EP0659185A1 - Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent - Google Patents

Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent

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Publication number
EP0659185A1
EP0659185A1 EP93919416A EP93919416A EP0659185A1 EP 0659185 A1 EP0659185 A1 EP 0659185A1 EP 93919416 A EP93919416 A EP 93919416A EP 93919416 A EP93919416 A EP 93919416A EP 0659185 A1 EP0659185 A1 EP 0659185A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
chosen
hydrocarbons
process according
auphatic
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP93919416A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Franco Manfre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP0659185A1 publication Critical patent/EP0659185A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention relates to a new derivative of the isoindolinone of formula:
  • R represents an alkyl radical containing 1 to 10 carbon atoms optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and phenyl, hydroxy, amino, alkylamino radicals containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms or carboxy.
  • the product of formula (I) has remarkable anxiolytic, hypnotic, anticonvulsant, antiepileptic and muscle relaxant properties.
  • A forms with the pyrrole ring an isoindo- A ring
  • Het represents a naphthyridinyl radical substituted by a halogen atom
  • Y represents a CO radical
  • Rj represents an alkyl radical containing 1 to 10 carbon atoms not substituted or substituted, which have remarkable therapeutic properties.
  • Het represents a radical (chloro-7 naphthyridine-1.8 yl) -2
  • Y represents a radical CO
  • R represents a methyl-3 butyl radical
  • the product of general formula (I) can be obtained by esterification of a product of general formula (m) using an acid of general formula:
  • R is defined as above, optionally in the form of a halide or anhydride.
  • the esterification is generally carried out in the presence of a condensing agent chosen from carbodiimides such as dicyclohexylca ⁇ tx> di_mide or reactive carbonates such as 2-dipyridyl carbonate and d an activating agent chosen from tertiary amines such as dialkoylanilines (dimethylaniline) or aminopyridines (dimethylamino-pyridine or pyrroUdino-4 pyridine) by operating in an organic solvent chosen from ethers such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl tbutyl ether or dioxane, esters like ethyl acetate, nitriles like acetonitrile, aUphatic hydrocarbons like pentane, hexane or heptane, halogenated aUphatic hydrocarbons like dichloromethane, 1-dichloro ,
  • a condensing agent chosen from
  • the esterification is generally carried out in the presence of an activating agent chosen from tertiary amines such as dialkoylanilines (dimethylaniline ) or the aminopyridines (4-dimethylamino pyridine, 4-pyridino-pyridine) by operating in an organic solvent chosen from ethers such as tetrahydrofuran, diisopropylther, methyl tbutyl ether or dioxane, esters such as ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile, aUphatic hydrocarbons such as pentane, liexane or heptane, halogenated aUphatic hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylenes, at a temperature
  • an activating agent chosen from tertiary amines such as dialkoylan
  • the esterification is generally carried out in the presence of a base which is preferably an organic nitrogenous base such as an aUphatic tertiary amine such as triethylamine, pyridine or an aminopyridine such as 4-dimethylamino pyridine or pyrroUdino-4 pyridine, by operating in an inert organic solvent chosen from ethers such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl tbutyl ether or dioxane, nitriles such as acetonitrile, esters such as ethyl acetate, aUphatic hydrocarbons such as pentane , heptane or hexane, halogenated aUphatic hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene
  • a base which is preferably an organic nitrogenous base such as an
  • the product of formula (III), in racemic form can be obtained by hydration of the product of formula: in racemic form.
  • organic solvent an ether such as tetra ⁇ hydrofuran or dioxane is preferably used.
  • acid a mineral acid such as sulfuric acid is preferably used.
  • hydration is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C and, preferably, close to 20 ° C.
  • the enantiomers of the product of formula (m) can be obtained: - either by separation on an appropriate chiral phase of the enantiomers constituting the product of racemic formula (m),
  • the separation of the enantiomers constituting the product of racemic formula (V) is carried out by high performance liquid chromatography on a Pirkle type phase modified by eluting with a suitable solvent such as a hexane-methylene chloride mixture.
  • a suitable solvent such as a hexane-methylene chloride mixture.
  • the chiral phase use is preferably made of a phase in which the chiral selector, which is preferably 3,5-dinitro-benzoyl-L-leucine, is separated from the silica by an aminoalkanoyl arm containing 3 to 14 fixed carbon atoms. on the amino functions of an aminopropyl silica and of which the free silanol functions are blocked by trialkylsilyl radicals.
