LU85243A1 - Nouveaux derives du pyridylaminoethene,leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Description
- 1 -
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyridyla-minoéthène thérapeutiquement actifs, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les nouveaux composés du pyridylaminoéthène sont les composés de formule générale : SO. R- /
Rx NH CH = C (I) \o2 E3 dans laquelle représente un radical pyridyle, de préférence un radical pyridyle-2, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R^ qui peuvent être les mêmes ou être différents et qui représentent chacun un atome d'halogène, par exemple fluor, chlore, brome ou iode, ou un radical amino, carboxy, cyano, nitro, hydroxy, formyle, trifluorométhyle, aryle, aryloxy, arylthio, benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carbamoyle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle ou aroyle, ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un ; radical alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylamino, alcoylsulfamoyle ou arylalcoyle dont les parties alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcanoyle, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino contenant 2 à 6 atomes de X* Λ : i - 2 - carbone, un radical N-Benzyloxycarbonyle-N- alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino est en chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical dialcoylsulfamoyle, dial-coylamino ou dialcoylcarbamoyle dans lesquels les parties alcoyle peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et contenir chacune 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être liées entre elles pour former un cycle, de préférence un cycle à 5 à 9 chaînons, et et R^, identiques ou différents représentent chacun un radical phényle non » substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R^ définis comme précédemment.
Les radicaux et portions aryle et aroyle donnés dans la définition de R^ sont, par exemple, les radicaux phényle ou benzoyle portant un ou plusieurs substituants, par exemple des substituants choisis parmi ceux mentionnés ci-dessus dans la définition de R^.
Les substituant R^ peuvent être identiques ou différents.
Les définitions préférées de R comprennent les radicaux pyridyle et pyridyle substitués par 4 ou 2 substituants R, ou de préférence ΙΊ ^ 1 substituant R,.
4
Les définitions préférées de comprennent les atomés d'halogène tels que chlore, brome ou iode, et les radicaux amino, cyano, nitro, trifluorométhyle, arylthio tel que phénylthio, sulfamoyle, carbamoyle, aryle tel que phényle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle .../... .
.Ί / /> * - 3 -
N
; ï tel que phénylcarbamoyle, alcoyle tel que méthyle ou butyle, alcoylsulfamoyle tel que méthylsulfamoyle, arylalcoyle tel que benzyle, alcoyloxycarbamoyle tel que méthoxycarbonyle, alcoylcarbamoyle tel que méthylcarbamoyle ou butylcarbamoyle, dialcoylsulfamoyle, tel que diéthylsulfamoyle, dialcoylamino tel que diméthylamino ou pipëridino et dialcoylcarbamoyle tel que diéthylcarbamoyle, diisopropylcarbamoyle, ou pipéridinocarbonyle.
Les définitions préférées de et R^ comprennent les radicaux phényle non substitués ou substitués par un atome d'halogène tel que le chlore, ou par un radical alcoyle tel que méthyle, alcoyloxy tel que méthoxy, nitro ou trifluorométhyle.
Lorsque R£ et R^ sont différents, il est entendu que la présente invention concerne les formes E et Z qui résultent d'une isomérie géométrique ainsi que leurs mélanges.
Sont spécialement importants les composés de formule (I) suivants :
-Bis-(phénylsulfonyl)-l,l (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène A
-Bis-(phénylsulfonyl)-!,1 (pyridyl-2 amino)-2 éthène B
-Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (iodo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène C
-Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (diméthylamino-5 pyridyl-2 amino)-2
éthène D
Λ -Bis-(phénylsulfonyl)-!,1 (pipëridino-5 pyridyl-2 amino)-2
éthène E
>0 _ v - 4 - , ί
-Bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène F
-Bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (butyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène G
-Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (cyano-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène H
-Bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (méthoxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2
éthène I
-Bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (carbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2
éthène J
-Bis (phénylsulfonyl)-l,1 (amino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène K
_ -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-3 phénylsulfonyl)-l
phénylsulfonyl-1 éthène L
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 (trifluoromethyl-3 phénylsulfonyl)-l éthène M
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (nitro-3 phénylsulfonyl-1 phénylsulphonyl)-l éthène N
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-l phenylsulphonyléthène 0 -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-3 phénylsulfonyl)-!
