CA2142278A1 - Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent - Google Patents
Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennentInfo
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Abstract
2142278 9405663 PCTABS00165 Nouveau dérivé de l'isoindolinone de formule (I) sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyle éventuellement substitué. Le nouveau produit de formule (I) est utile en thérapeutique comme anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivant, antiépileptique et myorelaxant.
Description
-; 2142278 NOUVEAU DERTVE DE L'ISOINDOLINONE.
S.~ PREPARATION ET LES ~OMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES
OUI LE CONTIENNENT
La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'isoindolinone de 5 formule:
X~N ~LC
O-CO-R
~\
o sous forme racémique ou sous forrne de ses énantiomères, ainsi que ses sels, sa prépa-ration et les composi2ions pharmaceutiques qui le contiennent.
Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyle contenant 1 à
10 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou .~ ~
; ~ radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényles, hydroxy, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carboxy.
Le produit de formule (I) présente des propriétés anxiolytique, hypnotique, 15 anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante remarquables.
Dans le brevet européen EP 0 274 930 ont été décrits des dérivés de l'isoin-~ ~ dolinone de formule générale:
: : ~' ' 11 (~N--Het (II) CH2-Y-Rl dans laquelle, plus particulièrement, A forme avec le cycle pyrrole un noyau isoindo-20 line, Het représente un radical naphtyridinyle substitué par un atome d'halogène, Y
rep~esente un radical CO et Rl teprésente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué, qui présentent des propriétés thérapeutiques remarquables.
Parmi ces produits, celui pour lequel A forme avec le cycle pyrrole un noyau 25 isoindoline, Het représente un radical (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2, Y représente un radical CO et Rl représente un radical rnéthyl-3 butyle, sous foEme racémique ou FEUILLE MODIFIEE
w094/05663 PCI/FR93/00845 ~
~lq2~78 sous fo~me de ses ~an~dom~res, en par~culier l'isom~re deD~ogyre manifeste une acti~rité paficulièrement ~nte associée à une fuble to~cité.
Les ptoduits de formule gén~irale (II) dans lesqueJs Rl r~ésente un radical - alcoyle subs~tué par un radical hydroxy tertiaire, et e~ culier le p~oduit de : 5 formule:
~N~CI a~
I~OH
o sous forme ~mique ou sous f~nne de ses &llantiom~es mal~ifeste, de faça~ surpr~
` ~ Dante et ~e, une actinté au moins aus~ i_ que celle du p~oduit a~M po~ leq~ R~ te un ~dical m~hyl-3 b~1Q
: 10 ~ L~s produit~ de fmule g~ale ~I), qui ~ de~ e~s du p~duit de f~e (m) p~ent de modifier ou de moduler les ~iws du produit de fmule all) au ni~reau psr exempb de la sDlubilité ou du oo~t~b de la lib&a~
.; ~ ~ Sda~ p~te in~a~l~ le produit de fo~le g6~ale a) peut ~tre par es~ific~icn t`lm produit de fcl~mule gén&~le ~Ill) au moqell d`lm acide : 15: defo~muleg~n6rale:
~ R-CO-OH (IV) - ~ queUe R est défini comme ptéc~demment, ~1_ sous fo~me dq~e ou d'~ide.
` lArque l'on u~ m acide de fonnule g~étale av~. l'est~ialtion est 20 ;s~n&al_ effectu6e en p~ce d~ ag~t de tian ~hoisi parmi les mme b di~ hex~ rbodiimide ou les c-rbonues ~fs comme le dip~r.idyl-2 c~rbcn~ et d'lm agent d'activation choisi parn~i les amines ter~aires eomme les dialeoylanilhes (diméthylaDiline) ou les aminopyridines (diméthylamino4 pyridine ou la pyn~lidho-1 pylidhe) en op~ant dans un sohrant ganique choisi 25 parmi les éthers eomme le té~ahydrofuru~ne, le di~cpylether, le méthyl : `: t b,u~lether ou le dioxanne, les esters comme l'aeetate d'éthyle, les ni~iles eomme l'ac~tanitrile, les hydr~ aliph~atiques eomme le pentane, l'hexane ou l'heptane,~:: : les hydn~es aliphatiques halogéné~ eomme le dichlo{e,mé~ane, le diehloro 1,~
é~ane ou le chlorofor.l.e et les hyd~ aromatiques eomme le benzène, le -` ~1~2278 toluène ou les xylènes, à une température comprise entre 0 et 90C, de préférence ~oisine de 25C.
Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (IV) sous forme d'halo;,énure, de préférence ]e chlorure, I'estérification est généralement ef~ectuée en 5 présence d'un agent d'activation choisi parmi les amines tertiaires comme les dialcoylanilines (diméthylaniline) ou les aminopyridines (diméthylamino-4 pyridine, pyrrolidino-4 pyridine) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, le diisopropylther, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les esters comme l'acétate d'éthyle, les nitriles co~nme l'acétonitrile, les 10 hydrocarbures aliphatiques comme le pentane, l'hexarle ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane ou le chlorofozme, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes, à une température comprise entre 0 et 90C, de préférence voisine de 25C.
Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (IV) sous forme d'anhydride, l'estérification est généralement effectuée en présence d'une base qui est de préférence une base organique azotée telle qu'une amine tertiaire aliphatique comme la triéthylamine, la pyridine ou une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine, en opérant dans un solvant organique inerte 20 choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les nitriles comme l'acétonitrile, les esters commel'acétate d'éthyle, les hydrocarbures aliphatiques comme le pentane, l'heptane ou l'hexane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés cornme le dichlorométhane, ledich~oro-1,2 éthane ou le chloroforme et les hydrocarbures aromatiques comme le
S.~ PREPARATION ET LES ~OMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES
OUI LE CONTIENNENT
La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'isoindolinone de 5 formule:
X~N ~LC
O-CO-R
~\
o sous forme racémique ou sous forrne de ses énantiomères, ainsi que ses sels, sa prépa-ration et les composi2ions pharmaceutiques qui le contiennent.
Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyle contenant 1 à
10 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou .~ ~
; ~ radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényles, hydroxy, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carboxy.
Le produit de formule (I) présente des propriétés anxiolytique, hypnotique, 15 anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante remarquables.
Dans le brevet européen EP 0 274 930 ont été décrits des dérivés de l'isoin-~ ~ dolinone de formule générale:
: : ~' ' 11 (~N--Het (II) CH2-Y-Rl dans laquelle, plus particulièrement, A forme avec le cycle pyrrole un noyau isoindo-20 line, Het représente un radical naphtyridinyle substitué par un atome d'halogène, Y
rep~esente un radical CO et Rl teprésente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone non substitué ou substitué, qui présentent des propriétés thérapeutiques remarquables.
Parmi ces produits, celui pour lequel A forme avec le cycle pyrrole un noyau 25 isoindoline, Het représente un radical (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2, Y représente un radical CO et Rl représente un radical rnéthyl-3 butyle, sous foEme racémique ou FEUILLE MODIFIEE
w094/05663 PCI/FR93/00845 ~
~lq2~78 sous fo~me de ses ~an~dom~res, en par~culier l'isom~re deD~ogyre manifeste une acti~rité paficulièrement ~nte associée à une fuble to~cité.