  • This chiral phase which constitutes another object of the present invention, can be defined by the following structure:
  • R ' identical or different
  • R 2 identical or different
  • G represents an electron-attracting group
  • n an integer between 3 and 13 inclusive .
  • one of the symbols R ' represents an alkyl radical containing 7 to 10 carbon atoms and the other two represent an alkyl radical containing 1 or 2 carbon atoms and preferably a methyl radical
  • the symbols R 2 are identical and represent a methyl or ethyl radical
  • G represents a benzoyl radical optionally substituted, preferably, by one or more nitro radicals such as the 3,5-dinitro-benzoyl radical and n is equal to 10.
  • the new chiral phase according to the invention can be prepared by action on an aminopropyl silica of the anhydride of an aminoalkanoic acid containing 3 to 14 carbon atoms whose amino function is protected by a protective group such as the tertbutoxycarbonyl radical, followed blocking part of the silanol functions with Si (R ') radicals as defined above, then, after elimination of the protective group for the amino function, of amidification by means of L-leucine, the amino function of which is protected by an electron-withdrawing group G as defined above, and finally by blocking the residual silanol functions with Si (R * 2) 3 radicals as defined above.
  • a protective group such as the tertbutoxycarbonyl radical
  • the action of the anhydride of a protected aminoalkanoic acid on the aminopropyl site is carried out by operating in an anhydrous organic solvent such as dimethylformamide at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the blocking of the silanol functions by —Si (R ′) groups as defined above is carried out by the action of a halotrialkylsilane on the aminopropyl silica grafted with aminoalkanoyl residues by operating in a solvent organic such as methylene chloride in the presence of a basic agent such as pyridine.
  • the removal of the protective groups from the aminoalkanoyl residues is generally carried out, when the protective group is a tert-butoxycarbonyl radical, by the action of trifluoroacetic acid in an organic solvent such as methylene chloride.
  • Amidification by means of L-leucine, the amino function of which is protected, is carried out in the presence of a condensing agent such as N-ethoxycarbonyl 2-ethoxy-1,2-dihydro-quinoline, operating in an anhydrous organic solvent. such as dimethylformamide.
  • the blocking of the residual silanol functions by -Si (R ⁇ ) radicals as defined above is generally carried out by means of trialtylsdlylimidazole by operating in an organic solvent such as methylene chloride.
  • the product of formula (V) can be obtained by dealkoxycarbonylation of a product of general formula:
  • R represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms by the action of uthium chloride in an organic solvent such as dimethyl sulfoxide at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • R is defined as above on chloro-3 (chloro-7 naphthyridin-1,8 yl-2) -2 isoindolinone-1 by operating in the presence of a strong mineral base such as sodium hydride in an anhydrous organic solvent such as dimethylformamide.
  • the ester of general formula (VHI) can be obtained under the conditions described by V.B. RAO et al., J. Amer. Chem. Soc., 5732 (1985).
  • Chloro-3 (chloro-7 naphthyridine-1,8 yl-2) -2 isoindolinone-1 can be prepared under the conditions described in European patent EP 0274930.
  • the product of formula (I), in the form of a racemic and its enantiomers, in particular the dextrorotatory enantiomer, optionally in the form of salts, have particularly advantageous pharmacological properties which make them useful as anxiolytics, hypnotics, anti-convulsants, antiepileptics and muscle relaxant.
  • mice In mice, they have been shown to be active at doses generally between 0.05 and 10 mg / kg, and preferably between 0.1 and 5 mgflcg, orally with respect to convulsions induced by pentetrazol according to a technique similar to that of Everett and Richards, J. Pharmacol., £ 402 (1944).
  • the new product of formula (I) and its salts have a low toxicity.
  • Their LD50 is greater than 300 mg kg orally in mice.
  • the new product of formula (I) for medicinal use, use may be made of the new product of formula (I) as it is or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, that is to say non-toxic at the doses of use.
  • pharmaceutically acceptable salts there may be mentioned the addition salts with mineral acids such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates or organic acids such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, methanesulfonates, isethionates, theophylline- acetates, saUcylates, phenolphthalein, methylene-bis- ⁇ -oxynaphthoates or substitution derivatives of these compounds.
  • the heterogeneous environment obtained is extracted with 2 times 20 cm3 of dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed successively with 25 cm3 of water, 25 cm3 of a 10% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and 25 cm3 of water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to a temperature close to 40 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on siUce [eluent: ethyl acetate-cyclohexane- * 4iethylamine (49.9-49.9-0.2 by volume)].
