FR2695389A1

FR2695389A1 - Nouveau dérivé de l'isoindolinone, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.

Info

Publication number: FR2695389A1
Application number: FR9210689A
Authority: FR
Inventors: Dubroeucq Marie-Christine; Manfre Franco
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1992-09-08
Filing date: 1992-09-08
Publication date: 1994-03-11
Anticipated expiration: 2012-09-08
Also published as: JPH08501292A; CA2142278A1; FR2695389B1; EP0659185A1; WO1994005663A1

Abstract

Nouveau dérivé de l'isoindolinone de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyle éventuellement substitué. Le nouveau produit de formule (I) est utile en thérapeutique comme anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivant, antiépileptique et myorelaxant.

Description

NOUVEAU DERIVE DE L'ISOINDOUNONE.

SA PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
OUT LE CONTIENNENT
La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'isoindolinone de formule:

sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, ainsi que ses sels, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.

Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényles, hydroxy, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carboxy.

Le produit de formule (I) présente des propriétés anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante remarquables.

Dans le brevet européen EP 0 274 930 ont été décrits des dérivés de l'isoindolinone de formule générale:

dans laquelle, plus particulièrement, A forme avec le cycle pyrrole un noyau isoindoline, Het représente un radical naphtyridinyle substitué par un atome d'halogène, Y représente un radical CO et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué, qui présentent des propriétés thérapeutiques remarquables.

Parmi ces produits, celui pour lequel A forme avec le cycle pyrrole un noyau isoindoline, Het représente un radical (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2, Y représente un radical CO et R représente un radical méthyl-3 butyle, sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, en particulier l'isomère dextrogyre manifeste une activité particulièrement puissante associée à une faible toxicité.

Les produits de formule générale (II) dans lesquels R1 représente un radical alcoyle substitué par un radical hydroxy tertiaire, et en particulier le produit de formule:

sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères manifeste, de façon surprenante et inattendue, une activité au moins aussi intéressante que celle du produit correspondant pour lequel R1 représente un radical méthyl-3 butyle.

Les produits de formule générale (I), qui sont des esters du produit de formule (III) permettent de modifier ou de moduler les propriétés du produit de formule (III) au niveau par exemple de la solubilité ou du contrôle de la libération.

Selon la présente invention, le produit de formule générale (I) peut être obtenu par estérification d'un produit de formule générale (III) au moyen d'un acide de formule générale:
R-CO-OH (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment, éventuellement sous forme d'halogénure ou d'anhydride.

Lorsque l'on utilise un acide de formule générale (IV), l'estérification est généralement effectuée en présence d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides comme le dicyclohexylcarbodiimide ou les carbonates réactifs comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation choisi parmi les amines tertiaires comme les dialcoylanilines (diméthylaniline) ou les aminopyridines (diméthylamino4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, le diisopropyléther, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les esters comme l'acétate d'éthyle, les nitriles comme l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques comme le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés comme le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane ou le chloroforme et les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes, à une température comprise entre 0 et 90"C, de préférence voisine de 25"C.

Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (fui) sous forme d'halogénure, de préférence le chlorure, l'estérification est généralement effectuée en présence d'un agent d'activation choisi parmi les amines tertiaires comme les dialcoylanilines (diméthylaniline) ou les aminopyridines (diméthylamino-4 pyridine, pyrrolidino-4 pyridine) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, le diisopropylther, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les esters comme l'acétate d'éthyle, les nitriles comme l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques comme le pentane, l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane ou le chloroforme, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes, à une température comprise entre 0 et 900C, de préférence voisine de 250C.

Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (IV) sous forme d'anhydride, l'estérification est généralement effectuée en présence d'une base qui est de préférence une base organique azotée telle qu'une amine tertiaire aliphatique comme la triéthylamine, la pyridine ou une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine, en opérant dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les nitriles comme l'acétonitrile, les esters comme l'acétate d'éthyle, les hydrocarbures aliphatiques comme le pentane, l'heptane ou l'hexane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés comme le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane ou le chloroforme et les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes à une température compnse entre 0 et 90"C, de préférence voisine de 25"C.

Pour la mise en oeuvre de ces procédés, selon la nature des substituants portés éventuellement par le radical R, il peut être nécessaire de protéger ces substituants par des groupements protecteurs appropriés qui seront éliminés ultérieurement une fois la réaction d'estérification terminée.