Les ptoduits de formule gén~irale (II) dans lesqueJs Rl r~ésente un radical - alcoyle subs~tué par un radical hydroxy tertiaire, et e~ culier le p~oduit de : 5 formule:
~N~CI a~
I~OH
o sous forme ~mique ou sous f~nne de ses &llantiom~es mal~ifeste, de faça~ surpr~
` ~ Dante et ~e, une actinté au moins aus~ i_ que celle du p~oduit a~M po~ leq~ R~ te un ~dical m~hyl-3 b~1Q
: 10 ~ L~s produit~ de fmule g~ale ~I), qui ~ de~ e~s du p~duit de f~e (m) p~ent de modifier ou de moduler les ~iws du produit de fmule all) au ni~reau psr exempb de la sDlubilité ou du oo~t~b de la lib&a~
.; ~ ~ Sda~ p~te in~a~l~ le produit de fo~le g6~ale a) peut ~tre par es~ific~icn t`lm produit de fcl~mule gén&~le ~Ill) au moqell d`lm acide : 15: defo~muleg~n6rale:
~ R-CO-OH (IV) - ~ queUe R est défini comme ptéc~demment, ~1_ sous fo~me dq~e ou d'~ide.
` lArque l'on u~ m acide de fonnule g~étale av~. l'est~ialtion est 20 ;s~n&al_ effectu6e en p~ce d~ ag~t de tian ~hoisi parmi les mme b di~ hex~ rbodiimide ou les c-rbonues ~fs comme le dip~r.idyl-2 c~rbcn~ et d'lm agent d'activation choisi parn~i les amines ter~aires eomme les dialeoylanilhes (diméthylaDiline) ou les aminopyridines (diméthylamino4 pyridine ou la pyn~lidho-1 pylidhe) en op~ant dans un sohrant ganique choisi 25 parmi les éthers eomme le té~ahydrofuru~ne, le di~cpylether, le méthyl : `: t b,u~lether ou le dioxanne, les esters comme l'aeetate d'éthyle, les ni~iles eomme l'ac~tanitrile, les hydr~ aliph~atiques eomme le pentane, l'hexane ou l'heptane,~:: : les hydn~es aliphatiques halogéné~ eomme le dichlo{e,mé~ane, le diehloro 1,~
é~ane ou le chlorofor.l.e et les hyd~ aromatiques eomme le benzène, le -` ~1~2278 toluène ou les xylènes, à une température comprise entre 0 et 90C, de préférence ~oisine de 25C.
Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (IV) sous forme d'halo;,énure, de préférence ]e chlorure, I'estérification est généralement ef~ectuée en 5 présence d'un agent d'activation choisi parmi les amines tertiaires comme les dialcoylanilines (diméthylaniline) ou les aminopyridines (diméthylamino-4 pyridine, pyrrolidino-4 pyridine) en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, le diisopropylther, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les esters comme l'acétate d'éthyle, les nitriles co~nme l'acétonitrile, les 10 hydrocarbures aliphatiques comme le pentane, l'hexarle ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane ou le chlorofozme, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou les xylènes, à une température comprise entre 0 et 90C, de préférence voisine de 25C.
Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (IV) sous forme d'anhydride, l'estérification est généralement effectuée en présence d'une base qui est de préférence une base organique azotée telle qu'une amine tertiaire aliphatique comme la triéthylamine, la pyridine ou une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine, en opérant dans un solvant organique inerte 20 choisi parmi les éthers comme le tétrahydrofuranne, l'éther diisopropylique, le méthyl t.butyléther ou le dioxanne, les nitriles comme l'acétonitrile, les esters commel'acétate d'éthyle, les hydrocarbures aliphatiques comme le pentane, l'heptane ou l'hexane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés cornme le dichlorométhane, ledich~oro-1,2 éthane ou le chloroforme et les hydrocarbures aromatiques comme le
2~ benzène, le toluène ou les xylènes à une température comprise entre 0 et 90C, de préférence voisine de 2~C.
Pour la mise en oeuvre de ces procédés, selon la nature des substituants portés éventuellement par le radical R, il peut etre nécessaire de protéger ces substituants par des groupements protecteurs appropries qui seront éliminés 30 ultérieurement une fois la réaction d'estérification terrninee.
Le produit de formule (III), sous forme racemique, peut être obtenu par hydratation du produit de formule:
FEtJIl I F
WO 94/05~3 2 1 4 2 2 7 8 pcr/FR93/oo845 `) ~J c (~
o sous forme racemique.
Co~une sol~nt organique, on u~lise de préférenoe ~n éther tel ~ue le tétra-hydrofuranne ou le dioxanne.
Comme acide, on utilise de p~éférence un acide minéral ltel que l`acide sul-furique.
G~neralement, l'hydrata~on est effectuée à une temp~ature comp~ise entre 0 et 50C e~, de pref~rence, voisine de 20C.
Les énan~domères du ~oduit de fonnule (m) peuvent être obtenuts:
- soit par æparation sur p~ase c~irale a~ée des é~antiom~es constitL~ant le pr~
duit de ~mule alII raoemique, - soit par ~ration sur p~ase chirale app~riee des énantiomeres co~ituant le p~
' duit de ~o~mule (~ rac~mique, suivie de l'hydratation de cb~cun des ~nantiomeres obtenus.
G~néralement, la s~paration des énantiomères constituant le produit de fo¢mule aII) rac~mique est effectuée par chromato~aphie li~uide à haute perf~mance surune colonne de silice enr~b~e de bisphénylcarbàmate de cellulose en élua~lt avec un sol~ant comrenable tel qulun m~lange éthanol-hexane. De préférence, on utilise une phase pr~par~e dans les conditions déc~ites dans J. Amer. Chem. Soc., Z0 lQ~. 53~7 (1984).
Généralement, la séparation des enantiomeres constituant le produit de fo~nule (V) racémique est effechlée par chromatograp~ie liquide à haute perfor-mance sur une phase de type Pirkle modifiée en éluant avec un solvant convenable tel qu'un mélange hexane chlomre de méthylène.
2~ Comme phase chirale, on utilise de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est, de préférence, la dinitro-3,5 benzoyl-L~leucine, est éloigné de la silice par un bras arninoalcanoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé sur les fonctions amines d'une silice aminopropyle et dont les fonctions silanols libres sont bloquées par des radicaux trialcoylsilyles~
. - . wo ~4~0s663 i~ 1 4 2 ~ 7 8 PCI`/FR93/00845 Cette phase chirale, qui constitue lm au~e objet de la présente invention, ~eut être déf~nie par la structure sl~ivante:
O-Si(R')3 t~. (CH2)3-~-Co-(CH ~n ~ co ~H NH GI ~
O-Si(R2~3 CH(CH3)2 dans laquelle les sgmboles R', iden~iques ou différents, et R2, identiques ou 5 diffe~ts, représe~tent des radicatLx alcoyles contenant 1 à 10 atomes de csrbone, &1 ~te un groupement éle~at~eur e~ n represente un no~mbre entier compris entre 3 et 13 inclusivement.
De preférence, l'un des symboles R' represente un radical alcoyle con~nant 7 à 10 atomes de carbone et les dewc autres repn~ tent un radical alooyle contenant 1 10 ou 2 atome~ de carboqle et de pr~fe~ence un radical mé~yle, les symboles R2 sont ident;ques et re~tent un radical méthyle ou éthyle, Gl represente un radical ben-zoyle é~rentuellement suWtué, de préf~ence, par un ou plusieurs radicaux nitro telsque le radical dinitro 3,5 benzoyle et n est égal à 10.