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the precipitated soda is separated by filtration, washed successively with 2 times 25 cm 3 of water, 1 time 20 cm 3 of ethanol and 2 times 25 cm 3 of dusopropyl ether. 7.2 g of (chloro-7 naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (methyl-5 oxo-2 hexene-5 yl-1) -3 isoindolinone-1 are thus obtained, after air drying. - (RS) melting at 184 ° C.
  • the aqueous phase acidified by addition of 25 cm3 of an aqueous solution of IN hydrochloric acid, is extracted with 2 times 200 cm3 of dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with 2 times 50 cm3 of water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C.
  • the oily residue obtained is purified by sitice chromatography [eluent: ethyl acetate-cyclohexane (30 70 by volume)].
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C.
  • 6-methyl-3-oxo-heptene-6-ethylate may be prepared according to the method described by V.B. RAO and coU., J. Amer. Chem. Soc., LfiZ, 5732 (1985).
  • Chloro-3 (chloro-7 naphthyridine-1,8 yl-2) -2 isoindolinone-1 can be prepared according to the method described in European patent EP 0274930.
  • the reaction medium is stirred for 5 hours at a temperature in the region of 50 ° C and then, after returning to a temperature in the region of 25 ° C, washed successively with 15 cm3 of a 2N aqueous solution of sulfuric acid, 15 cm3 of water , 15 cm3 of a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate and 15 cm3 of water.
  • the organic phase collected is dried over magnesium sulfate and concentrated dry under reduced pressure at a temperature close to 40 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica [eluent: ethyl acetate-cyclohexane-diethylamine (49.9-49.9-0.2 by volume)].
  • the reaction medium is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 50 ° C and then, after returning to a temperature in the region of 25 ° C, washed successively with 10 cm3 of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and 15 cm3 of water.
  • the organic phase collected is dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica [eluent: ethyl acetate-cyclohexane-diethylamine (49.9-
  • (+) - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (5-methyl-5-hydroxy-2-oxo-hexyl) -3 isoindolinone-1 can be prepared according to the following method: Starting from 0.86 g of (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (5-methyl-5-hydroxy-2-oxo-hexyl) -3 isoindoUnone-1- (RS), they are separated by Uquide chromatography high-performance on 350 g of support consisting of siCe coated with trisphenylcarbamate of ceUulose prepared according to J. Amer. Chem.
  • (+) - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (5-methyl-2-hydroxy-oxo-hexyl) -3 isoindolinone-1 melting at 178 ° C including the rotary power is [ ⁇ ] ⁇ + 104 ° ⁇ 2 °
  • the present invention also relates to the drugs which contain the products of formula (I) in the pure state or in the form of compositions in which they are combined with an adjuvant, a diluent and / or a coating which are compatible and pharmaceutically acceptable.
  • These drugs can be used orally, rectally, parenterally or percutaneously.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (generally in gelatin capsules) or granules can be used.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or organic injectable esters, for example ethyl oleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter or suppo-wax.
  • compositions for percutaneous administration are creams, pom ⁇ mades, lotions and Uniments, in which the active product is associated with liquid or pasty excipients, preferably in combination with a vehicle promoting percutaneous migration.
  • the medicaments and compositions according to the invention are particularly useful in human therapy for their anxiolytic, hypnotic, anticonvulsant, anti-epileptic and muscle relaxant action.
  • the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment; They are generally between 10 and 500 mg per day orally for an adult. In general, the doctor will determine the dosage that U considers most appropriate based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

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Abstract

Nouveau dérivé de l'isoindolinone de formule (I) sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyle éventuellement substitué. Le nouveau produit de formule (I) est utile en thérapeutique comme anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivant, antiépileptique et myorelaxant.

Description

NOUVEAU DERIVE DE L'ISOINDOLINONE. SA PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LE CQNTIFN^ T
La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'isoindolinone de f ormule :
sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, ainsi que ses sels, sa prépa¬ ration et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent- Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényles, hydroxy, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carboxy.
Le produit de formule (I) présente des propriétés anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante remarquables.
Dans le brevet européen EP 0 274 930 ont été décrits des dérivés de l'isoin¬ dolinone de formule générale :
dans laquelle, plus particulièrement, A forme avec le cycle pyrrole un noyau isoindo- Une, Het représente un radical naphtyridinyle substitué par un atome d'halogène, Y représente un radical CO et Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué, qui présentent des propriétés thérapeutiques remarquables.