phenylsulfonyl)-l éthène P
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-2 phénylsulfonyl)-l phenylsulphonyl-1 éthène Q
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-2 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène R
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-2 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène S
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(nitro-3 phénylsulfonyl)-1,1 éthène T
/M
>
V
- 5 -
, J
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 éthène U
^ -(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthoxy-4 phénylsulfonyl)-l,1
éthène V
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(mithyl-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthène W
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-4 phénylsulfonyl)-l phenylsulfonyl-1 éthène X
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène Y
-(bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène Z
s -(méthyl-6 nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1
éthène AA
-(méthyl-4 nitro-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène BB
-(chloro-2 pyridyl-3 amino)-2 bis (phénylsulfonyl)-1,1 éthène CC -bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (sulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène DD
-(N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-l,l éthène EE
-(N-méthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-1,1 éthène FF
-(N,N-diisopropylcarbamoyl-5 pyridyl-2- amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-1,1 éthène GG
-(thiocarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène HH
V
, s > v -6--
-(N,N-diëthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 ëthène II
-(N-butylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 ëthène JJ
-(N-mëthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-l,l ëthène KK
-bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (N-phénylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 ëthène · LL
„ -bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (piperidinocarbonyl-5 pyridyl-2
amino)-2 ëthène MM
-(méthyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l ëthène NN
-(mëthyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 ëthène 00 -(mëthyl-4 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 ëthène PP
-bis(phénylsulfonyl)-l,l (phënylthio-5 pyridyl-2 amino)-2 ëthène QQ
-(carbamoyl-5 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 ëthène PR
-(benzyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis (phénylsulfonyl)-l,1 ëthène SS -(benzyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 ëthène TT
-bis(phénylsulfonyl)-1,1 (phénylthio-2 pyridyl-3 amino)-2 ëthène UU
-(carbamoyl-5 chloro-6 mëthyl-4 phényl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis (phénylsulfonyl)-1,1 ëthène VV
/'ÏÏ
i J
- 7 - >
-bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,l (pyridyl-3 amino)-2 éthène WW -bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (pyridyl-4 amino)-2 éthène XX -bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 (diméthyl-4, 6 piridyl-2 amino)-2 éthène YY
-(trifluorométhyl-5 pyridyl-2 amino)-2
-bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène ZZ
-(Méthyl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-!,1 éthène AAA
Les composés C, H, J, K, V, X, Z, EE, XX et spécialement les composés A et B sont particulièrement importants.
Les lettres A à AAA sont attribuées aux composés pour en faciliter - la référence dans la description, par exemple dans le tableau et les exemples.
Les composés présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en particulier des propriétés qui font qu'ils sont tout indiqués dans le traitement des maladies arthritiques telles que l'arthrite rhumatoïde.
Par exemple, dans les tests, lorsqu'ils sont administrés par voie orale chez la souris aux doses indiquées dans le tableau I suivant, les composés de formule (I) réduisent de 50 % l'inhibition de la migration des cellules macrophages de souris incubées. Ceci mesure l'inhibition ou la réduction des niveaux de lymphokine et est une indication de l'utilité des produits dans le traitement des patients arthritiques.
Z1/?
V
- 8 -
. J
TABLEAU I
: : Dose orale : : Composé essayé : (mg/kg de poids : _: corporel d’animal) : : : 2 : : A : 10 : : : 20 : B : 12 : ; ; π ; : c : 18 : : H : 11 : ; j ; 7 ; : K : 35 : : V : 37 : : X : 37 : : Z : 50 : : EE : 10 : : XX : 35 :
De plus, dans les tests de laboratoire, les composés se sont montrés actifs dans l’inhibition de la détérioration des articulations des membres chez le lapin, le cobaye et le rat. Les résultats sont particulièrement importants du fait que les produits * - 9 -
V
i i habituellement employés dans le traitement des maladies arthritiques sont avant tout des anti-inflammatoires et ne possèdent pas ladite capacité d'inhiber la détérioration des articulations.
Le,s propriétés bénéfiques des composés de formule (I) sont renforcés par le fait qu'ils ne manifestent qu'une très faible toxicité chez les mammifères.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues.
Ainsi, selon une caractéristique de l'invention, les composés de formule (I) sont préparés par action d'un composé de formule générale : R1 nh2 (II) dans laquelle R^ est défini comme précédemment sur un composé de formule générale : S°2 R2 R5 OCH- = C ^ (III) dans laquelle R2 et R^ sont définis comme précédemment et R,.