Le produit de formule (III), sous forme racémique, peut être obtenu par hydratation du produit de formule:

sous forme racémique.

Comme solvant organique, on utilise de préférence un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

Comme acide, on utilise de préférence un acide minéral tel que l'acide sulfurique.

Généralement, l'hydratation est effectuée à une température comprise entre 0 et 50 C et, de préférence, voisine de 20 C.

Les énantiomères du produit de formule (m) peuvent être obtenus: - soit par séparation sur phase chirale appropriée des énantiomères constituant le produit de formule (III) racémique, - soit par séparation sur phase chirale appropriée des énantiomères constituant le produit de formule (V) racémique, suivie de l'hydratation de chacun des énantiomères obtenus.

Généralement, la séparation des énantiomères constituant le produit de formule (III) racémique est effectuée par chromatographie liquide à haute performance sur une colonne de silice enrobée de trisphénylcarbamate de cellulose en éluant avec un solvant convenable tel qu'un mélange éthanol-hexane. De préférence, on utilise une phase préparée dans les conditions décrites dans J. Amer. Chem. Soc., 106, 5357 (1984).

Généralement, la séparation des énantiomères constituant le produit de formule (V) racémique est effectuée par chromatographie liquide à haute performance sur une phase de type Pirkle modifiée en éluant avec un solvant convenable tel qu'un mélange hexane-chlorure de méthylène.

Comme phase chirale, on utilise de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est, de préférence, la dinitro-3,5 benzoyl-L-leucine, est éloigné de la silice par un bras aminoalcanoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé sur les fonctions amines d'une silice aminopropyle et dont les fonctions silanols libres sont bloquées par des radicaux trialcoylsilyles.

Cette phase chirale, qui constitue un autre objet de la présente invention, peut être définie par la structure suivante:

dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, et R2, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 10 atomes de carbone, G1 représente un groupement électro-attracteur et n représente un nombre entier compris entre 3 et 13 inclusivement.

De préférence, l'un des symboles R' représente un radical alcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone et les deux autres représentent un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et de préférence un radical méthyle, les symboles R2 sont identiques et représentent un radical méthyle ou éthyle, G1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, de préférence, par un ou plusieurs radicaux nitro tels que le radical dinitro-3,5 benzoyle et n est égal à 10.

La nouvelle phase chirale selon l'invention peut être préparée par action sur une silice aminopropyle de l'anhydride d'un acide aminoalcanoique contenant 3 à 14 atomes de carbone dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tert.butoxycarbonyle, suivie du blocage d'une partie des fonctions silanols par des radicaux Si(R')3 tels que définis précédemment, puis, après élimination du groupement protecteur de la fonction amine, de l'amidification au moyen de L-leucine dont la fonction amine est protégée par un groupement électroattracteur G1 tel que défini précédemment, et enfin du blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux Si(R2)3 tels que définis précédemment.

Généralement, l'action de l'anhydride d'un acide aminoalcanoique protégé sur la silice aminopropyle est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide à une température voisine de 20 C.

Le blocage des fonctions silanols par des groupements -Si(R'3) tels que définis précédemment est effectuée par action d'un halogénotrialxylsilane sur la silice aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyles en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un agent basique tel que la pyridine.

L'élimination des groupements protecteurs des restes aminoalcanoyles s'effectue généralement, lorsque le groupement protecteur est un radical tert.butoxycarbonyle, par action de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.

L'amidification au moyen de la Leucine dont la fonction amine est protégée est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que la N-éthoxycarbonyl éthoxy-2 dihydro-1,2 quinoléine en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide.

Le blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux -Si(R1)3 tels que définis précédemment est généralement effectuée au moyen de trialxylsilylimida- zole en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.

L'hydratation de chacun des énantiomères obtenus est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour l'hydratation du produit racémique correspondant.

Le produit de formule (V) peut être obtenu par déalcoxycarbonylation d'un produit de formule générale:

dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone par action du chlorure de lithium dans un solvant organique tel que le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 0 et 50 C.

Le produit de formule générale (VII) peut être obtenu par action d'un ester de formule générale:

dans laquelle R est défini comme précédemment sur la chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 en opérant en présence d'une base minérale forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide.

