BE891745A

BE891745A - Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE891745A
Application number: BE1/10397A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1981-01-16
Filing date: 1982-01-11
Publication date: 1982-07-12
Also published as: JPS57146754A; ZA82281B

Description

Nouveaux dérivés de l'indole, leur préparation et leur application comme médicaments La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de l'indole, leur préparation et leur application

en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

L'invention concerne plus particulièrement les

dans laquelle <EMI ID=3.1> a) un groupe -B-CO-R. où B représente un groupe i) ,

il) ou iii) suivants

où V et W signifient l'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire,

Ri signifie l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à
35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de là 4 atomes de carbone;

où R. signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone;

où n signifie 2, 3 ou 4,

7 à 11 atomes de carbone ou un groupe diphénylalkyle contenant de 13 à 17 atomes de carbone, chaque noyau benzénique de ces deux groupes pouvant porter éventuellement 1 ou 2 substi-

<EMI ID=8.1> b) un groupe
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>

ou signifie un groupe phényle portant deux substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

R2 signifie un groupe hydroxy et

R3 signifie l'hydrogène

ou bien <EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
dans lesquelles

Y et Y' signifient une liaison directe ou un groupe

méthylène, et

un nombre atomique de 9 à 35, ou un

groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

R2 signifie l'hydrogène, un groupe méthyle, hydroxy-

méthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, carbamoyle ou cyano et R3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle,

ou bien C) R, représente un groupe i ") ou ii")
<EMI ID=14.1>
dans lesquelles signifie mëthoxy ou le chlore/

R2 signffie un groupe cyano et

R3 signifie l'hydrogène,

et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acoeptables, ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée.

Les composés de formule I et leurs dérivés hydrolysables seront désignés par la suite composés de l'invention.

Pour des raisons de simplicité, les composés de

un groupe hydroxy, par référence à la forme tautomère représentée par la formule I. Cependant, l'invention comprend également toutes les formes tautomères des composés, par exemple lorsque R2 signifie un groupe hydroxy, à la forme oxindôle.

Par dérivé physiologiquement hydrolysable, on entend un dérivé qui, sous les conditions physiologiques, se scinde en composé correspondant ayant un groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy.

Un groupe de composés de l'invention comprend

les significations indiquées sous A) et B), et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée, et les composés de

indiquées sous C).

Un autre groupe de composés de l'invention com-

ont les significations données sous A), et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée.

Un autre groupe comprend les composés de formule

<EMI ID=19.1> <EMI ID=20.1> B) , et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables' et .acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée.

Un autre groupe comprend les composés de formule

dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée.

Un autre groupe comprend les composes de formule

et R2 et R3 ont les significations données sous B), et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée.

Un autre groupe comprend les composés de formule I dans laquelle Rl, R2 et R3 ont les significations données sous C) .

Un groupe de dérivés sous forme estérifiée des composés de formule I comprend par exemple les composés de formule E

dans laquelle

carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle contenant de 7 à 12

<EMI ID=25.1> phénylique par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou monosubstitués ou disubstituës, de façon identique ou différente, dans le noyau phênylique par un halogène ayant un nombre atomique

de 9 à 35, ou bien mono-, di- ou trisubstitués dans le noyau phénylique par des groupes alcoxy, identiques ou différents, contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone.

Les composés préférés sont ceux dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme non estérifiée.

Lorsqu'un noyau phênylique est monosubstitué, celui-ci est substitué de préférence en position para. Lorsqu'un noyau phénylique est disubstituê, celui-ci porte les substituants de préférence en position méta et para. Lorsque le noyau phênylique est trisubstitué, les

méta et para.,Les noyaux phényliques sont de préférence non substitués ou mono- ou disubstitués. Lorsque le noyau phénylique comporte plusieurs substituants, ceux-ci sont de préférence identiques.

Les groupes alkyle et/ou alcoxy contiennent de préférence un ou deux atomes de carbone, et signifient spécialement un groupe méthyle et méthoxy. Par halogène, on entend de préférence le chlore ou le brome, notamment le chlore. Les groupes phénylalkyle contiennent de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement

7 atomes de carbone. Les groupes diphénylalkyle contiennent de préférence de 13 à 15 atomes de carbone, en particulier
13 atomes de carbone. Les groupes alcoxycarbonyle contiennent de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, en particulier 2 atomes de carbone; lorsqu'ils contiennent plus que 3 atomes de carbone, ils sont de préférence ramifiés en position a comme dans le groupe isopropoxycarbonyle.