//
V
i Λ i - 10 -
V
représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, de préférence en chaîne droite, tel que le radical éthyle, généralement à des températures comprises entre 0 et 250°C, de préférence entre 100 et 200°C, éventuellement en présence d'un solvant inerte.
Comme solvants inertes pouvant convenir, on peut citer les hydrocarbures aromatiques comme le toluène, les éthers aliphatiques, les nitriles aliphatiques et les amides alipahtiques comme le diméthyl-formamide.
Comme cela est évident pour l'homme du métier, le procédé pour la préparation des composés de formule (I) par réaction des composés de formule (II) et (III) est susceptible de conduire ä des mélanges de produits si la nature d'un ou plusieurs substituants est telle qu'il peut se produire des réactions secondaires, comme par exemple avec les radicaux amino, hydroxy ou alcoylamino. Dans ce cas, il peut être préférable de préparer le composé de formule (I) désiré par interconversion d'un autre composé de formule (I). Par exemple, les radicaux amino peuvent être formés par réduction de radicaux nitro, les radicaux hydroxy peuvent être formés par réduction de radicaux benzyloxy, et les radicaux alcoylamino peuvent être formés par réduction des radicaux N-benzyloxycar-bonyl-N- alcoylamino.
Ainsi, selon une caractéristique de l'invention, un composé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants R^ représente un radical amino, hydroxy ou alcoylamino en chaîne droite ou s'y.· - 11 - ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, tous les autres substituants étant définis comme précédemment, sont préparés par conversion des composés de formule (I) correspondants, dans laquelle au . moins l'un des substituants représente respectivement un radical nitro, benzyloxy ou N-benzyloxycarbonyl-N-alcoylamino dans lequel-la partie alcoylamino contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, tous les autres substituants étant définis comme précédemment. La réaction peut être effectuée par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur noir (par exemple à 5-10 % en poids), généralement dans un solvant inerte tel qu'un alcool a bas poids moléculaire comme l'éthanol, ou le diméthylformamide.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par action d'un composé de formule générale : r2 so2 ch2 so2 r3 (IV) dans laquelle R2 et R^ sont définis comme précédemment sur un composé de formule générale : CH (OR5)3 (V) dans laquelle R^ est défini comme précédemment, en présence d'un /'y /j 4 i - 12 - anhydride d'acide alcanoïque inférieur et un catalyseur tel que le chlorure de zinc ou l’acide p-toluènesulfonique à température élevée (telle que 140-200°C).
Les composés de formule (II), (IV) et (V) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues.
Sous le terme "méthodes connues" tel qu’employé dans la présente . description, on entend les méthodes utilisées antérieurement ou décrites dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent la préparation de composés selon ÿ la présente invention.
EXEMPLE_1
Composés A, B, G, D et E
Un mélange de 38 g d’amino-2 bromo-5 pyridine et de 70 g de bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthoxy-2 éthene préparé comme décrit par STETTER et al, Monatshefte für Chemie, 103, 1262-1270 (1972), dans 1 litre de toluène est distillé lentement pendant deux heures de temps, en maintenant le volume approximativement constant par addition progressive de toluène pour remplacer le liquide éliminé par distillation. Le mélange est ensuite concentré sous vide et le résidu est recristallisé deux fois dans un mélange de chloroforme et d'éthanol. On obtient ainsi 80 g de bis-(phénylsulfonyl)-l,1 - 13 - . (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 177-179°C.
En opérant de manière analogue, mais en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme matière première pour les quantités appropriées de : amino-2 pyridine, amino-2 iodo-5 pyr-idine, amino-2 diméthylamino-5 pyridine, amino-2 pipéridino-5 pyridine, et recristallisation des produits dans les solvants indiqués entre „ parenthèses après les points de fusion, on obtient respectivement : - le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 153-156°C (éthanol), - le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (iodo-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant a 178-181°C (mélange de chloroforme et de méthanol), - le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (diméthylamino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 205-207°C (toluène), et - le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (pipéridino-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 266-268°C (toluène).
/» yf - 14 - EXEMPLE 2
Composés F, G, H, I et J
Un mélange intime de 19 g d'amino-2 nitro-5 pyridine et de 30 g de bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthoxy-2 éthène est chauffé à 180-190°C pendant une heure. Après refroidissement, le gâteau solide obtenu est réduit en poudre-et recristallisé dans un mélange de méthyl-» ithylcétone et de méthanol. On obtient ainsi 28 g de bis-(phényl- sulfonyl)-l,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 229-231°C.