La nouvelle phase c~irale selon l`invendon peut être préparée par acdon sur 15 une silioe ammo~pyle de l'anhydride d'un acide aminoalcanoique oontenant 3 à 14 atomes de carbone dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tert butoxycarbonyle, suivie du blo age d'une partie des fonctions silanols par des radicaux Si(R')3 tels que définis pr~cédemment, puis, après élimination du groupement protecteur de la fonction amine, de l'amidification au20 moyen de L leucine dont la fonction amine est protégee par un groupement éle~attracteur Gl tel que défini p~édemment, et enfin du blocage des fonctions silanols residuelles par des radicaux Si(R2)3 tels que définis précédemment.
Généralement, l'action de l'anhydride d'un acide aminoalcanoique protégé
sur la silice aminopropyle est effectuee en operant dans un solvant organique anhydre 25 tel que le diméthylformamide à une temp~ra~e voisine de 20C.
Le blocage des fonctions silanols par des groupements -Si(R'3) tels que défin1s précédemment est effectuée par action d'un halogénotriaLlcylsilane sur la silice aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyles en opérant dans un solvant
Pour la mise en oeuvre de ces procédés, selon la nature des substituants portés éventuellement par le radical R, il peut etre nécessaire de protéger ces substituants par des groupements protecteurs appropries qui seront éliminés 30 ultérieurement une fois la réaction d'estérification terrninee.
Le produit de formule (III), sous forme racemique, peut être obtenu par hydratation du produit de formule:
FEtJIl I F
WO 94/05~3 2 1 4 2 2 7 8 pcr/FR93/oo845 `) ~J c (~
o sous forme racemique.
Co~une sol~nt organique, on u~lise de préférenoe ~n éther tel ~ue le tétra-hydrofuranne ou le dioxanne.
Comme acide, on utilise de p~éférence un acide minéral ltel que l`acide sul-furique.
G~neralement, l'hydrata~on est effectuée à une temp~ature comp~ise entre 0 et 50C e~, de pref~rence, voisine de 20C.
Les énan~domères du ~oduit de fonnule (m) peuvent être obtenuts:
- soit par æparation sur p~ase c~irale a~ée des é~antiom~es constitL~ant le pr~
duit de ~mule alII raoemique, - soit par ~ration sur p~ase chirale app~riee des énantiomeres co~ituant le p~
' duit de ~o~mule (~ rac~mique, suivie de l'hydratation de cb~cun des ~nantiomeres obtenus.
G~néralement, la s~paration des énantiomères constituant le produit de fo¢mule aII) rac~mique est effectuée par chromato~aphie li~uide à haute perf~mance surune colonne de silice enr~b~e de bisphénylcarbàmate de cellulose en élua~lt avec un sol~ant comrenable tel qulun m~lange éthanol-hexane. De préférence, on utilise une phase pr~par~e dans les conditions déc~ites dans J. Amer. Chem. Soc., Z0 lQ~. 53~7 (1984).
Généralement, la séparation des enantiomeres constituant le produit de fo~nule (V) racémique est effechlée par chromatograp~ie liquide à haute perfor-mance sur une phase de type Pirkle modifiée en éluant avec un solvant convenable tel qu'un mélange hexane chlomre de méthylène.
2~ Comme phase chirale, on utilise de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est, de préférence, la dinitro-3,5 benzoyl-L~leucine, est éloigné de la silice par un bras arninoalcanoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé sur les fonctions amines d'une silice aminopropyle et dont les fonctions silanols libres sont bloquées par des radicaux trialcoylsilyles~
. - . wo ~4~0s663 i~ 1 4 2 ~ 7 8 PCI`/FR93/00845 Cette phase chirale, qui constitue lm au~e objet de la présente invention, ~eut être déf~nie par la structure sl~ivante:
O-Si(R')3 t~. (CH2)3-~-Co-(CH ~n ~ co ~H NH GI ~
O-Si(R2~3 CH(CH3)2 dans laquelle les sgmboles R', iden~iques ou différents, et R2, identiques ou 5 diffe~ts, représe~tent des radicatLx alcoyles contenant 1 à 10 atomes de csrbone, &1 ~te un groupement éle~at~eur e~ n represente un no~mbre entier compris entre 3 et 13 inclusivement.
De preférence, l'un des symboles R' represente un radical alcoyle con~nant 7 à 10 atomes de carbone et les dewc autres repn~ tent un radical alooyle contenant 1 10 ou 2 atome~ de carboqle et de pr~fe~ence un radical mé~yle, les symboles R2 sont ident;ques et re~tent un radical méthyle ou éthyle, Gl represente un radical ben-zoyle é~rentuellement suWtué, de préf~ence, par un ou plusieurs radicaux nitro telsque le radical dinitro 3,5 benzoyle et n est égal à 10.
La nouvelle phase c~irale selon l`invendon peut être préparée par acdon sur 15 une silioe ammo~pyle de l'anhydride d'un acide aminoalcanoique oontenant 3 à 14 atomes de carbone dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tert butoxycarbonyle, suivie du blo age d'une partie des fonctions silanols par des radicaux Si(R')3 tels que définis pr~cédemment, puis, après élimination du groupement protecteur de la fonction amine, de l'amidification au20 moyen de L leucine dont la fonction amine est protégee par un groupement éle~attracteur Gl tel que défini p~édemment, et enfin du blocage des fonctions silanols residuelles par des radicaux Si(R2)3 tels que définis précédemment.
Généralement, l'action de l'anhydride d'un acide aminoalcanoique protégé
sur la silice aminopropyle est effectuee en operant dans un solvant organique anhydre 25 tel que le diméthylformamide à une temp~ra~e voisine de 20C.
Le blocage des fonctions silanols par des groupements -Si(R'3) tels que défin1s précédemment est effectuée par action d'un halogénotriaLlcylsilane sur la silice aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyles en opérant dans un solvant
3 ~ 2278 PCr/FR93/0084 organique tel que le chlon~e de mé~hylène en p~esence d'un agent basique tel que la pyndine.
L'élimination des gr~upements p~ c~urs des restes aminoa~noyles s'effectue genéralement, lo~sque le gr~ement protecteur est un radical 5 tert butoxycarbonyle, par action de l'acide ~ifluoroa~étique dans un solvant organique tel que le c}llorure de mé~ylène.
L'~midification au moyen de la ~leuc,ine dont la fonction amine est proté
gee est effectuée en presence d'un agent de oondensa~don tel que la N-e~o~yc~bonyl éthox~-2 dihydr~1,2 quinoléine en opé,rant dans un sol~ant organique arlhydre tel 10 que le dirné~ylfonnamide.
Le blocage des fonctions silanols r~siduelles par des radicaux -Si(Rl)3 tels que définis préc~demment est généralement effectuée au moyen de ~ cylsilylimida-zole en opér~nt dans un solvant organique tel que le ~hlon~re de méthylène.
L~ydratation de chacun des ~nantiomères obtenus est effectuée dans les 15 conditions décr,ites pr~oédemrnent pour l~ydratation du produit rac~mique co~ pondant.
Le produit de f~nule (V) pPut être obtenu par déalc~yhtion d'un produit de forrnule générale:
~a ~V
R-O O O
20 dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone par acti~n du chlorure de lithium dans un sol~ant organique tel que le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 0 et 50C.