Parmi ces produits, celui pour lequel A forme avec le cycle pyrrole un noyau isoindoline, Het représente un radical (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2, Y représente un radical CO et R représente un radical méthyl-3 butyle, sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, en particuUer l'isomère dextrogyre manifeste une activité particulièrement puissante associée à une faible toxicité.
Les produits de formule générale (II) dans lesquels R représente un radical alcoyle substitué par un radical hydroxy tertiaire, et en particulier le produit de formule :
sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères manifeste, de façon surpre¬ nante et inattendue, une activité au moins aussi intéressante que celle du produit correspondant pour lequel R} représente un radical méthyl-3 butyle. Les produits de formule générale (I), qui sont des esters du produit de formule (m) permettent de modifier ou de moduler les propriétés du produit de formule (m) au niveau par exemple de la solubilité ou du contrôle de la libération.
Selon la présente invention, le produit de formule générale (I) peut être obtenu par estérif ication d'un produit de formule générale (m) au moyen d'un acide de formule générale :
R-CO-OH (IV)
dans laquelle R est défini comme précédemment, éventueUement sous forme d'halogénure ou d'anhydride.
Lorsque l'on utilise un acide de formule générale (IV), l'estérif ication est généralement effectuée en présence d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides comme le dicyclohexylcaιtx>di_mide ou les carbonates réactifs comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation choisi parmi les aminés tertiaires comme les dialcoylanilines (diméthylaniline) ou les aminopyridines (diméthylamino- 4 pyridine ou la pyrroUdino-4 pyridine) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, le diisopropyléther, le méthyl tbutyléther ou le dioxanne, les esters comme l'acétate d'éthyle, les nitriles comme l'acétonitrile, les hydrocarbures aUphatiques comme le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aUphatiques halogènes comme le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane ou le chloroforme et les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes, à une température comprise entre 0 et 90°C, de préférence voisine de 25°C.
Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (EU) sous forme d'halogénure, de préférence le chlorure, l'estérification est généralement effectuée en présence d'un agent d'activation choisi parmi les aminés tertiaires comme les dialcoylanilines (diméthylaniline) ou les aminopyridines (diméthylamino-4 pyridine, pyrroUdino-4 pyridine) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, le diisopropylther, le méthyl tbutyléther ou le dioxanne, les esters comme l'acétate d'éthyle, les nitriles comme l'acétonitrile, les hydrocarbures aUphatiques comme le pentane, lliexane ou heptane, les hydrocarbures aUphatiques halogènes tels que le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane ou le chloroforme, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes, à une température comprise entre 0 et 90°C, de préférence voisine de 25βC. Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (IV) sous forme d'anhydride, l'estérification est généralement effectuée en présence d'une base qui est de préférence une base organique azotée telle qu'une aminé tertiaire aUphatique comme la triéthylamine, la pyridine ou une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrroUdino-4 pyridine, en opérant dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropyUque, le méthyl tbutyléther ou le dioxanne, les nitriles comme l'acétonitrile, les esters comme l'acétate d'éthyle, les hydrocarbures aUphatiques comme le pentane, heptane ou l'hexane, les hydrocarbures aUphatiques halogènes comme le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane ou le chloroforme et les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes à une température comprise entre 0 et 90°C, de préférence voisine de 25°C.
Pour la mise en oeuvre de ces procédés, selon la nature des substituants portés éventuellement par le radical R, il peut être nécessaire de protéger ces substituants par des groupements protecteurs appropriés qui seront éliminés ultérieurement une fois la réaction d'estérification terminée.
Le produit de formule (III), sous forme racémique, peut être obtenu par hydratation du produit de formule : sous forme racémique.
Comme solvant organique, on utilise de préférence un éther tel que le tétra¬ hydrofuranne ou le dioxanne. Comme acide, on utilise de préférence un acide minéral tel que l'acide sul- furique.
Généralement, l'hydratation est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C et, de préférence, voisine de 20°C.
Les énantiomères du produit de formule (m) peuvent être obtenus : - soit par séparation sur phase chirale appropriée des énantiomères constituant le pro¬ duit de formule (m) racémique,
- soit par séparation sur phase chirale appropriée des énantiomères constituant le pro¬ duit de formule (V) racémique, suivie de l'hydratation de chacun des énantiomères obtenus. Généralement, la séparation des énantiomères constituant le produit de formule (m) racémique est effectuée par chromatographie Uquide à haute performance sur une colonne de siUce enrobée de trisphénylcarbamate de ceUulose en éluant avec un solvant convenable tel qu'un mélange éthanol-hexane. De préférence, on utiUse une phase préparée dans les conditions décrites dans J. Amer. Chem. Soc., Ifl& 5357 (1984).