En opérant de manière analogue, mais en remplaçant 1'amino-2 nitro-5 pyridine utilisé comme matière première, par les quantités appropriées de : amino-2 butyl-5 pyridine, amino-2 cyano-5 pyridine, amino-6 nicotinate de méthyle, amino-6 nicotinamide, et recristallisation du produit dans les solvants indiqués entre parenthèse après le point de fusion, on obtient respectivement : - le bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (butyl-5 pyridyl-2 amino-2)-2 éthène fondant à 203-204°C (mélange de chloroforme et de méthanol).
- 15 - - le bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (cyano-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 201-204°C (mélange de chloroforme et de méthanol).
- le bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (méthoxycarbonyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant a 220-221cC (mélange de chloroforme et de méthanol) et - le bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (carbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène fondant à 218-219°C (nitrométhane).
EXEMPLE_3 : Composé K
Un mélange de 2,23 g de bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, de 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, de 1,5 g de catalyseur au palladium sur noir (5 % en poids) et 50 cm3 de diméthylformamide est hydrogéné à 25°C sous pression atmosphérique jusqu'à consommation de 3 équivalents molaires d'hydrogène. Après filtration pour éliminer le catalyseur, le diméthylformamide est éliminé sous vide à une température inférieure à 40°C et le résidu est repris avec 25 cm3 de méthanol et agité pendant 30 minutes puis laissé au repos pendant 24 heures. Le solide obtenu est ensuite séparé par filtration, dissous dans 25 cm3 de chloroforme, traité avec 5 g de carbonate de potassium anhydre et agité pendant 2 heures. Le mélange est filtré et le chloroforme est éliminé sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange d'acéto- / /t Λ - 16 - nitrile et d’éther éthylique et séché à fond à 100°C sous 0,lmmïïg. On obtient ainsi 0,5 g d'(amino-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-sulfonyl)-!,1 éthène fondant à 172-174°C, EXEMPLE_4
Composé L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y et Z Une solution de 3,1S g de (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 v phénylsulfony1-1 éthëne et de 1,4 g d'amino-2 bromo-5 pyridine dans 20 cm3 de diméthylacétamide est chauffée à reflux pendant trois heures et demie. La solution est refroidie et jetée dans 200 g de glace ; le solide jaune pâle obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans l’éthanol aqueux (95 % en volumes). On obtient ainsi 2,5 g de (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-3 phénylsul-fonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène fondant à 170-172°C.
En opérant de manière analogue mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène utilisé comme matière première pour les quantités appropriées de : éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 (trifluorométhyl-3 phénylsulfonyl)-l " éthène, éthoxy-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthoxy-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, - 17 - éthoxy-2 (méthyl-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthoxy-2 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (chloro-2 phénylsulfonyl)-l phënylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthyl-2 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 bis-(nitro-3 phénylsulfonyl)-l éthène, bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy-2 éthène, J bis-(méthoxy-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthoxy-2 éthène, bis-(méthyl-4 phénylsulfonyl)-l,1 éthoxy-2 éthène, (chloro-4 phénylsulfonyl)-l êthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène, éthoxy-2 (méthyl-4 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, et éthoxy-2 (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, on obtient respectivement les produits suivants : - le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 phénylsulfonyl-1 (trifluoromé-thyl-3 phénylsulfonyl)-l éthène fondant à 153-156°C (éthanol aqueux 95 % en volumes).
J /9 - 18 - - le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (nitro-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 174°C (mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle).
- le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-3 phinylsulfonyl)-l . phénylsulfonyl-1 éthène, fondant ä 175-177"C Jjpurifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice .. (éluant : mélange de toluène et d'acétate d'éthyle : 19/1 en volumeJ .
- le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-3 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 159-160°C ^purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : chloroforme), et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P.E. 40-60°C) et d'acétate d'éthyleJ .
- le (bromo-5 pirydyl-2 amino)-2 (mêthoxy-2 phënylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant a 210-211°C (mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol).