Le produit de forrnule génerale (VII) peut ~tre obtenu par action d'un ester de formule g~nérale:
R-O~
dans laquelle R est défini comme précédemment sur la chlor~3 (chlor~7 naphtyri-dine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 en opérant en présence d'une base minérale forte - WO 94/0~663 ~ 1 ~ 2 2 7 8 pcr/FR93/oo845 telle que l'hydmre de sodium dans un solvant ~r~anique anhydre tel que le dimé~yl-formamide.
L'ester de formule génerale (Vm) peut être ob~u dans les conditions décrites par V.B. RAO et coll., J. Amer. Chem. Soc., lQ~. 5732 (1985).
La ~ihloro 3 (chlo~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-l peut atre p~aree dans les conditions déctites d~ns le brevet eu~ EP O Z74 930.
Le p2~duit de formule (I), sous forme de racémique et ses enantiome~es, en par~culier l'~naneiomère dex~gyre, éven~l~ment sous fc~ne de sels, p~esentent des ~é~s pharmacologiques pa~Qtli~ int~slmtes qui les rendene ueile comme an~uolytique, hypnotique, an~ conv~alsi~ant, a~lei~pileptique et myorelaxant.
Che~ la souris, ils se so~t mon~s actifs à des doses g~n~alement comprises en~e 0,05 et 10 mg~kg, et de préférence enere 0,1 et 5 mg~kg, par voie oçale ~is à-~ris des conwlsiol~s induites par le pelltétrazol selon une te~nique ~oisine de oelle de Evereet et Ricbards, J. Pharmacol., ~L 402 (1944).
5: 15 Le ~aneau produit de formule ~I) et ses æls pr~sentent une toxicité fuble.
Leur DLso est sup~rieure à 300 mgrcg par voie orale chez la so~s.
Polir l'emploi médicinal, il peut être fait usage du nou~eau produit de formule (I) tel quel ou à l'état de sel pha~aoeutiquement aooeptable, c'est-à-dire non : tod~ique aux doses d'utilisation.
Comme sels ph~rmaceutiquement acce~tables peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tel~ que chlorhydrates, sulfates, nitrates, ,I phosphates ou les acides o¢gani~ues tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, is~ionates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtaléinates, méthylène-bis-,~oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces compos~s.
Les exemples suivants illustrent la pr~sente invention.
' i ~LEl A une solution contenant 3,0 g de (chIoro 7 naphty.ridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 ox~2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) et 0,65 cm3 de N,N-30 diméthylaniline dans 10 cm3 de chloroforme on ajoute, à une température voisine de0C, une solution de û,17 cm3 de chlorure d'acétyle dans 1,0 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à une temperature voisine de 50C, puis est hydrolysé par addition de 25 cm3 d`une solution aqueuse lN d'acide sulfurique en maintenant la température au voisinage de 25C. Le milieu hétérogène 2278 -' WO 94/05663 ; PCr/FR93/00845 obt~u est ex~ait par 2 fois 20 cm3 de dichlo~ométhane. Les phases orga~uques relmies sont lavées successivement par 25 cm3 d'eau, 25 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium et 25 cm3 d`eau, s~es sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous p~es~on réduite à une temp~ature voisine de i 5 40C. Le résidu obtenu est purifie par chromatographie sur silioe léluant: aa~tate ;~ ~ d'éthyle~clohexane diéthylamine (49,9~9,9-0,2 en ~rolumes)]. Les f~actions - ~ ~ ~ contenant le produit attendu sont réul~ies et concentrées à sec sous pres~on réduite à
- une ~ ra~re ~roisine de 40C. On obtient ain~ ap~s islalli~ion dans l'ac~tate d'éthyle 0,27 g d'a4~tate de l(chlor~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 iso;ndolinyl-l]-l (méthyl-5 QXo-2) hex-5 yle-(RS) fandant à 133C.
-~ La (chlo~7 1laph~yridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-S hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolino~e-l-(RS) peut être pr~ e de la manière sui~rante:
A une suspensiall de 2,0 g de (chloro 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 ~2 hexb~5 yl-1)-3 is~indolinoqle-l-(RS) dans 20 cm3 de dioKanne-1,4, on ~e,~ ~ une ~h~e ~roisne de 20C, 20 cm3 d'lme solution aqueuse d'acide ~,~ ~ ; sulf~o à 35 % (p/v). La ~olution jaune ob.~ue est agit~e pelldant 12 ha~es puis aja~te 20 g de Ipace pilée. Le pH du melange r~tionnd est amené au ~ro;s~age de 7 par ~tditian db~e solutiotl _e de ae lN~ 0~ ~rait ala~ par 3 fois lOO~cm3 d'ad~te d'éthyle. Les pbases organiques rélmies sont la~es par 2 fois 20~ SO cm3 d'eau, s~chées sur sulfate de magn~sium et ~cent~es à sec sous pressian r&luite à une temp~e ~roisine de 40C. Apr~s ~llis-tion du résidu ob~u : dans l'~itdle, on obtient 1,2 g de (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 (méthyl-5 ;~ S oa~2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) faldant à 140C.
~ ` La: (chlo~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-S oxo-2 hexène-5 yl-1)-3 `.~ 25 isoindoli~1-(RS) peut êt~e pr~pa~e de la manière sui~ante:
: - ~ ~ A une ~s~luti~ de 9,3 g de l(chlo~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoh-dolinyl-11-2 méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'ethyle (mélange des formes A et B) dans 60 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute à une temp~ratùre ~oisine de 25C, 11,5 g de ~hlonue de lithium ~ 4,6 cm3 d'eau. Le m61ange réac~donnel est chauffé à
~eatLY pe~t 20 minutes, refroidi à une temp~rature voisine de 30C, dilué pa~
: . 60 cm3 d'eau puis refroidi à une temp~a~e voisine de 5C. Le solide pr~cipité est s~é par filtration, lav~é successi~rement par 2 fois 25 cm3 d'eau, 1 fois 20 cm3: ~ d'é~anol et 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi, après séchage à
-: l'air, 7,2 g de (chlor~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexène-5 yl-1)-3 :: ~ 35 isoindolinone-l-(PcS) fondant à 184C.
~ ~, W0 94/05663 2 1 4 2 2 7 8 pcr/FRs3/oo84s Le [(chlor~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-6 ox~3 heptène-6 oate d'éthyle (mélange des formes A et B) peut être ~aré de la manière suivante:
On ajoute lt7 g de suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium S à 100 cm3 de dim~ylfotmamide a~hydre, sous atmo~phère d'argon, à une tempéra-ture voisine de 10C. On ajoute ensuite 9,8 g de méthyl-6 o~o-3 heptène-6 oate d'é~yle dans 25 cm3 de diméthylf~rmsmide anhydre. La suspension obt~ue est agitée pendant 30 ~utes en laissant remonter la température ~e~s 20C puis on ajoute 11,6 g de chloro 3 (c~loro 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1. Le10 mélange reactionnel est agité ~nt 4 heures à une temp~ratule vo~ne de 20C
puis versé dans 250 cm3 d'eau. La phase aqueuse, acidifiée par addition de 25 cm3 d'une solu~on aqueuse d'acide c~lorhydrique lN, est ex raite p~r 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont la~ées par 2 fois 50 cm3 d'eau, s~ées sur sulfate de magnésium et concentrees à sec sous presæion réduite à 40C.