<EMI ID=27.1> A)b), B) ou C) . R- signifie de préférence un groupe hydroxy <EMI ID=28.1>

signifie de préférence un groupe phénylalkyle ou diphénylalkyle non substitues ou substitués,en particulier un

groupe diphénylalkyle non substitué ou substitué. Lorsque

noyau naphtalénique est lié de préférence en position 1 avec Y' .

Parmi les composés de l'invention, un groupe préféré de composés comprend ceux de formule Is

dans laquelle

tuellement 1 substituant ou 2 substituants identi-ques ou différents choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de

9 à 35, et

ou bien

ou bien

C') Ri signifie un groupe i") ou ii") tels que définis

ci-dessus et

R2 signifie un groupe cyano.

Conformément à l'invention, on peut obtenir un composé de l'invention par un procédé qui comprend le stade de soumettre de façon appropriée à une 3-amino-2-oxypropylation un composé correspondant de formule IV

ou une forme d'un précurseur de ce composé.

Le procédé de l'invention peut être effectué selon les méthodes classiques pour la préparation de composés 3-amino-2-oxy-propoxyaryliques analogues.

Le choix de la variante la plus appropriée doit tenir compte, bien entendu, des réactivités des substituants présents.

On utilise de préférence un composé de formule

Une forme d'un précurseur d'un composé de formule IV est un composé susceptible d'être converti en composé de formule IV, par exemple par acylation appropriée, ou par déprotection. C'est ainsi que lorsque R2 signifie un groupe alcoxycarbonyle, une forme d'un précurseur est par

un groupe carboxy.

Ainsi, le stade du procédé de l'invention peut être effectué en une étape ou plus. C'est ainsi par exemple qu'on peut utiliser un composé de formule IV sous forme protégée ou qu'on peut introduire un reste 3-amino2-oxypropyle sous forme protégée, et qu'on élimine ensuite, après avoir effectué la 3-amino-2-oxypropylation, tout groupe protecteur présent.

Comme exemple de groupe protecteur, on peut citer les groupes benzyle, méthyle ou tétrahydropyrannyle de préférence le groupe benzyle.

Selon une variante du procédé de l'invention,

Rx signifie un groupe capable de réagir avec une amine primaire ou secondaire pour donner un groupe 2-amino-1hydroxyéthyle, est introduit par O-alkylation dans un composé de formule IV pour donner un composé correspondant de formule II

Dans une seconde étape, on fait réagir un composé de formule II avec un composé correspondant de formule III

formule I.

L'étape de 0-alkylation peut être effectuée selon les méthodes connues pour la préparation d'éthers analogue::. On fait réagir le composé de formule IV de préférence sous forme anionique.

L'étape d'amination peut être effectuée selon les méthodes classiques pour la préparation de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques analogues. Par exemple, <EMI ID=46.1>

Rx peut être un groupe de formule -CH-CH- ou un dérivé de ce groupe, par exemple un groupe de formule -CH(OH)-CH2L,

où Ry signifie phényle, tolyle ou alkyle inférieur. L signifie spécialement le chlore. La réaction est effectuée de préférence dans l'éthanol ou dans un éther approprié tel que le dioxane. Le cas échéant, on peut utiliser comme solvant un excès de l'amine. Selon une autre alternative, la réaction peut être effectuée dans la masse en fusion. On opère de façon appropriée à une température comprise

de reflux du mélange réactionnel lorsqu'un solvant est utilisé.

L'estérification éventuelle du groupe 2-hydroxy dans la chaîne latérale 3-aminopropoxy, peut être effectuée selon les méthodes connues pour la préparation d'esters analogues de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques, si nécessaire en utilisant des réactions sélectives lorsque d'autres groupes réactifs sont présents, comme par exemple un groupe amino.

Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre, c'est-à-dire normalement sous forme de base, ou sous forme de sel, par exemple sous forme de sel d'addition d'acides. Les composés de l'invention sous forme libre peuvent être transformés en sels et vice versa, selon les méthodes connues. Comme acides appropriés pour

la formation de sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide malonique et l'acide malëique.

Dans les composés de l'invention, l'atome de carbone situé par exemple en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est substitué de façon asymétrique. Les composés peuvent donc exister sous forme de racémiques ou sous forme d'isomères optiques. L'isomère optique préféré possède la configuration S sur cet atome de carbone asymétrique de la chaîne latérale 3-aminopropoxy. Les isomères optiques particuliers peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple en utilisant des produits de départ optiquement actifs ou par cristallisation fractionnée de sels racémiques au moyen d'acides optiquement actifs.

Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent Être préparés selon des méthodes connues.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont données non corrigées.