- le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-2 phënylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 204-206°C j^purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : chloroforme), et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthylej .
jT
- 19 - » * *
V
- le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-2 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 167-169°C purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : chloroforme) , - le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(nitro-3 phénylsulfonyl)-1,1 ‘ éthène, fondant à 172-173°C extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate· de magnésium, évaporé à sec, purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : chloroforme), et trituration avec de l'éther éthylique J , y , . - le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 232-233°C (éthanol), - le (bromo-5 pyridyl-2 amino)~2 bis-(méthoxy-4 phénylsulfonyl)- 1,1 éthène, fondant à 180-181°C purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (mélange de chloroforme et acétate d'éthyle : 4/1 en volumes) et trituration à l'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) , - le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(méthyl-4 phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 170-172°C, - le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (chloro-4 phénylsulfonyl)-1 phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 170-171°C purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice z'-’" /7 y // » - 20 - (éluant : mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle : 4/1 en volume) et recristallisation dans l'éthanol J, - le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthyl-4 phenylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 174-176°C (éthanol) et » - le (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-l phénylsulfonyl-1 éthène, fondant à 118-119°C |~ purifié par * chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : éther éthylique), et recristallisation dans l'éthanol .
EXEMPLE_5
Composés AA, BB, CC, DD, EE, FF, GG, HH, II, JJ, KK, LL, MM, NN,
00, PP, QQ, RR, SS, TT, UU et VV
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsul- « fonyl-1 éthène utilisé comme matière première, par la quantité appropriée de bis-(phënylsulfonyl)-l,1 éthoxy-2 éthène et en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme autre matière première par les quantités appropriées de : -amino-2 méthyl-6 nitro-5 pyridine, / / f b - 21 - -amino-2 méthyl-4 nitro-3 pyridine, -amino-3 chloro-2 pyridine, -amino-2 sulfamoyl-5 pyridine, -amino-2 N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridine, -amino-2 N-méthylsulfamoyl-5 pyridine, -amino-2 lfl,N-diisopropylcarbamoyl-5 pyridine, v -amino-2 thiocarbamoyl-5 pyridine (chauffage à reflux pendant seulement 15 minutes·) , -amino-2 N_,N_-diéthylcarbamoyl~5 pyridine, -amino-2 N-butylcarbamoyl-5 pyridine, -amino-2 N-méthylcarbamoyl-5 pyridine, -amino-2 N-phénylcarbamoyl-5 pyridine, -amino-2 piperidinocarbonyl-5 pyridine, -amino-2 méthyl-4 pyridine, -amino-2 méthyl-6 pyridine, -amino-3 méthyl-4 pyridine, -amino-2 phénylthio-5 pyridine, -amino-3 carbamoyl-5 pyridine, -amino-2 benzyl-4 pyridine, -amino-2 benzyl-6 pyridine, -amino-3 phénylthio-2 pyridine et -carbamoyl-5 amino-6 chloro-2 méthyl-4 phényl-5 pyridine, on obtient respectivement : 4 / *> -Ille (méthyl-6 nitro-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 225-226°C J~purifié par extraction ou dichlo-rométhane, lavage de l'extrait à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, élimination des solvants sous vide, suivie d'une chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : chloroforme), et recristallisation dans l'acétate „ d'éthyle] , - le (méthyl-4 nitro-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 192-195°C purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : chloroforme)^ , - le (chloro-2 pyridyl-3 amino) bis-(phinylsulfonyl)- 1,1 éthène, fondant à 180-182°C ^mélange d'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) et d'acétate d'éthyle^ , - le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (sulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 249-251°C purifié par extraction à l'acétate d'éthyle, lavage de l'extrait à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et élimination des solvants sous vide, suivie d'une chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle) , “ - le (N,N-diéthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl- sulfonyl)-!,1 éthène, fondant à 189-190°C (acétate d'éthyle),
S