15 Le re~du huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice ~éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane (30/70 en volumes~]. Les fractions contenant le p¢oduit attendu sont reunies et ooncentrees à sec sous pre~on réduite à ~0C. On obtient ainsi, apr~s istalli~n d~ns l~oxyde de diiso~ropyle, 9,4 g de [(chloro 7 naph~ridine-1,8 yl-2)-2 QXo-3 isoindolinyl^l]-2 méthyl-6 oxo-3 heptene-6 oate d'é~yle (mélange des 20 fonnes A et B) fondant à 125C.
Le méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle peut ê~re préparé selon la méth~de dec~ite par V.B. RAO et coll., J. Amer. Chem. Soc., ~ 5732 (1985).
La chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 is~indolinone-l peut être preparee selon la méthode decrite dans le brevet européen E~P O 274 930.
25 ~hlY1~2 A une solution contenant 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1~8 yl-23-2 (m~thyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) et 0,6 g de diméthylamino4 pyrid~ne dans 5 cm3 de chloroforme on ajoute, à une temp~rature voisine de 0C, une solution de 0,6 cm3 de chlon~re d'acétyle dans 3,0 cm3 de 30 chloroforme. Le milieu reactionnel est agité pendant 5 heures à une temperature voisine de 50C puis, apres retour à une température voisine de 25C, lavé
successivement par 15 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide sulfurique, 15 cm3 d'eau, 15 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et 15 cm3 d'eau. La phase organique collectée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée - WO ~4/05663 pcr/FR93/oo845 21~2278 à sec sous p~ession reduite à une temperature voisine de 40C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexan~
dié~ylamine (49,949,9-0,2 en volurnes)~. Les fractions contenant le produit attendu sont reunies et concentrees à sec sous pression réduite à une temperature voisine de 40C. On obtient ainsi apr~s is~lli~tion dans l'acétate d'é~yle 0,15 g d'aoétate de l(chloro 7 naph~ridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1~-1 (méthyl-5 ox~2) hex-5yle-(RS) fondant à 132C.
A une solu~on de 0,6 g de (c~loro 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 ox~2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) et 0,21 cm3 d'anhydride acé~ue dans 10 cm3 de dichlorome~ane, on ajoute successivement, à une temperature voisine de 0C, 0,36 cm3 de triéthylamine et 0,04 g de diméthylamino4 pyridine. Le milieu réactioanel est agité pendant 16 heures à une temperature voisine de 50Cpuis, après retour à une température voisine de 25C, lavé successivement par 10 cm3 dbne solution aqueuse lN d~ydr~xyde de sodium et 15 cm3 d'eau. La phase organique collectée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec souspression réduite à une temp~irature voisine de 40C. Le résidu obtenu est pucifié par chromatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane~iéthylamine (49,9-: 49,9-0,2 en volumes)~. Les fractions conte~ant le produit attendu sont réunies et - ~ 20 concentrées à sec sous pression r~duite à une température voisine de 4nC. On obtient ainsi après is~ tion dans l'acétate d`éthyle 0,32 g d'acétate de l(chlo~7 naphtyridine-1,8 yi-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS)fondant à 132C.
A une solution de 0,14 cm3 d'acide acetique glacial dans 5 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à une température voisine de 10C, 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation du mélange reactionnel pendant 10 minutes à cette même température, on in~oduit successivement une solution de 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (m~thyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) dans 5 cm3 de dichlorométhane et 0,06 g de diméthylamino~
pyridine. L'agitation est poursuivie pendant 24 heures à une température voisine de 25C puis pendant 1 heure au voisinage de 50C. Le p~oduit précipité est séparé par fil~ation et le filtrat est lavé successivement par 25 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution . . ~ '21422~8 aqueuse à ~ ~o d'acide acétique et 20 cm3 d'eau, puis séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 40C. Le résidu obtenu est puri~ié par chron atographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)~. Les fractions contenant le5 produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,11 g d'acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 132C.
0 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS), de 0,90 cm3 de N,N-diméthylaniline et de 0,88 cm3 de chlorure de triméthylacétyle.
Le résidu obtenu est puri~ié par chromatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylan1ine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le 1~ produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40C. On obtient ainsi après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,05 g de trirnéthylacé~ate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 152C.
EXEMPI~E 6 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,5 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l, de 0,12 cm3 d'anhydride acétique, de 0,3 cm3 de triéthylamine et de 0,03 g de diméthylamino-4 pyridine. Le résidu obtenu est purifié par chrornatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les ' 25 fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40C. On obtient ainsi après recristallisation dans 10 cm3 d`acétate d`éthyle, 0,110 g d'acetate de [(+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-2 oxo-2) hex-5 yle fondant à 127C.
[a]20D = +127 + 3 (c = 0,507; diméthylformamide).
La (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (rnéthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 peut être préparé selon la méthode suivante:
En partant de 0,86 g de (chloro-7 naphtvridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone:l-(RS), on sépare par chromatographie FEUILLE MODIFIEE
WO 94/05663 21 4 2 2 7 8 PCr/FRs3/00845 . .
En part~nt de 0,86 g de (chloro 7 naph~ridine-1,8 yl-2)-2 (mé~yl-5 hydtoxy-S oxo-2 hexyl)-3 isoindoli~lone-l-(RS), on s~pare par chromatographie liquide à baute perfo~manoe wr 350 g de support cons~é de dlioe entob~e de tris-~nylcubamate de oellulose pr~ selon J. Amer. Chem. Soc., ~06. 5357 (1984) 5 et ca~tenu dans une coloone de 19 cm de longueur et de 6 cm de diamètre avec ~`comme p~ase mobile le mélange é~banol-hex~ne (1-1 en volumes) au débit de 30 cm3/minute en éluant wcoessivement:
0,38 g de (-)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (mé~yl-5 hydr~xy-5 ox~2 hexyl)-3 isdndolinone-l fonda~t à 178C dont le pou~oir rotatoire est la]20D =
10-105 ~ 2 (c = 0,75; ~ihloroforme), puis - 0,41 g de (+)-(cbloro-7 naph1;yridiDe-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 h~y- oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l f~d~t à 178C dont le pouvoir rotatoire est la]20D = +104 (c = 0,81; chlorofme).
La p~: in~entic~ ~e également les médic~ments qui contiennent 15les ~dui~s de f~mule a) à l`état pur ou sous forme de qompo6itio~s dans lesquelles sont ~s ~ juiant, un diluant e~;/ou un e~robage oompa~bles et ph~rma-~- ~ oo~bles. Ces médicaments peuvent etre employés pa~ ~oie orale, Cnmo co~ositia~s solides p~i~r ~iminis~tion orale peu~ent être u~lisés . ~ 20des comp~nés, des pilules~ des pa~s (g~néralement dans des capsules de gélaline) ou des ~s. Dans oes compositians, le p~oduit ac~f selon l'in~oql est melangé
un ou plusio~s dihun~s inertes, tels que sa¢charose, lactose ou amidon. Ces o~m-oamptendre des substances autres que les diluants, par ~ ~ tel que b s~ate de magnésium.