Exemple 1

lH-indol-2(3H)-one

On chauffe au reflux, pendant 17 heures, 2 g de

On évapore.ensuite le solvant à siccité sous pression réduite, on dissout l'huile jaune résultante dans de l'éthanol et on ajoute de l'éther jusqu'à ce que la cristallisation commence. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 162-164[deg.] après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

A partir du composé approprié de formule II où

on obtient, en opérant de manière

de formule III
<EMI ID=54.1>
Les composés de l'invention et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature.

Dans les essais effectués sur les animaux, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent, par conséquent, être utilisés comme

Les composés de l'invention exercent en particulier une activité cardiotonique, comme il ressort des essais standards. C'est ainsi par exemple qu'on a déterminé l'activité cardiotonique chez le chien normotendu anesthésié au Numal. On utilise des chiens des deux sexes pesant entre 10 et 15 kg et on les anésthésie au Numal

est attaché en position couchée sur la table d'opération. Après avoir effectué les préparations habituelles, on fait passer, sous contrôle radiologique, un cathéter

cule gauche et on enregistre la transmission de la pression avec un appareil Gould Statham P 23 Gb. L'augmentation de la pression en fonction du temps est calculée et enregistrée à l'aide d'un physiodifférentiateur HSE. L'augmentation de la pression dans le ventricule gauche est considérée comme une mesure de la force contractile du coeur. L'ampleur de la différence de pression est indiquée en mm de mercure/seconde. Les animaux sont maintenus à température constante, une température corporelle appropriée étant d'environ 36 à 37[deg.]. Après une période de contrôle d'environ 40 minutes, on injecte la substance à essayer dans la veine fémorale et on observe les effets produits sur les paramètres enregistrés ou calculés. Dans cet essai,

les composés de l'invention augmentent la force contractile du ventricule gauche lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 0,2 et environ 2 mg/kg.

tion peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents <EMI ID=59.1>

sances cardiaques. Ils seront prescrits à une dose quoti-

substance active à administrer avantageusement sous forme de dosesunitaires contenant chacune environ 0,25 à environ
250 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Un exemple de dose quotidienne est d'environ 10 mg à 500 mg.

Pour cette indication, les composés préférés sont ceux des exemples 1, 2, 3 et 6, spécialement ceux des exemples 1 et 3.

Les composés de l'invention exercent également

évidence par des essais standards. C'est ainsi par exemple qu'ils augmentent la période réfractaire fonctionnelle dans l'oreillette gauche du cobaye à une concentration

selon les principes de la méthode décrite par N. Reuter et coll. dans Arch. Pharmacol. 323-333, 268 (1971) .

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-arythmiques, par exemple pour le traitement des désordres du rythme cardiaque.

Les composés de l'invention exercent en outre une action de blocage sur les récepteurs a-adrénergiques, comme cela a été mis en évidence par des essais standards. C'est ainsi par exemple que dans un essai effectué selon la méthode décrite par E. MUller-Schweinitzer et coll.

inhibition des récepteurs a-adrénergiques sur des segments isolés de la veine fémorale du chien, à une concentration

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents de blocage des récepteurs a-adrênergiques, par exemple pour la prophylaxie et le traitement des désordres consécutifs à une paralysie de la motilité intestinale, telle que l'iléus paralytique.

Les composés de l'invention exercent par ailleurs

comme il ressort des essais standards. Ainsi, dans l'essai effectué sur l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément, selon la méthode décrite par A. Bertholet et coll.

observe une inhibition de l'effet chronotrope positif de l'isoprénaline lorsqu'on ajoute les composés de l'invention à une concentration du bain d'environ 10 &#65533;9 M à 10 -6 M.

Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents de blocage des récepteurs [cent]-adrénergiques, par exemple pour la prophylaxie et le traitement des maladies coronariennes telles que l'angine de poitrine, des conditions résultant d'une surstimulation sympathique, telles que les troubles cardiaques d'origine nerveuse, de l'hypertension, de l'infarctus du myocarde, pour le traitement d'intervalle des migraines et pour le traitement du glaucome et de la thyrotoxicose.

Pour ces indications, une dose quotidienne appropriée sera comprise entre environ 0,1 mg et environ
1000 mg, à administrer avantageusement sous forme de doses unitaires contenant chacune environ 0,025 mg à environ

retard. Des exemples de doses quotidiennes sont de 0,1 mg à 100 mg.

En général, les isomères optiques ayant la configuration S en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sont plus actifs que les isomères optiques ayant

teurs p-adrénergiques.

On notera qu'il peut être nécessaire de transformer un composé ayant le groupe hydroxy situé en position <EMI ID=69.1>

en composé correspondant non estérifié avant d'effectuer les essais in vitro indiqués ci-dessus servant à déterminer l'activité des composés de l'invention.

