sont définis comme précédemment et R 5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, de
préférence en chaîne droite, tel que le radical éthyle, généra-
lement à des températures comprises entre O et 250 C, de préférence
entre 100 et 200 C, éventuellement en présence d'un solvant inerte.
Comme solvants inertes pouvant convenir, on peut citer les hydro-
carbures aromatiques comme le toluène, les éthers aliphatiques, les
nitriles aliphatiques et les amides alipahtiques comme le diméthyl-
formamide. Comme cela est évident pour l'homme du métier, le procédé pour la préparation des composés de formule (I) par réaction des composés de formule (II) et (III) est susceptible de conduire à des mélanges de produits si la nature d'un ou plusieurs substituants R 4 est telle qu'il peut se produire des réactions secondaires, comme par exemple avec les radicaux amino, hydroxy ou alcoylamino Dans ce cas, il peut être préférable de préparer le composé de formule (I) désiré par interconversion d'un autre composé de formule (I) Par exemple, les radicaux amino peuvent être formés par réduction de radicaux nitro, les radicaux hydroxy peuvent être formés par réduction de radicaux benzyloxy, et les radicaux alcoylamino
peuvent être formés par réduction des radicaux N-benzyloxycar-
bonyl-N alcoylamino.
Ainsi, selon une caractéristique de l'invention, un composé de
formule (I) dans laquelle au moins un des substituants R 4 repré-
sente un radical amino, hydroxy ou alcoylamino en chaîne droite ou i
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ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, tous les autres substi-
tuants étant définis comme précédemment, sont préparés par conver-
sion des composés de formule (I) correspondants, dans laquelle au moins l'un des substituants R 4 représente respectivement un radical nitro, benzyloxy ou N-benzyloxycarbonyl-N-alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, tous les autres substituants étant définis comme précédemment La réaction peut être effectuée par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le-palladium sur noir (par exemple à 5-10 % en poids), généralement dans un solvant inerte tel qu'un alcool a bas poids moléculaire comme l'éthanol, ou
le diméthylformamide.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par action d'un composé de formule générale:
R 2 SO 2 CH 2 SO 2 R 3
22 223 (IV)
dans laquelle R 2 et R 3 sont définis comme précédemment sur un composé de formule générale:
CH (OR 5)3 (V)
dans laquelle R est défini comme précédemment, en présence d'un anhydride d'acide alcanoique inférieur et un catalyseur tel que le chlorure de zinc ou l'acide p-toluènesulfonique à température élevée (telle que 140-200 C) , Les composés de formule (II), (IV) et (V) peuvent être préparés par
application ou adaptation de méthodes connues.
Sous le terme "méthodes connues" tel qu'employé dans la présente
description, on entend les méthodes utilisées antérieurement ou
décrites dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent la préparation de composés selon
la présente invention.
EXEMPLE 1
Composés A, B, C, D et E
Un mélange de 38 g d'amino-2 bromo-5 pyridine et de 70 g de bis-
(phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy-2 éthène préparé comme décrit par STETTER et al, Monatshefte fir Chemie, 103, 1262-1270 ( 1972), dans 1 litre de toluène est distillé lentement pendant deux heures de temps, en maintenant le volume approximativement constant par addition progressive de toluène pour remplacer le liquide éliminé par distillation Le mélange est ensuite concentré sous vide et le résidu est recristallisé deux fois dans un mélange de chloroforme et d'éthanol On obtient ainsi 80 g de bis(phénylsulfonyl)-l,1
42313
(bromo-5 pyridyl-2 amino>-2 éthène fondant à l 177-1790 C. En opérant de mnanière analogue, mais en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme matière première pour les quantités appropriées de amnino-2 pyridine, amino-2 iodo-5 pyridîne, amino-2 diméthylamino-5 pyridine, amino-2 pipéridino-5 pyridine, et recristallisation des produits dans les solvants indiqués entre parenthèses après les points de fusion, on obtient respectivement le bis-(ph 4 nylsulfonyl)-1,l (pyridyl-2 anmino)-2 9thène fondant à 153-1560 C (éthanol), le bis-(phé-nylsulfo-ànyl)-l, 1 (iodo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 178-181 'C (mélange de chloroforme et de méthanol), le bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (diméthylamino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 205-207 'C (toluène), et le bis(phénylsulfonyl)-1,l (pîpdridino-5 pyridyl-2 amino)-2
éthène fondant à 266-2680 C (toluène).