L'ester de formule générale (VIII) peut être obtenu dans les conditions décrites par V.B. RAO et coll., J. Amer. Chem. Soc., 107,5732 (1985).

La chloeo3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-l peut être préparée dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0274930.

Le produit de formule (I), sous forme de racémique et ses énantiomères, en particulier l'énantiomère dextrogyre, éventuellement sous forme de sels, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes qui les rendent utiles comme anxiolytique, hypnotique, anti-convulsivant, antiépileptique et myorelaxant.

Chez la souris, ils se sont montrés actifs à des doses généralement comprises entre 0,05 et 10 mgRg, et de préférence entre 0,1 et 5 mglkg, par voie orale vis-à-vis des convulsions induites par le pentétrazol selon une technique voisine de celle de
Everett et Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944).

Le nouveau produit de formule (I) et ses sels présentent une toxicité faible.

Leur DL50 est supérieure à 300 mgsscg par voie orale chez la souris.

Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage du nouveau produit de formule (I) tel quel ou à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utilisation.

Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou les acides organiques tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtaléinates, méthylène-bis-ssoxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces composés.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1
A une solution contenant 3,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) et 0,65 cm3 de N,Ndiméthylaniline dans 10 cm3 de chloroforme on ajoute, à une température voisine de OOC, une solution de 0,17 cm3 de chlorure d'acétyle dans 1,0 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à une température voisine de 50"C, puis est hydrolysé par addition de 25 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide sulfurique en maintenant la température au voisinage de 25"C. Le milieu hétérogène obtenu est extrait par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 25 cm3 d'eau, 25 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium et 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylamine (49,949,9-0,2 en volumes) i. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,27 g d'acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 133"C.

La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) peut être préparée de la manière suivante:
A une suspension de 2,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexène-5 yl-1)-3 isoindolinone-1-(RS) dans 20 cm3 de dioxanne-1,4, on ajoute, à une température voisine de 20"C, 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 35 % (p/v). La solution jaune obtenue est agitée pendant 12 heures puis on ajoute 20 g de glace pilée. Le pH du mélange réactionnel est amené au voisinage de 7 par addition d'une solution aqueuse de soude 1N. On extrait alors par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 400C.Après recristallisation du résidu obtenu dans l'acétonitrile, on obtient 1,2 g de (chloe7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) fondant à 140"C.

La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexène-5 yl-1)-3 isoindolinone-1-(RS) peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 9,3 g de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle (mélange des formes A et B) dans 60 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute à une température voisine de 25"C, 11,5 g de chlorure de lithium et 4,6 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 20 minutes, refroidi à une température voisine de 30"C, dilué par 60 cm3 d'eau puis refroidi à une température voisine de 5"C. Le solide précipité est séparé par filtration, lavé successivement par 2 fois 25 cm3 d'eau, 1 fois 20 cm3 d'éthanol et 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle.On obtient ainsi, après séchage à l'air, 7,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexène-5 yl-1)-3 isoindolinone-l-(RS) fondant à 184"C.

Le [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ox-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle (mélange des formes A et B) peut être préparé de la manière suivante:
On ajoute 1,7 g de suspension huileuse (50 to en poids) d'hydrure de sodium à 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 10 C. On ajoute ensuite 9,8 g de méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. La suspension obtenue est agitée pendant 30 minutes en laissant remonter la température vers 200C puis on ajoute 11,6 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20"C puis versé dans 250 cm3 d'eau.La phase aqueuse, acidifiée par addition de 25 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, est extraite par 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 400C.

Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30/70 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40"C. On obtient ainsi, après cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 9,4 g de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle (mélange des formes A et B) fondant à 1250C.

Le méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle peut être préparé selon la méthode décrite par V.B. RAO et coll., J. Amer. Chem. Soc., 107, 5732 (1985).

La chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet européen EP 0274930.

EXEMPLE 2
A une solution contenant 1,0 g de (chloro-'i naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) et 0,6 g de diméthylamino-4 pyridine dans 5 cm3 de chloroforme on ajoute, à une température voisine de 0 C, une solution de 0,6 cm3 de chlorure d'acétyle dans 3,0 cm3 de chloroforme. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 heures à une température voisine de 50"C puis, après retour à une température voisine de 25"C, lavé successivement par 15 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide sulfurique, 15 cm3 d'eau, 15 cm3 d'une solution aqueuse à 10 to de bicarbonate de sodium et 15 cm3 d'eau.La phase organique collectée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthylecyclohexane- diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,15 g d'acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 132"C.