Parmi les applications thérapeutiques indiquées ci-dessus pour les composés de l'invention, l'application préférée est l'utilisation des composés de l'invention comme agents cardiotoniques.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. L'activité de ces sels d'addition d'acides est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'in-

d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des excipients ou diluants pharmaceutiques. De telles compositions peuvent être par exemple des solutions ou des comprimés.

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=71.1>

en ce qu' ils répondent à la formule I

<EMI ID=72.1>

dans laquelle <EMI ID=73.1>

<EMI ID=74.1>

où V et W signifient l'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire/

<EMI ID=75.1>

nant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les

<EMI ID=76.1>

35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de là 4 atomes de carbone;

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

contenant de 1 à 4 atomes de carbone;

<EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1>

Rk a la signification indiquée ci-dessus pour R.

et

<EMI ID=81.1>

7 à 11 atomes de carbone ou un groupe diphénylalkyle contenant de 13 à 17 atomes de carbone, chaque noyau benzénique de ces deux groupes pouvant porter éventuellement 1 ou 2 substi-

<EMI ID=82.1>

et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone;

b) un groupe <EMI ID=83.1> où R signifie -COR ou -R ,

Rn a la signification indiquée ci-dessus pour Rh

et

<EMI ID=84.1>

ou signifie un groupe phényle portant deux substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique .. de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=85.1>

�

(formules voir page suivante) <EMI ID=86.1> dans lesquelles

Y et Y' signifient une liaison directe ou un groupe

méthylène, et

<EMI ID=87.1>

un nombre atomique de 9 à 35, ou un

groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=88.1>

méthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, carbamoyle ou cyano et R3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien

C) R, représente un groupe i") ou ii") <EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1>

R3 signifie l'hydrogène,

et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables, ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée.

2.- Un compose selon la revendication 1, carac-

<EMI ID=91.1>

physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chatne latérale 3-aminopropoxy sous forme esterifiêe.

3.- Un composé selon la revendication 1, carac-

<EMI ID=92.1>

physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée.

4.- Un composé selon la revendication 1, carac-

<EMI ID=93.1>

données sous C) à la revendication 1.

5.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule E

<EMI ID=94.1>

<EMI ID=95.1>

tenant de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, phényle, phênylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, phényle ou phénylalkyle conte-nant de 7 à 12 atomes de carbone monosubstitués dans le noyau phénylique par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou monosubstitués ou disubstitués, de façon identique ou différente, dans le noyau phénylique par un halogène ayant un nombre atomique de 9

<EMI ID=96.1>

phénylique par des groupes alcoxy, identiques ou différents, contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone.

6.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule

<EMI ID=97.1>

<EMI ID=98.1>

dans laquelle

<EMI ID=99.1>

<EMI ID=100.1>

Rp signifie un groupe diphénylalkyle contenant de

<EMI ID=101.1>

ques du groupe diphénylalkyle pouvant porter éventuellement 1 substituant ou 2 substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de

<EMI ID=102.1>

ou bien

<EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1> <EMI ID=105.1> <EMI ID=106.1>

revendication 1, et

R2 signifie un groupe cyano,

ou bien

<EMI ID=107.1>

R2 signifie un groupe cyano.

7.- Un composé selon la revendication 1, caracté-

<EMI ID=108.1>

<EMI ID=109.1>

l'hydrogène.

8.- Un composé selon la revendication 1, carac-

<EMI ID=110.1>

diphénylméthyl)-l-pipêrazinyle, R2 signifie un groupe hydroxy et R3 l'hydrogène.

9.- Un composé selon la revendication 1, carac-

<EMI ID=111.1>

2-hydroxypropoxy]-lH-indol-2-(3H)-one.

11.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acides.

12.- Un procédé de préparation des dérivés de

<EMI ID=112.1>

caractérisé en ce qu'il comporte le stade de soumettre de façon appropriée à une 3-amino-2-oxypropylation un composé correspondant de formule IV <EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>

composé.

13.- Un procédé selon la revendication 12 pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendi-

<EMI ID=115.1>

correspondant de formule II

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

avec un composé correspondant de formule III

<EMI ID=118.1>

<EMI ID=119.1>

cation 1,

et, si on le désire, on estérifie de façon appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy dans le composé résultant de formule I.

14.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'indole spécifiés à l'une quelconque des revendica-

<EMI ID=120.1>

d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique. tique, à titre de principes actifs de médicaments.

15.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il <EMI ID=121.1>

spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 10, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique.

16.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé de l'indole spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 10, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des diluants ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique.

17.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.