/ / * - 23 - 9 - le (N-méthylsulfamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-l,l éthène, fondant à 222-223°C (acétate d'éthyle), - le (N,N-diisopropylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-sulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 175-176°C (acétate d'éthyle), „ - le (thiocarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène (solvaté avec 0,5 mole d'éthanol par mole), fondant à 159-162°C avec resolidification et nouveau point de fusion à 205-206°C (avec décomposition) purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : chloroforme), et recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'étha-nolj , - le (N,N-diéthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phényl-sulfonyl)-l,1 éthène, fondant a 154-155°C j^purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle), et recristallisation dans l'éthanol^ , - le (N-butylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-l,l éthène (hydrate), fondant à 125-130°C (acétate « d'éthyle) avec resolidification et nouveau poids de fusion à 140-141°C, le (N-méthylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul-fonyl)-l,l éthène, fondant à 215-216°C purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle), et recristallisation dans 1 ' éthanol"|" , * y - 24 - » - le bis-(phénylsulfonyl)-l,l (N-phénylcarbamoyl-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant ä 234-236°C avec décomposition (acétate d'éthyle), - le bis-(phénylsulfonyl)-!,1 (pipéridinocarbonyl-5 pyridil-2 amino)-2 éthène, fondant à 266-268°C (toluène), - le (méthyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant â 168-169°C (éthanol), - le (méthyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, (solvaté avec 0,5 mole d'éthanol par mole), fondant I 125-130°C (éthanol) avec resolidification et nouveau point de fusion à 148-149°C, - le (méthyl-4 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 191-192°C (éthanol), - le bis- (phénylsulfonyl)-1,1 (phénylthio-5 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 144-146°C (éthanol), - le (carbamoyl-5 pyridyl-3 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 : éthène, fondant à 253-254°C (éthanol), - le (benzyl-4 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-1,1 éthène, fondant à 137-142°C (éthanol), r/f /. // Λ - 25 - - le (benzyl-6 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 175°C J^purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : chloroforme) et recristallisation dans l'acétate d'éthyle , » - le bis-(phénylsulfonyl)-1,1 (phénylthio-2 pyridyl-3 amino)-2 éthène, fondant à-160-161°C f~purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle), *> et recristallisation dans l'acétate d'éthyle et - le (carbamoyl-5 chloro-6 méthyl-4 phényl-3 pyridyl-2 amino)-2 ; bis-(phénylsulfonyl)-l,l éthène, fondant à 244-245°C (acétate d’éthyle).
EXEMPLEJ
Composés WW, XX et YY
En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment à l'exemple 4, mais en remplaçant le (chloro-3 phénylsulfonyl)-l éthoxy-2 phénylsulfonyl-1 éthène utilisé comme matière première par la quantité appropriée de bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 métho-xy-2 éthène et en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme autre matière première par les quantités appropriées de : amino-3 pyridine amino-4 pyridine et amino-2 dimithyl-4,6 pyridine, ,f /7 /// * - 26 - J. * ont été préparés respectivement : - le bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (pyridyl-3 amino)-2 éthène, fondant à 211-212°C (acétate d'éthyle), * - le bis-(chloro-4 phénylsulfonyl)-l,1 (pyridyl-4 amino)-2 éthène, fondant à 224-225°C avec décomposition purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle), et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P.E. 40-60°C) et acétate d'éthyle]et, ; - le bis- (chloro-4 phénylsulfonyl)-1,1 (diméthyl-4,6 pyridyl-2 amino)-2 éthène, fondant à 199-200°C avec décomposition ("purifié par chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice (éluant : chloroforme), et recristallisation dans un mélange d'éther de pétrole (P.E. 40-60°C) et d'acétate d'éthyle].
EXEMPLE_7
Composés ZZ et AAA
En opérant de manière analogue à celle décrite précédemment à l'exemple 1, mais en remplaçant l'amino-2 bromo-5 pyridine utilisé comme matière première par les quantités appropriées de :
A
/ // c - 27 - à .V Λ amino-2 trifluorométhyl-5 pyridine et amino-2 mëthyl-3 pyridine, ont été préparés respectivement : - le (trifluorométhyl-5 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsul- v fonyl)-l,l éthène, fondant a 175-177°C (toluène) et - le (méthyl-3 pyridyl-2 amino)-2 bis-(phénylsulfonyl)-l,1 éthène, fondant à 169—171°C (mélange de chloroforme et d'éthanol).
; La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de formule générale (I) en association avec un support ou un enrobage pharma-ceutiquement acceptable. En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple par voie topique ou intraarticulaire.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose.
Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique i, _ 1 \ * - 28 - courante, des substances additionnelles autres que les diluants , inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.
Les compositions liquides pour l’administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharma-> ceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine.
- Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l’invention pour ; l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les .compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et contenant un ou plusieurs produits actifs.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension non-aqueux, on peut citer le propylêneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organi- jf - 29 - ft l ft ques injectables tels que l'oléate d’éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On . peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut d-issoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile. Ces compositions peuvent être administrées ausi bien par voie intraarticulaie que par les voies intraveineuses et intramusculaires habituelles.