- ~ 25C~nme compositians liquides p~ur administration orale, on peut utiliser des ~! émulsions ph~ceutiquement acceptables, des solutions, des su~pensions, des s~s et des élil~irs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l~uile de paraf-fine. Ces oompssition~s peu~rent également comprendre des substances autres que les diluants, par exempb des produits mouilaants, édulcorants ou aromatisants.
30Les compositions selQn l'in~rention pour admin;~tion parenté~ale peuvent être des solutions stkiles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émul-sdons. Comme solvant ou v~hicule, on peut employer le propylèneg1ycol, un poly-é~ylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters orga-~;~ niques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également :
~ .
~ WO 94/05663 21 2 ~ 7 ~ PCI'/FR93/00845 contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et disper-sants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactédologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradia-tion ou par chauffage. Elles peuvent également être prepar~es sous forme de compo~itions solides st~riles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les oomposi~ons pour ~minis~ation ~ectale sont des sup~sitoires qui peu-vent contenir, ou~e le produit actif, des excipients tels que le beu~re de cacao ou la suppo~re.
Ies oomp~sitions pour adminis~tion percutanée sont les cremes, pom-mades, lotions et liniments, dans les~uels le produit acdf est associé à des excipie~
liquides ou pâteux, de préference en ~ssociation avec un véhicule favorisant la migration percutanée.
Les m~dicaments et comp~sitions selon l'invention sont par~culièrement utiles en ~hérapeutique hum~ne pour leur action an~aolytique, hypnotique, antioon--- ~rulsivante, anti~pileptique et myorelaxante.
En th~rapeutique humaine, les doæs dépendent de l'effet rec~er~hé et de la duree du traitement; elles sont gén~ralement compnses entre 10 et 500 mg par jour par voie Of ale pour un adulte.
D'une façon genérale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l`âge, du poids et de tous les autres facteurs pro~res au sujet à traiter.
L`exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l`invention.
25 13~
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de ¦ ' produit actif ayant la composition suivante:
- acétate de l(chloro 7 naphtyri&e-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-l (methyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) .. 0,01 g - amidon ............................................0,200 g ^ silice pr~cipitée .................................0,036 g - stéarate de magnésium .............................0,004 g
L'élimination des gr~upements p~ c~urs des restes aminoa~noyles s'effectue genéralement, lo~sque le gr~ement protecteur est un radical 5 tert butoxycarbonyle, par action de l'acide ~ifluoroa~étique dans un solvant organique tel que le c}llorure de mé~ylène.
L'~midification au moyen de la ~leuc,ine dont la fonction amine est proté
gee est effectuée en presence d'un agent de oondensa~don tel que la N-e~o~yc~bonyl éthox~-2 dihydr~1,2 quinoléine en opé,rant dans un sol~ant organique arlhydre tel 10 que le dirné~ylfonnamide.
Le blocage des fonctions silanols r~siduelles par des radicaux -Si(Rl)3 tels que définis préc~demment est généralement effectuée au moyen de ~ cylsilylimida-zole en opér~nt dans un solvant organique tel que le ~hlon~re de méthylène.
L~ydratation de chacun des ~nantiomères obtenus est effectuée dans les 15 conditions décr,ites pr~oédemrnent pour l~ydratation du produit rac~mique co~ pondant.
Le produit de f~nule (V) pPut être obtenu par déalc~yhtion d'un produit de forrnule générale:
~a ~V
R-O O O
20 dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone par acti~n du chlorure de lithium dans un sol~ant organique tel que le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 0 et 50C.
Le produit de forrnule génerale (VII) peut ~tre obtenu par action d'un ester de formule g~nérale:
R-O~
dans laquelle R est défini comme précédemment sur la chlor~3 (chlor~7 naphtyri-dine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 en opérant en présence d'une base minérale forte - WO 94/0~663 ~ 1 ~ 2 2 7 8 pcr/FR93/oo845 telle que l'hydmre de sodium dans un solvant ~r~anique anhydre tel que le dimé~yl-formamide.
L'ester de formule génerale (Vm) peut être ob~u dans les conditions décrites par V.B. RAO et coll., J. Amer. Chem. Soc., lQ~. 5732 (1985).
La ~ihloro 3 (chlo~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-l peut atre p~aree dans les conditions déctites d~ns le brevet eu~ EP O Z74 930.
Le p2~duit de formule (I), sous forme de racémique et ses enantiome~es, en par~culier l'~naneiomère dex~gyre, éven~l~ment sous fc~ne de sels, p~esentent des ~é~s pharmacologiques pa~Qtli~ int~slmtes qui les rendene ueile comme an~uolytique, hypnotique, an~ conv~alsi~ant, a~lei~pileptique et myorelaxant.
Che~ la souris, ils se so~t mon~s actifs à des doses g~n~alement comprises en~e 0,05 et 10 mg~kg, et de préférence enere 0,1 et 5 mg~kg, par voie oçale ~is à-~ris des conwlsiol~s induites par le pelltétrazol selon une te~nique ~oisine de oelle de Evereet et Ricbards, J. Pharmacol., ~L 402 (1944).
5: 15 Le ~aneau produit de formule ~I) et ses æls pr~sentent une toxicité fuble.
Leur DLso est sup~rieure à 300 mgrcg par voie orale chez la so~s.
Polir l'emploi médicinal, il peut être fait usage du nou~eau produit de formule (I) tel quel ou à l'état de sel pha~aoeutiquement aooeptable, c'est-à-dire non : tod~ique aux doses d'utilisation.
Comme sels ph~rmaceutiquement acce~tables peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tel~ que chlorhydrates, sulfates, nitrates, ,I phosphates ou les acides o¢gani~ues tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, is~ionates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtaléinates, méthylène-bis-,~oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces compos~s.
Les exemples suivants illustrent la pr~sente invention.
' i ~LEl A une solution contenant 3,0 g de (chIoro 7 naphty.ridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 ox~2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) et 0,65 cm3 de N,N-30 diméthylaniline dans 10 cm3 de chloroforme on ajoute, à une température voisine de0C, une solution de û,17 cm3 de chlorure d'acétyle dans 1,0 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à une temperature voisine de 50C, puis est hydrolysé par addition de 25 cm3 d`une solution aqueuse lN d'acide sulfurique en maintenant la température au voisinage de 25C. Le milieu hétérogène 2278 -' WO 94/05663 ; PCr/FR93/00845 obt~u est ex~ait par 2 fois 20 cm3 de dichlo~ométhane. Les phases orga~uques relmies sont lavées successivement par 25 cm3 d'eau, 25 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium et 25 cm3 d`eau, s~es sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous p~es~on réduite à une temp~ature voisine de i 5 40C. Le résidu obtenu est purifie par chromatographie sur silioe léluant: aa~tate ;~ ~ d'éthyle~clohexane diéthylamine (49,9~9,9-0,2 en ~rolumes)]. Les f~actions - ~ ~ ~ contenant le produit attendu sont réul~ies et concentrées à sec sous pres~on réduite à
- une ~ ra~re ~roisine de 40C. On obtient ain~ ap~s islalli~ion dans l'ac~tate d'éthyle 0,27 g d'a4~tate de l(chlor~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 iso;ndolinyl-l]-l (méthyl-5 QXo-2) hex-5 yle-(RS) fandant à 133C.