Généralement, la séparation des énantiomères constituant le produit de formule (V) racémique est effectuée par chromatographie Uquide à haute perfor¬ mance sur une phase de type Pirkle modifiée en éluant avec un solvant convenable tel qu'un mélange hexane-chlorure de méthylène. Comme phase chirale, on utilise de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est, de préférence, la dinitro-3,5 benzoyl-L-leucine, est éloigné de la silice par un bras aminoalcanoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé sur les fonctions aminés d'une silice aminopropyle et dont les fonctions silanols libres sont bloquées par des radicaux trialcoylsilyles. Cette phase chirale, qui constitue un autre objet de la présente invention, peut être définie par la structure suivante :
dans laqueUe les symboles R', identiques ou différents, et R2, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 10 atomes de carbone, G représente un groupement électro-attracteur et n représente un nombre entier compris entre 3 et 13 inclusivement.
De préférence, l'un des symboles R' représente un radical alcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone et les deux autres représentent un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et de préférence un radical méthyle, les symboles R2 sont identiques et représentent un radical méthyle ou éthyle, G représente un radical ben- zoyle éventueUement substitué, de préférence, par un ou plusieurs radicaux nitro tels que le radical dinitro-3,5 benzoyle et n est égal à 10.
La nouveUe phase chirale selon l'invention peut être préparée par action sur une silice aminopropyle de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque contenant 3 à 14 atomes de carbone dont la fonction aminé est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tertbutoxycarbonyle, suivie du blocage d'une partie des fonctions silanols par des radicaux Si(R') tels que définis précédemment, puis, après élimination du groupement protecteur de la fonction aminé, de l'amidification au moyen de L-leucine dont la fonction aminé est protégée par un groupement électro- attracteur G tel que défini précédemment, et enfin du blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux Si(R*2)3 tels que définis précédemment.
Généralement, l'action de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque protégé sur la siUce aminopropyle est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide à une température voisine de 20°C.
Le blocage des fonctions silanols par des groupements -Si(R' ) tels que définis précédemment est effectuée par action d'un halogénotrialkylsilane sur la silice aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyles en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un agent basique tel que la pyridine.
L'élimination des groupements protecteurs des restes aminoalcanoyles s'effectue généralement, lorsque le groupement protecteur est un radical tertbutoxycarbonyle, par action de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
L'amidification au moyen de la L-leucine dont la fonction aminé est proté¬ gée est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que la N-éthoxycarbonyl éthoxy-2 dihydro-1,2 quinoléine en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide.
Le blocage des fonctions silanols résidueUes par des radicaux -Si(Rχ) tels que définis précédemment est généralement effectuée au moyen de trialtylsdlylimida- zole en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
L'hydratation de chacun des énantiomères obtenus est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour l'hydratation du produit racémique corres¬ pondant
Le produit de formule (V) peut être obtenu par déalcoxycarbonylation d'un produit de formule générale :
dans laqueUe R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone par action du chlorure de Uthium dans un solvant organique tel que le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 0 et 50°C.
Le produit de formule générale (Vu) peut être obtenu par action d'un ester de f ormule générale :
dans laqueUe R est défini comme précédemment sur la chloro-3 (chloro-7 naphtyri- dine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 en opérant en présence d'une base minérale forte teUe que l'hydrure de sodium dans un solvant organique anhydre tel que le diméthyl- formamide.
L'ester de formule générale (VHI) peut être obtenu dans les conditions décrites par V.B. RAO et coll., J. Amer. Chem. Soc., 5732 (1985). La chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 peut être préparée dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0274930.
Le produit de formule (I), sous forme de racémique et ses énantiomères, en particuUer l'énantiomère dextrogyre, éventueUement sous forme de sels, présentent des propriétés pharmacologiques particuUèrement intéressantes qui les rendent utiles comme anxiolytique, hypnotique, anti-convulsivant, antiepileptique et myorelaxant. Chez la souris, ils se sont montrés actifs à des doses généralement comprises entre 0,05 et 10 mg/kg, et de préférence entre 0,1 et 5 mgflcg, par voie orale vis-à-vis des convulsions induites par le pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., £ 402 (1944). Le nouveau produit de formule (I) et ses sels présentent une toxicité faible.