; Font également partie de la présente invention les compositions sous forme de solutions ou de suspensions, contenant éventuellement des additifs comme il est indiqué ci-dessus, dans l'eau, dans des graisses végétales ou autres, la paraffine ou autres cires, laques ou crèmes destinées a être appliqués localement, par exemple sur la surface de peau entourant une articulation pour supprimer l'arthrite. Elles peuvent aussi comprendre des additifs tels que la nicotinamide pour faciliter 1'adsorption.
i
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il constitue une ' proportion telle que l'on ait un dosage convenable pour obtenir l'effet antiarthritique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps.
/ - 30 -
Ir
3. A
Généralement les compositions doivent contenir entre 0,1 et 80 % en poids d’ingrédient actif, spécialement lorsqu'il s’ait de comprimés.
La dose à employer dépend de l’effet antiarthritique désiré, de la voie d’administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, y les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg (de préférence entre 0,1 -et 10 mg) de composé de formule générale (I) par kg de poids corporel et par jour.
Les composés de formule générale (I) peuvent être administrés quotidiennement ou moins souvent, par exemple de façon hebdoma-; daire, selon les souhaits du médecin traitant.
L’exemple de composition suivant illustre les compositions pharmaceutiques selon la présente invention.
EXEMPLE DE COMPOSITION 1
On prépare de la manière habituelle des capsules pour administration orale en remplissant des capsules en gélatine n° 2 conte- > nant chacune 155 mg de la composition suivante : - bis-(phénylsulfonyl)-l,1 (bromo-5 pyridyl-2 amino)-2 ' éthène ............................................... 50 mg - fécule de pomme de terre .............................100 mg - stéarate de magnésium ................................ 2,5 mg - Aérosil .............................................. 2,5 mg - 31 -
Des compositions analogues peuvent être préparées en utilisant d'autres composés de formule générale (I) par exemple les composés B à AAA.
> ////
Claims (4)
1. Dérivé du pyridylaminoéthène, caractérisé en qu'il répond à la formule générale : SO„ R / R, NHCH = C ^ \ S02 *3 dans laquelle R^ représente un radical pyridyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R^ qui peuvent être les mêmes ou être différents et qui représentent chacun un atome d'halogène, ou un radical amino, carboxy, cyano, nitro, hydroxy, formyle, trifluorométhyle, aryle, aryloxy, arylthio, benzyloxycarbamoylamino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carbamoyle, thiocarbamoyle, arylcarbamoyle ou aroyle, ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alcoyloxy, alcoythio, alcoylsulfonyle, alcoylamino, alcoylsulfamoyle ou « arylalcoyle dont les parties alcoyle sont en chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcanoyle, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylamino, * alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino contenant 2 ä 6 atomes de ^ carbone, un radical N-benzyloxycarbonyle-N- alcoylamino dans lequel la partie alcoylamino est en chaîne droite ou ramifiée /? /1 * *3 - 33 - * et contient 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical dialcoyl-sulfamoyle, dialcoylamino en dialcoylcarbamoyle dans lesquels les parties alcoyle peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et contenir chacune 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être liées entre elles pour former un cycle, et et R^, identiques ou différents représentent chacun un radical phënyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants R^ définis comme précédement.
2. Procédé.pour la préparation d'un dérivé du pyridylaminoéthène selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait - réagir un composé de formule générale : t» Ri - NH2 dans laquelle R^ est défini comme à la revendication 1 sur un composé de formule générale : S°2 R2 R5 OCH = CT ^ S°2 *3 dans laquelle R£ et R^ sont définis comme a la revendication -* 1 et représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone. - 34 - « * '
3. Procédé pour la préparation d’un dérivé du pyridylaminoéthène selon la revendication 1 dans la formule duquel au moins l'un des substituants R^ représente un radical amino, hydroxy ou alcoylamino dont la partie alcoyle est en chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 6 atomes de carbone et tous les autres substituants sont définis comme a la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme par tout moyen connu un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel au moins l'un des substituants R^ représente respectivement un radical nitro, benzyloxy ou N-benzyloxycarbamoyl-N-alcoyla-mino dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et tous les autres substituants sont définis comme à la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un dérivé du pyridylaminoéthène selon la revendication 1, en association avec un adjuvant ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable. Λ Dessins :______planches a£> pages dont.......A.......page de garde .......«M... pages de description ...........3.. payes ce revendication ..........A.....abrégé descriptif Luxembourg, le _s 18ίί Le mandataire: Me y
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