EXEMPLE 2
Composés F, G, H I et J Un mélange intime de 19 g d'amino-2 nitro-5 pyridine et de 30 g de bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy-2 éthène est chauffé à 180-190 C pendant une heure Apres refroidissement, le gâteau solide obtenu
est réduit en poudre et recristallisé dans un mélange de méthyl-
éthylcétone et de méthanol On obtient ainsi 28 g de bis-(phenyl-
sulfonyl)-1,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 229-
231 C.
En opérant de manière analogue, mais en remplaçant l'amino-2 nitro-5 pyridine utilisé comme matière première, par les quantités appropriées de: amino-2 butyl-5 pyridine, amino-2 cyano-5 pyridine, amino-6 nicotinate de méthyle, amino-6 nicotinamide, et recristallisation du produit dans les solvants indiqués entre parenthèse après le point de fusion, on obtient respectivement: le bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (butyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène
fondant à 203-204 C (mélange de chloroforme et de méthanol).
le bis-(phénylsulfonyl)-i,l (cyano-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 201-204 C (mélange de chloroforme et de méthanol). le bis(phénylsulfonyl)-l,l (méthoxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2
éthène fondant à 220-221 C (mélange de chloroforme et de métha-
nol) et le bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (carbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2
éthène fondant à 218-219 C (nitrométhane).
EXEMPLE 3
Composé K Un mélange de 2,23 g de bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, de 2 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré, de 1,5 g de catalyseur au palladium sur noir ( 5 % en poids) et 50 cm 3 de diméthylformamide est hydrogéné à 25 C sous pression atmosphérique jusqu'à consommation de 3 équivalents molaires d'hydrogène Après filtration pour éliminer le catalyseur, le diméthylformamide est éliminé sous vide à une température inférieure à 40 C et le résidu est repris avec 25 cm 3 de méthanol et agité pendant 30 minutes puis laissé au repos pendant 24 heures Le solide obtenu est ensuite séparé par filtration, dissous dans 25 cm 3 de chloroforme, traité avec 5 g de carbonate de potassium anhydre et agité pendant 2 heures Le mélange est filtré et le chloroforme est éliminé sous
vide Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange d'acéto-
nitrile et d'éther éthylique et séché à fond à 100 C sous O,lmm Hg.
On obtient ainsi 0,5 g d'(amino-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-
sulfonyl)-l,1 éthène fondant à 172-174 C.
EXEMPLE 4
Composé L, M, N, O, P, Q R, S, T, U, V, W, X, Y et Z Une solution de 3,13 g de (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène et de 1, 4 g d'amino-2 bromo-5 pyridine dans cm 3 de diméthylacétamide est chauffée à reflux pendant trois heures et demie La solution est refroidie et jetée dans 200 g de glace; le solide jaune pâle obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans l'éthanol aqueux ( 95 % en volumes) On obtient
ainsi 2,5 g de (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-3 phénylsul-
fonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène fondant à 170-172 C.
En opérant de manière analogue mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène utilisé comme matière première pour les quantités appropriées de: éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 (trifluorométhyl-3 phénylsulfonyl)-l éthène, éthoxy-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthyl-3 ph 4 nylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, êthoxy-2 (mnéthoxy-2 phénylsulfonyl)-1 phény 1 sulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (chloro-2 phé nylsulfonyl)-l phény 1 sulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (mgthyl-2 phinylsulfonyl)-l ph&iy 1 sulfonyl-1 éthane, éthoxy-2 bis (nitro-3 phénylsulfonyl)-l éthène, bis-(chloro 4 phénylsulfonyl)-1,1 iéthoxy-2 ithène, bis-(méthoxy-4 phinylsulfonyl)- 1,l éthoxy-2 gthène, bis-(mé-thyl4 phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy'-2 ithène, (chloro-4 phénylsulfonyl)-l gthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthyl-4 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthêne, et éthoxy-2 (xuéthoxy-4 phgnylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 &thène, on obtient respectivement les produits suivants
le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfony 11 (trifluorom&-
thyl-3 phé-nylsulfonyl)-l éthène fondant à 155-1560 C (éthanol
aqueux 95 % en volumes).