Leur DL50 est supérieure à 300 mg kg par voie orale chez la souris.
Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage du nouveau produit de formule (I) tel quel ou à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utilisation. Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou les acides organiques tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophylline- acétates, saUcylates, phénolphtaléinates, méthylène-bis-β-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces composés.
Les exemples suivants Ulustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
A une solution contenant 3,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) et 0,65 cm3 de N,N- diméthylaniline dans 10 cm3 de chloroforme on ajoute, à une température voisine de 0°C, une solution de 0,17 cm3 de chlorure d'acétyle dans 1,0 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à une température voisine de 50°C, puis est hydrolyse par addition de 25 cm3 d'une solution aqueuse IN d'acide sulfurique en maintenant la température au voisinage de 25°C. Le milieu hétérogène obtenu est extrait par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 25 cm3 d'eau, 25 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium et 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur siUce [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane-*4iéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,27 g d'acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindoUnyl-l]-l (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 133°C.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) peut être préparée de la manière suivante :
A une suspension de 2,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexène-5 yl-l)-3 isoindolinone-l-(RS) dans 20 cm3 de dioxanne-1,4, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 35 % (p v). La solution jaune obtenue est agitée pendant 12 heures puis on ajoute 20 g de glace pilée. Le pH du mélange réactionnel est amené au voisinage de 7 par addition d'une solution aqueuse de soude IN. On extrait alors par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. Après recristallisation du résidu obtenu dans l'acétonitrile, on obtient 1,2 g de (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) fondant à 140°C.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexène-5 yl-l)-3 isoindolinone-l-(RS) peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 9,3 g de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoin- doUnyl-l]-2 méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle (mélange des formes A et B) dans 60 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute à une température voisine de 25°C, 11,5 g de chlorure de Uthium et 4,6 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 20 minutes, refroidi à une température voisine de 30°C, dilué par 60 cm3 d'eau puis refroidi à une température voisine de 5°C. Le soUde précipité est séparé par filtration, lavé successivement par 2 fois 25 cm3 d'eau, 1 fois 20 cm3 d'éthanol et 2 fois 25 cm3 d'oxyde de dusopropyle. On obtient ainsi, après séchage à l'air, 7,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexène-5 yl-l)-3 isoindolinone-l-(RS) fondant à 184°C. Le [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle (mélange des formes A et B) peut être préparé de la manière suivante :
On ajoute 1,7 g de suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium à 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d'argon, à une tempéra¬ ture voisine de 10°C. On ajoute ensuite 9,8 g de méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. La suspension obtenue est agitée pendant 30 minutes en laissant remonter la température vers 20°C puis on ajoute 11,6 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis versé dans 250 cm3 d'eau. La phase aqueuse, acidifiée par addition de 25 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, est extraite par 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur sitice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30 70 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi, après cristallisation dans l'oxyde de dϋsopropyle, 9,4 g de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl- 2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-2 méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle (mélange des formes A et B) fondant à 125°C.
Le méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite par V.B. RAO et coU., J. Amer. Chem. Soc., lfiZ, 5732 (1985).
La chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0274930.
EXEMPLE 2
A une solution contenant 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) et 0,6 g de diméthylamino-4 pyridine dans 5 cm3 de chloroforme on ajoute, à une température voisine de 0°C, une solution de 0,6 cm3 de chlorure d'acétyle dans 3,0 cm3 de chloroforme. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 heures à une température voisine de 50°C puis, après retour à une température voisine de 25°C, lavé successivement par 15 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide sulfurique, 15 cm3 d'eau, 15 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et 15 cm3 d'eau. La phase organique collectée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane- diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,15 g d'acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-l (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 132°C.
EXEMPLE 3
A une solution de 0,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoUnone-l-(RS) et 0,21 cm3 d'anhydride acétique dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de 0°C, 0,36 cm3 de triéthylamine et 0,04 g de diméthylamino-4 pyridine. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 50°C puis, après retour à une température voisine de 25°C, lavé successivement par 10 cm3 d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium et 15 cm3 d'eau. La phase organique coUectée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylamine (49,9-
49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,32 g d'acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindol_nyl-l]-l (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 132°C.