-~ La (chlo~7 1laph~yridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-S hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolino~e-l-(RS) peut être pr~ e de la manière sui~rante:
A une suspensiall de 2,0 g de (chloro 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 ~2 hexb~5 yl-1)-3 is~indolinoqle-l-(RS) dans 20 cm3 de dioKanne-1,4, on ~e,~ ~ une ~h~e ~roisne de 20C, 20 cm3 d'lme solution aqueuse d'acide ~,~ ~ ; sulf~o à 35 % (p/v). La ~olution jaune ob.~ue est agit~e pelldant 12 ha~es puis aja~te 20 g de Ipace pilée. Le pH du melange r~tionnd est amené au ~ro;s~age de 7 par ~tditian db~e solutiotl _e de ae lN~ 0~ ~rait ala~ par 3 fois lOO~cm3 d'ad~te d'éthyle. Les pbases organiques rélmies sont la~es par 2 fois 20~ SO cm3 d'eau, s~chées sur sulfate de magn~sium et ~cent~es à sec sous pressian r&luite à une temp~e ~roisine de 40C. Apr~s ~llis-tion du résidu ob~u : dans l'~itdle, on obtient 1,2 g de (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 (méthyl-5 ;~ S oa~2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) faldant à 140C.
~ ` La: (chlo~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-S oxo-2 hexène-5 yl-1)-3 `.~ 25 isoindoli~1-(RS) peut êt~e pr~pa~e de la manière sui~ante:
: - ~ ~ A une ~s~luti~ de 9,3 g de l(chlo~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoh-dolinyl-11-2 méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'ethyle (mélange des formes A et B) dans 60 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute à une temp~ratùre ~oisine de 25C, 11,5 g de ~hlonue de lithium ~ 4,6 cm3 d'eau. Le m61ange réac~donnel est chauffé à
~eatLY pe~t 20 minutes, refroidi à une temp~rature voisine de 30C, dilué pa~
: . 60 cm3 d'eau puis refroidi à une temp~a~e voisine de 5C. Le solide pr~cipité est s~é par filtration, lav~é successi~rement par 2 fois 25 cm3 d'eau, 1 fois 20 cm3: ~ d'é~anol et 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi, après séchage à
-: l'air, 7,2 g de (chlor~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexène-5 yl-1)-3 :: ~ 35 isoindolinone-l-(PcS) fondant à 184C.
~ ~, W0 94/05663 2 1 4 2 2 7 8 pcr/FRs3/oo84s Le [(chlor~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-6 ox~3 heptène-6 oate d'éthyle (mélange des formes A et B) peut être ~aré de la manière suivante:
On ajoute lt7 g de suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium S à 100 cm3 de dim~ylfotmamide a~hydre, sous atmo~phère d'argon, à une tempéra-ture voisine de 10C. On ajoute ensuite 9,8 g de méthyl-6 o~o-3 heptène-6 oate d'é~yle dans 25 cm3 de diméthylf~rmsmide anhydre. La suspension obt~ue est agitée pendant 30 ~utes en laissant remonter la température ~e~s 20C puis on ajoute 11,6 g de chloro 3 (c~loro 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1. Le10 mélange reactionnel est agité ~nt 4 heures à une temp~ratule vo~ne de 20C
puis versé dans 250 cm3 d'eau. La phase aqueuse, acidifiée par addition de 25 cm3 d'une solu~on aqueuse d'acide c~lorhydrique lN, est ex raite p~r 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont la~ées par 2 fois 50 cm3 d'eau, s~ées sur sulfate de magnésium et concentrees à sec sous presæion réduite à 40C.
15 Le re~du huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice ~éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane (30/70 en volumes~]. Les fractions contenant le p¢oduit attendu sont reunies et ooncentrees à sec sous pre~on réduite à ~0C. On obtient ainsi, apr~s istalli~n d~ns l~oxyde de diiso~ropyle, 9,4 g de [(chloro 7 naph~ridine-1,8 yl-2)-2 QXo-3 isoindolinyl^l]-2 méthyl-6 oxo-3 heptene-6 oate d'é~yle (mélange des 20 fonnes A et B) fondant à 125C.
Le méthyl-6 oxo-3 heptène-6 oate d'éthyle peut ê~re préparé selon la méth~de dec~ite par V.B. RAO et coll., J. Amer. Chem. Soc., ~ 5732 (1985).
La chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 is~indolinone-l peut être preparee selon la méthode decrite dans le brevet européen E~P O 274 930.
25 ~hlY1~2 A une solution contenant 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1~8 yl-23-2 (m~thyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) et 0,6 g de diméthylamino4 pyrid~ne dans 5 cm3 de chloroforme on ajoute, à une temp~rature voisine de 0C, une solution de 0,6 cm3 de chlon~re d'acétyle dans 3,0 cm3 de 30 chloroforme. Le milieu reactionnel est agité pendant 5 heures à une temperature voisine de 50C puis, apres retour à une température voisine de 25C, lavé
successivement par 15 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide sulfurique, 15 cm3 d'eau, 15 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et 15 cm3 d'eau. La phase organique collectée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée - WO ~4/05663 pcr/FR93/oo845 21~2278 à sec sous p~ession reduite à une temperature voisine de 40C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexan~
dié~ylamine (49,949,9-0,2 en volurnes)~. Les fractions contenant le produit attendu sont reunies et concentrees à sec sous pression réduite à une temperature voisine de 40C. On obtient ainsi apr~s is~lli~tion dans l'acétate d'é~yle 0,15 g d'aoétate de l(chloro 7 naph~ridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1~-1 (méthyl-5 ox~2) hex-5yle-(RS) fondant à 132C.
A une solu~on de 0,6 g de (c~loro 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 ox~2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) et 0,21 cm3 d'anhydride acé~ue dans 10 cm3 de dichlorome~ane, on ajoute successivement, à une temperature voisine de 0C, 0,36 cm3 de triéthylamine et 0,04 g de diméthylamino4 pyridine. Le milieu réactioanel est agité pendant 16 heures à une temperature voisine de 50Cpuis, après retour à une température voisine de 25C, lavé successivement par 10 cm3 dbne solution aqueuse lN d~ydr~xyde de sodium et 15 cm3 d'eau. La phase organique collectée est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec souspression réduite à une temp~irature voisine de 40C. Le résidu obtenu est pucifié par chromatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane~iéthylamine (49,9-: 49,9-0,2 en volumes)~. Les fractions conte~ant le produit attendu sont réunies et - ~ 20 concentrées à sec sous pression r~duite à une température voisine de 4nC. On obtient ainsi après is~ tion dans l'acétate d`éthyle 0,32 g d'acétate de l(chlo~7 naphtyridine-1,8 yi-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS)fondant à 132C.
A une solution de 0,14 cm3 d'acide acetique glacial dans 5 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à une température voisine de 10C, 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation du mélange reactionnel pendant 10 minutes à cette même température, on in~oduit successivement une solution de 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (m~thyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) dans 5 cm3 de dichlorométhane et 0,06 g de diméthylamino~
pyridine. L'agitation est poursuivie pendant 24 heures à une température voisine de 25C puis pendant 1 heure au voisinage de 50C. Le p~oduit précipité est séparé par fil~ation et le filtrat est lavé successivement par 25 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution . . ~ '21422~8 aqueuse à ~ ~o d'acide acétique et 20 cm3 d'eau, puis séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 40C. Le résidu obtenu est puri~ié par chron atographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)~. Les fractions contenant le5 produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40C. On obtient ainsi après cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,11 g d'acétate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 132C.