42313
le (bromo-5 pyridyl-2 anmino)-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-l ph&iylsulfonyl1 éthène, fondant à 17400 (mélange d'éthanol et
d'acétate d'éthyle).
le (bromo-5 pyrîdyl-2 amino)-2 (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 175-1770 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant mélange de toluène et d'acétate d'éthyle 19/1 en volumel le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthêne, fondant à 159-16 00 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant chloroforme), et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P E 40-60 'C) et d'acétate d'éthylej le (bromo-5 pirydyl-2 amino)-2 (mi;thoxy-2 phgnylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 210-211 'C (mélange d'acétate
d'éthyle et d'éthanol).
le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-2 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl1 éthène, fondant à 204-206 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant chloroforme), et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle jj le (bromo-5 pyridyl-2 amino) -2 (méthyl-2 phénylsulfonyl)-l -phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 167169 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme)l, le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(nitro3 phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 172-173 C lextrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, évaporé à sec, purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme), et trituration avec de l'éther éthyliquel le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 232-233 C (éthanol),
le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthoxy-4 phénylsulfonyl)-
1,1 éthène, fondant à 180-181 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (mélange de chloroforme et acétate d'éthyle: 4/1 en volumes) et trituration à l'éther de pétrole (P E 60-80 C)l, le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthyl-4 phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 170-172 C, le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 170-171 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle: 4/1 en volume) et recristallisation dans l'éthanol J, le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-4 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 174-176 C (éthanol) et le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 118-119 C purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice
(éluant: éther éthylique), et recristallisation dans l'étha-
nol
EXEMPLE 5
Composés AA, BB, CC, DD, EE, FF, GG, HH, II, JJ, KK, LL, MM, NN, 00, PP, QQ, RR, SS, TT, UU et WVV En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsul fonyl-1 éthène utilisé comme matière première, par la quantité appropriée de bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthoxy-2 éthène et en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme autre matière première par les quantités appropriées de: -amino-2 méthyl-6 nitro-5 pyridine,
2 542313
-amino-2 méthyl-4 nitro-3 pyridine, -amino-3 chloro-2 pyridine, -amino-2 suif amoyl-5 pyridine,
-amino-2 N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridine,-
-amino-2 N-méthylsulfamoyl-5 pyridine, -amino-2 N,N-diisopropylcarbamoyl5 pyridine, -amino-2 thiocarbamoyl-5 pyridine (chauffage à reflux pendant seulement 15 minutes), -amino-2 N,N-digthylcarbamoyl-5 pyridine, -amîno-2 N-butylcarbamoyl-5 pyridine, -amino-2 N-méthylcarbamoy 1-5 pyridine, amino-2 N-phdnylcarbamoyl-5 pyridine, -amiino-2 piperidinocarbonyl-5 pyridine, -amino-2 méthyl-4 pyridine, -amino-2 mnéthyl-6 pyridine, -amino3 méthyl-4 pyridine, -amino-2 phénylthio-5 pyridine, -amino-3 carbanmoyl5 pyridine, -amiino-2 benzyl-4 pyridine, -amino-2 benzyl-6 pyridine, amino-3 ph&iylthio-2 pyridine et -carbamnoyl-5 amino-6 chloro-2 méthyl-4 phényl-5 pyridine, on obtient respectivement le (méthyl-6 nitro-5 pyridyl2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1
éthène, fondant à 225-226 C lpurifié par extraction ou dichloro-
méthane, lavage de l'extrait à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, élimination des solvants sous vide, suivie d'une chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme), et recristallisation dans l'acétate d'éthylel, le (méthyl-4 nitro-3 pyridyl2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 192-1950 C lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme), le (chloro-2 pyridyl-3 amino) bis-(phénylsulfonyl) 1,1 éthane, fondant à 180-182 C lmélange d'éther de pétrole (P E 60-80 C) et d'acétate d'éthylel, le bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (sulfamoyl-5 pyridyl- 2 amino)-2 éthène, fondant à 249-251 C lpurifié par extraction à l'acétate d'éthyle, lavage de l'extrait à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et élimination des solvants sous vide, suivie d'une chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle) l,
le (N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-
sulfonyl)-l,1 éthane, fondant à 189-190 C (acétate d'éthyle),
le (N-méthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-
fonyl)-l,1 éthène, fondant à 222-223 C (acétate d'éthyle),
le (N,N-diisopropylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-
sulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 175-176 C (acetate d'éthyle), le (thiocarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène (solvaté avec 0,5 mole d'ethanol par mole), fondant à 159-162 C avec resolidification et nouveau point de fusion à 205-206 C (avec décomposition) lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme),
et recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'étha-
noll,
le (N,N-diéthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-
sulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 154-155 C lpurifié par chroma-
tographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle), et recristallisation dans l'éthanioll,
le (N-butylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-
fonyl)-l,1 éthène (hydrate), fondant à 125-130 C (acetate d'éthyle) avec resolidification et nouveau point de fusion à
-141 C,
le (N-méthy Icarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-
fonyl)-l,1 éthène, fondant à 215-216 C lpurifié par chromato-
graphie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle) , et recristallisation dans l'éthanoll,
42313
-le bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 (N-phênylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 234-236 o C avec décomposition (acétate d'éthyle), le bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (pipéridinocarbonyl-5 pyridil-2 amino)-2 éthène, fondant à 266-2680 C (toluène), le (méthyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis(phénylsulfonyl)-1,1 éthàne, fondant à'168-1690 C (éthanol), le (miéthyl6 pyridyl-2 amîno)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,l éthàne, (solvaté avec 0,5 mole d'éthanol par mole), fondant à 125-130 'C (éthanol) avec resolidification et nouveau point de fusion à
148-1490 C,
-le (méthyl-4 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phény 1 sulfonyl)-1,1 éthàne, fondant à 191-1920 C (éthanol), le bis (phgnylsulfonyl)-1,1 (phiànylthio5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 144-1460 C (éthanol), le (carbamoyl-5 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 253-254 o C (éthanol), le (be-azyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis(phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 137-142 o C (éthanol), le (benzyl6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 175 C lpurifié par chromatographie sous pression
moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme) et recristal-
lisation dans l'acétate d'éthyle}, le bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (phénylthio-2 pyridyl-3 amino)-2 éthène, fondant à 160-161 C Lpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle), et recristallisation dans l'acétate d'éthyle et -le (carbamoyl-5 chloro-6 méthyl-4 phényl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 244-245 C (acétate d'éthyle).
EXEMPLE 6
Composés WW, XX et YY En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment à l'exemple 4, mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène utilisé comme matière première par
la quantité appropriée de bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 métho-
xy-2 éthène et en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme autre matière première par les quantités appropriées de: amino-3 pyridine amino-4 pyridine et amino-2 diméthyl-4,6 pyridine, ont été préparés respectivement: le bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (pyridyl-3 amino)-2 éthène, fondant à 211-212 'C (acétate d'éthyle), le bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (pyridyl-4 amino)-2 éthène,
fondant à 224-225 C avec décomposition lpurifié par chromato-
graphie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: acetate déthyle), et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P E 40-60 C) et acétate d'éthylejet, le bis (chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (dimethyl-4, 6 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 199-200 C avec décomposition urifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant: chloroforme), et recristallisation dans un
mélange d'éther de pétrole (P E 40-60 C) et d'acétate d'éthylel.
EXEMPLE 7
Composés ZZ et AAA En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment à l'exemple 1, mais en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme matière première par les quantités appropriées de: amino-2 trifluorométhyl-5 pyridine et amino-2 méthyl-3 pyridine, ont été préparés respectivement:
le (trifluorométhyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-
fonyl)-l,1 éthène, fondant à 175-177 C (toluène) et le (méthyl-3 pyridyl2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthane,
fondant à 169-171 C (mélange de chloroforme et d'éthanol).
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de formule
générale (I) en association avec un support ou un enrobage pharma-
ceutiquement acceptable En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, rectale
ou parentérale, par exemple par voie topique ou intraarticulaire.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés Dans dc telles compositions, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la
fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose.
Ces compositions peuvent aussi contenir, commie c'est ide pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent
les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharma-
ceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment
utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine.
Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des
adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspen-
sion, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des
substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'exci-
pients. Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et contenant un
ou plusieurs produits actifs.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parenté-
rale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension non-aqueux, on peut citer le propylèneglycol, les
huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organi-
ques injectables tels que l'oléate d'éthyle Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants On peut stériliser ces compositions, par exemple par
filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorpo-
ration d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile Ces compositions peuvent être administrées ausi bien par voie intraarticulaie que par les
voies intraveineuses et intramusculaires habituelles.
Font également partie de la présente invention les compositions sous forme de solutions ou de suspensions, contenant éventuellement des additifs comme il est indiqué ci-dessus, dans l'eau, dans des graisses végétales ou autres, la paraffine ou autres cires, laques ou crèmes destinées à être appliqués localement, par exemple sur la
surface de peau entourant une articulation pour supprimer l'ar-
thrite Elles peuvent aussi comprendre des additifs tels que la
nicotinamide pour faciliter l'adsorption.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il constitue une proportion telle que l'on ait un dosage convenable pour obtenir l'effet antiarthritique désiré Bien entendu, on peut administrer
plusieurs formes de dosage unitaire à peu prés en même temps.
Généralement les compositions doivent contenir entre 0,1 et 80 % en
poids d'ingrédient actif, spécialement lorsqu'il s'ait de compri-
més. La dose à employer dépend de l'effet antiarthritique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg (de préférence entre 0,1 et 10 mg) de composé de formule générale (I)
par kg de poids corporel et par jour.
Les composés de formule générale (I) peuvent être administrés
quotidiennement ou moins souvent, par exemple de façon hebdoma-
daire, selon les souhaits du médecin traitant.
L'exemple de composition suivant illustre les compositions phar-
maceutiques selon la présente invention.
EXEMPLE DE COMPOSITION 1
On prepare de la manière habituelle des capsules pour adminis-
tration orale en remplissant des capsules en gélatine n 2 conte-
nant chacune 155 mg de la composition suivante: bis-(phénylsulfonyl)-1,1 '(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène 50 mg fécule de pomme de terre 100 mg stéarate de magnesium 2,5 mg Aérosil 2,5 mg Des compositions analogues peuvent être préparées en utilisant d'autres composés de formule générale (I) par exemple les composés
B à AAA.
Claims (4)
1 Dérivé du pyridylaminoéthène, caractérisé en qu'il répond à la formule générale:
SO 2 R 2
R 1 NHCH = C
SO 2 R
2 3
dans laquelle R 1 représente un radical pyridyle, non substi-
tué ou substitué par un ou plusieurs substituants R 4 qui peuvent être les mêmes ou être différents et qui représentent chacun un atome d'halogène, ou un radical amino, carboxy, cyano, nitro, hydroxy, formyle, trifluorométhyle, aryle, aryloxy, arylthio, benzyloxycarbamoylamino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carbamoyle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle ou aroyle, ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylamino, alcoylsulfamoyle ou arylalcoyle dont les parties alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcanoyle, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, un radical N-benzyloxycarbonyle-N alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino est en chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino en dialcoylcarbamoyle dans lesquels les parties alcoyle peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et contenir chacune 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être liées entre elles pour former un cycle, et R 2 et R 3, identiques ou différents représentent chacun un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R 4 définis
comme précédement.
2 Procédé pour la préparation d'un dérivé du pyridylaminoéthène selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale:
R 1 NH 2
dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 sur un composé de formule générale:
SO 2 R 2
R 5 OCH = C
SO 2 3
dans laquelle R 2 et R 3 sont définis comme à la revendication 1 et R 5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes
de carbone.
3 Procédé pour la préparation d'un dérivé du pyridylaminoéthène selon la revendication 1 dans la formule duquel au moins l'un des substituants R 4 représente un radical amino, hydroxy ou alcoylamino dont la partie alcoyle est en chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 6 atomes de carbone et tous les autres substituants sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme par tout moyen connu un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel au moins l'un des substituants R 4 représente respectivement un
radical nitro, benzyloxy ou N-benzyloxycarbamoyl-N-alcoyla-
mino dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et tous les autres substituants
sont définis comme à la revendication 1.
4 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle
contient comme principe actif au moins un dérivé du pyridy-
laminoéthène selon la revendication 1, en association avec un
adjuvant ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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