EXEMPLE 4
A une solution de 0,14 cm3 d'acide acétique glacial dans 5 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à une température voisine de 10°C, 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation du mélange réactionnel pendant 10 minutes à cette même température, on introduit successivement une solution de 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) dans 5 cm3 de dichlorométhane et 0,06 g de diméthylamino-4 pyridine. L'agitation est poursuivie pendant 24 heures à une température voisine de 25°C puis pendant 1 heure au voisinage de 50°C. Le produit précipité est séparé par filtration et le filtrat est lavé successivement par 25 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution aqueuse à 5 % d'acide acétique et 20 cm3 d'eau, puis séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle- cyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,11 g d'acétate de [(chloro-7 naρhtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindotinyl-lM (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 132°C.
EXEMPLE ?
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoUnone-l-(RS), de 0,90 cm3 de N«N-diméthy_aniline et de 0,88 cm3 de chlorure de triméthylacétyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur sitice [éluant : acétate d'éthyle- cyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,05 g de triméthylacétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-l (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 152°C.
EXEMPLE S
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,5 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoUnone-1, de 0,12 cm3 d'anhydride acétique, de 0,3 cm3 de triéthylamine et de 0,03 g de diméthylamino-4 pyridine. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur siUce [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi après recristallisation dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, 0,110 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 127°C. [α]20D = +127° ± 3 (c = 0,507 ; diméthylformamide). La (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 peut être préparé selon la méthode suivante : En partant de 0,86 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindoUnone-l-(RS), on sépare par chromatographie Uquide à haute performance sur 350 g de support constitué de siUce enrobée de tris- phénylcarbamate de ceUulose préparé selon J. Amer. Chem. Soc., J » 5357 (1984) et contenu dans une colonne de 19 cm de longueur et de 6 cm de diamètre avec comme phase mobUe le mélange éthanol-hexane (1-1 en volumes) au débit de 30 cm3/minute en éluant successivement :
- 0,38 g de (-)-(chloro-7 naρhtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 178°C dont le pouvoir rotatoire est [α]2^ = -105° ± 2° (c = 0,75 ; chloroforme), puis
- 0,41 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy- oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 178°C dont le pouvoir rotatoire est [α] ^ = +104° ± 2°
(c = 0,81 ; chloroforme).
La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les produits de formule (I) à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesqueUes ils sont associés à un adjuvant, un diluant et/ou un enrobage compatibles et pharma¬ ceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée.
Comme compositions soUdes pour administration orale peuvent être utiUsés des comprimés, des pilules, des poudres (généralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces com¬ positions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions Uquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraf¬ fine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouiUants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émul¬ sions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un poly- éthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters orga¬ niques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particuUer des agents mouillants, émulsifiants et disper¬ sants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stériUsants, par irradia¬ tion ou par chauffage. EUes peuvent également être préparées sous forme de compositions soUdes stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peu¬ vent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pom¬ mades, lotions et Uniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients Uquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanée.
Les médicaments et compositions selon l'invention sont particuUèrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anxiolytique, hypnotique, anticon- vulsivante, antiépUeptique et myorelaxante.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; eUes sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'U estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-l (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) 0,01 g - amidon 0,200 g
- siUce précipitée 0,036 g
- stéarate de magnésium 0,004 g

Claims

REVENPICAΉQNS
1 - Nouveau dérivé de l'isoindolinone de formule
dans laqueUe R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényles, hydroxy, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carboxy sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, ainsi que ses sels.
2 - Procédé de préparation du produit selon la revendication 1 sous ferme racémique caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification d'un produit de formule :
sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, au moyen d'un acide de formule générale :
R-CO-OH dans laqueUe R est défini comme précédemment, éventueUement sous forme d'halogénure ou d'anhydride et, si nécessaire, sépare éventueUement le produit obtenu en ses énantiomères.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'acide est effectuée en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C. 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi les carbodiimides et les carbonates réactifs et l'agent d'activation est choisi parmi les dialcoylanilines et les aminopyridines.
5 - Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aUphatiques, les hydrocarbures aUphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques.
6 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'estér-f ication au moyen de l'acide sous forme dlialogénure d'acide est effectuée en présence d'un agent d'activation en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi les aminés tertiaires.
8 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aUphatiques, les hydrocarbures aUphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques.
9 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'acide sous forme d'anhydride est effectuée en présence d'une base en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que la base est choisie parmi les bases organiques azotées.
11 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aUphatiques, les hydrocarbures aUphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques.
12 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.
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