EXEMPLE 3
A une solution de 0,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) et 0,21 cm3 d'anhydride acétique dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de OOC, 0,36 cm3 de triéthylamine et 0,04 g de diméthylamino-4 pyridine. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 50"C puis, après retour à une température voisine de 25"C, lavé successivement par 10 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium et 15 cm3 d'eau.La phase organique collectée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylamine (49,949,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,32 g d'acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 132"C.

EXEMPLE 4
A une solution de 0,14 cm3 d'acide acétique glacial dans 5 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à une température voisine de 10 C, 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation du mélange réactionnel pendant 10 minutes à cette même température, on introduit successivement une solution de 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) dans 5 cm3 de dichlorométhane et 0,06 g de diméthylamino-4 pyridine.L'agitation est poursuivie pendant 24 heures à une température voisine de 25"C puis pendant 1 heure au voisinage de 50"C. Le produit précipité est séparé par filtration et le filtrat est lavé successivement par 25 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution aqueuse à 5 to d'acide acétique et 20 cm3 d'eau, puis séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthylecyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 400C.On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,11 g d'acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 132"C.

EXEMPLE 5
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS), de 0,90 cm3 de N,N-diméthylaniline et de 0,88 cm3 de chlorure de triméthylacétyle.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant: acétate d'éthylecyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 400C. On obtient ainsi après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,05 g de triméthylacétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 1520C.

EXEMPLE 6
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,5 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo2 hexyl)-3 isoindolinone-1, de 0,12 cm3 d'anhydride acétique, de 0,3 cm3 de triéthylamine et de 0,03 g de diméthylamino4 pyridine. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi après recristallisation dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, 0,110 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 1270C.

[a]20D = +127 + 3 (c =0,507; diméthylformamide).

La (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 peut être préparé selon la méthode suivante:
En partant de 0,86 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS), on sépare par chromatographie liquide à haute performance sur 350 g de support constitué de silice enrobée de trisphénylcarbamate de cellulose préparé selon J. Amer. Chem.Soc., 106, 5357 (1984) et contenu dans une colonne de 19 cm de longueur et de 6 cm de diamètre avec comme phase mobile le mélange éthanol-hexane (1-1 en volumes) au débit de 30 cm3/minute en éluant successivement: - 0,38 g de (-)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 178"C dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -105 + 2" (c = 0,75 ; chloroforme), puis - 0,41 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy- oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 1780C dont le pouvoir rotatoire est k]20D = +1040+20 (c = 0,81 ; chloroforme).

La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les produits de formule (I) à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesquelles ils sont associés à un adjuvant, un diluant et/ou un enrobage compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (généralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.

Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pommades, lotions et liniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients liquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanée.

Les médicaments et compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante.

En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yI-2)-2 oxo-3
isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS)..... 0,01 g - amidon... .. . . .. ...0,200 g - silice précipitée ... ..0,036 g - stéarate de magnésium ..0,004 g

Claims

dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényles, hydroxy, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carboxy sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, ainsi que ses sels.

REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de l'isoindolinone de formule:
2 - Procédé de préparation du produit selon la revendication 1 sous forme racémique caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification d'un produit de formule:

sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, au moyen d'un acide de formule générale:

R-CO-OH dans laquelle R est défini comme précédemment, éventuellement sous forme d'halogénure ou d'anhydride et, si nécessaire, sépare éventuellement le produit obtenu en ses énantiomères.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'acide est effectuée en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90"C.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi les carbodiimides et les carbonates réactifs et l'agent d'activation est choisi parmi les dialcoylanilines et les aminopyridines.
5 - Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques.
6 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'acide sous forme d'halogénure d'acide est effectuée en présence d'un agent d'activation en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90"C.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi les amines tertiaires.
8 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques.
9 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'acide sous forme d'anhydride est effectuée en présence d'une base en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 900C.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que la base est choisie parmi les bases organiques azotées.
11 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques.
12 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.