0 On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS), de 0,90 cm3 de N,N-diméthylaniline et de 0,88 cm3 de chlorure de triméthylacétyle.
Le résidu obtenu est puri~ié par chromatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylan1ine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les fractions contenant le 1~ produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40C. On obtient ainsi après battage dans l'oxyde de diisopropyle, 0,05 g de trirnéthylacé~ate de [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) fondant à 152C.
EXEMPI~E 6 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,5 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l, de 0,12 cm3 d'anhydride acétique, de 0,3 cm3 de triéthylamine et de 0,03 g de diméthylamino-4 pyridine. Le résidu obtenu est purifié par chrornatographie sur silice [éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane-diéthylamine (49,9-49,9-0,2 en volumes)]. Les ' 25 fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40C. On obtient ainsi après recristallisation dans 10 cm3 d`acétate d`éthyle, 0,110 g d'acetate de [(+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-1 (méthyl-2 oxo-2) hex-5 yle fondant à 127C.
[a]20D = +127 + 3 (c = 0,507; diméthylformamide).
La (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (rnéthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 peut être préparé selon la méthode suivante:
En partant de 0,86 g de (chloro-7 naphtvridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hydroxy-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone:l-(RS), on sépare par chromatographie FEUILLE MODIFIEE
WO 94/05663 21 4 2 2 7 8 PCr/FRs3/00845 . .
En part~nt de 0,86 g de (chloro 7 naph~ridine-1,8 yl-2)-2 (mé~yl-5 hydtoxy-S oxo-2 hexyl)-3 isoindoli~lone-l-(RS), on s~pare par chromatographie liquide à baute perfo~manoe wr 350 g de support cons~é de dlioe entob~e de tris-~nylcubamate de oellulose pr~ selon J. Amer. Chem. Soc., ~06. 5357 (1984) 5 et ca~tenu dans une coloone de 19 cm de longueur et de 6 cm de diamètre avec ~`comme p~ase mobile le mélange é~banol-hex~ne (1-1 en volumes) au débit de 30 cm3/minute en éluant wcoessivement:
0,38 g de (-)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (mé~yl-5 hydr~xy-5 ox~2 hexyl)-3 isdndolinone-l fonda~t à 178C dont le pou~oir rotatoire est la]20D =
10-105 ~ 2 (c = 0,75; ~ihloroforme), puis - 0,41 g de (+)-(cbloro-7 naph1;yridiDe-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 h~y- oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l f~d~t à 178C dont le pouvoir rotatoire est la]20D = +104 (c = 0,81; chlorofme).
La p~: in~entic~ ~e également les médic~ments qui contiennent 15les ~dui~s de f~mule a) à l`état pur ou sous forme de qompo6itio~s dans lesquelles sont ~s ~ juiant, un diluant e~;/ou un e~robage oompa~bles et ph~rma-~- ~ oo~bles. Ces médicaments peuvent etre employés pa~ ~oie orale, Cnmo co~ositia~s solides p~i~r ~iminis~tion orale peu~ent être u~lisés . ~ 20des comp~nés, des pilules~ des pa~s (g~néralement dans des capsules de gélaline) ou des ~s. Dans oes compositians, le p~oduit ac~f selon l'in~oql est melangé
un ou plusio~s dihun~s inertes, tels que sa¢charose, lactose ou amidon. Ces o~m-oamptendre des substances autres que les diluants, par ~ ~ tel que b s~ate de magnésium.
- ~ 25C~nme compositians liquides p~ur administration orale, on peut utiliser des ~! émulsions ph~ceutiquement acceptables, des solutions, des su~pensions, des s~s et des élil~irs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l~uile de paraf-fine. Ces oompssition~s peu~rent également comprendre des substances autres que les diluants, par exempb des produits mouilaants, édulcorants ou aromatisants.
30Les compositions selQn l'in~rention pour admin;~tion parenté~ale peuvent être des solutions stkiles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émul-sdons. Comme solvant ou v~hicule, on peut employer le propylèneg1ycol, un poly-é~ylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters orga-~;~ niques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également :
~ .
~ WO 94/05663 21 2 ~ 7 ~ PCI'/FR93/00845 contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et disper-sants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactédologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradia-tion ou par chauffage. Elles peuvent également être prepar~es sous forme de compo~itions solides st~riles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les oomposi~ons pour ~minis~ation ~ectale sont des sup~sitoires qui peu-vent contenir, ou~e le produit actif, des excipients tels que le beu~re de cacao ou la suppo~re.
Ies oomp~sitions pour adminis~tion percutanée sont les cremes, pom-mades, lotions et liniments, dans les~uels le produit acdf est associé à des excipie~
liquides ou pâteux, de préference en ~ssociation avec un véhicule favorisant la migration percutanée.
Les m~dicaments et comp~sitions selon l'invention sont par~culièrement utiles en ~hérapeutique hum~ne pour leur action an~aolytique, hypnotique, antioon--- ~rulsivante, anti~pileptique et myorelaxante.
En th~rapeutique humaine, les doæs dépendent de l'effet rec~er~hé et de la duree du traitement; elles sont gén~ralement compnses entre 10 et 500 mg par jour par voie Of ale pour un adulte.
D'une façon genérale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l`âge, du poids et de tous les autres facteurs pro~res au sujet à traiter.
L`exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l`invention.
25 13~
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de ¦ ' produit actif ayant la composition suivante:
- acétate de l(chloro 7 naphtyri&e-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-l]-l (methyl-5 oxo-2) hex-5 yle-(RS) .. 0,01 g - amidon ............................................0,200 g ^ silice pr~cipitée .................................0,036 g - stéarate de magnésium .............................0,004 g
Claims (12)
1 - Dérivé de l'isoindolinone de formule :
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carboneéventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényles, hydroxy, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carboxy sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, ainsi que ses sels.
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carboneéventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényles, hydroxy, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou carboxy sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, ainsi que ses sels.
2 - Procédé de préparation du produit selon la revendication 1 sous forme racémique caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification d'un produit de formule:
sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, au moyen d'un acide de formule générale:
R-CO-OH
dans laquelle R est défini comme précédemment, éventuellement sous forme d'halogénure ou d'anhydride et, si nécessaire, sépare éventuellement le produit obtenu en ses énantiomères.
sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères, au moyen d'un acide de formule générale:
R-CO-OH
dans laquelle R est défini comme précédemment, éventuellement sous forme d'halogénure ou d'anhydride et, si nécessaire, sépare éventuellement le produit obtenu en ses énantiomères.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'acide est effectuée en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi les carbodiimides et les carbonates réactifs et l'agent d'activation est choisi parmi les dialcoylanilines et les aminopyridines.
5 - Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarburesaliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques.
6 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'acide sous forme d'halogénure d'acide est effectuée en présence d'un agent d'activation en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre O
et 90°C.
et 90°C.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi les amines tertiaires.
8 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques.
9 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'estérification au moyen de l'acide sous forme d'ànhydride est effectuée en présence d'une base en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90°C.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que la base est choisie parmi les bases organiques azotées.
11 - Procédé selon la revendication 9 caractérise en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques.
12 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 sous forme racémique ou sous forme de ses énantiomères en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Dead |