BE1003692A4 - Composes de pyrrolidinone et de piperidinone et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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Abstract
R est un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène alkyle, alcanoyle et aroyle; R1 -R8 sont identiques ou differents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque R1 et R3 représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaine hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ; et X3 et X4 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire et triméthylsilyle; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ce composé.
Description
<Desc/Clms Page number 1> Composés de pyrrolidinone et de pipêridinone et compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention porte sur une nouvelle classe de composés pharmacologiquement actifs, qui présentent des activités anti-inflammatoire, immunomodulatrice, analgésique et/ou anti-pyrétique. La présente invention porte également sur des compositions pharmaceutiques dans lesquelles les produits sont combinés avec des excipients pour fournir des formulations utiles dans le traitement de l'inflammation, de la douleur et/ou de la fièvre. En ce qui concerne leur structure, les composés de la présente invention sont des pyrrolidines et des pipéridines qui contiennent un groupe oxo en position 2 du noyau hétérocyclique et, sur l'atome d'azote, une fraction oxyphényle substituée par des radicaux alkyle tertiaires et triméthylsilyle. De nombreuses tentatives ont été faites pour trouver une corrélation entre la structure et l'activité dans le traitement des maladies inflammatoires, mais aucune relation n'a été trouvée et, aujourd'hui, les chercheurs s'accordent seulement sur le fait que l'arthrite est une maladie incurable qui défie toutes relations structure-activité. Il n'en a pas toujours été ainsi. En 1980, I. L. Bontal a publié un compte-rendu intitulé Progress in Medicinal Chemistry , dans lequel il soutenait d'une façon convaincante qu'une association existe entre des composés ayant des radicaux contenant de l'oxygène, tels <Desc/Clms Page number 2> que, par exemple, les phénothiazines, stéroïdes, composés sulfhydryle et complexes du cuivre, et l'activité antiinflammatoire. Cette étude a conduit à la séparation de nombreux composés, étant donné que les chercheurs cherchaient à trouver une interdépendance entre des antioxydants connus et les effets que ces agents produisent. Cette théorie d'anti-oxydants gagna du crédit en 1985 lorsque K. F. Swingle2, dans un article intitulé Anti-Inflammatory Activity of Antioxidans a proposé une raison fondamentale d'utiliser des anti-oxydants pour arrêter et inverser les effets dégénératifs de l'arthrite chez les sujets mammifères. Swingle a fait valoir qu'étant donné qu'il est connu que l'acide arachidonique, un acide insaturé se trouvant naturellement dans les graisses, subit une oxydation enzymatique chez les animaux et produit des prostaglandines pro-inflammatoires, tout composé qui retarde ou empêche l'oxydation a des chances d'être un candidat pour traiter l'arthrite et les effets débilitants de cette maladie. Cette théorie est restée en vogue jusqu'à environ 1986 lorsque I. Katsumi a rapporté dans le Chemical and Pharmaceutical Bulletin 3, qu'une étude invivo de plusieurs di- (tert. -butyl) -phénols n'a pas réussi à supporter l'idée d'anti-oxydant. Un support pour cette opinion apparaît également dans un brevet de G. Moore (brevet américain n 4 357 345), où il est mentionné à la colonne 1, lignes 36-52, que l'activité anti-oxydante du di (tert.-butyl)-3, 5 hydroxy-4 toluène, un additif utilisé pour prolonger la durée de conservation des aliments, présente peu de valeur ou ne présente aucune valeur en tant qu'agent anti-inflammatoire. De plus, le breveté souligne que l'absence d'activité anti-inflammatoire s'étend également à beaucoup d'autres composés qui partagent la structure de di- (tert.-butyl) phénol, tels EMI2.1 que, par exemple, : le di- (tert.-butyl)-2, 6 phénol, le carboxamido-4 di- (tert.-butyl)-2, 6 phénol, le (chloro-2 <Desc/Clms Page number 3> benzoyl)-4 di- (tert.-butyl)-2, 6 phénol, le (carboxy-5 chloro-2 benzoyl)-4 di- (tert.-butyl)-2, 6 phénol, le EMI3.1 di- (tert.-butyl)-2, 6 (phénylsulfonyl)-4 phénol, l'acétyl-4 di- (tert.-butyl)-2, 6 phénol et le n-octyl-4 di (tert.-butyl)-2, 6 phénol. Comme résultat, G. Moore a conclu qu'il n'y a pas de corrélation que l'on puisse tirer entre les composés contenant la structure de di- (tert.-butyl) phénol et l'inflammation, et que l'efficacité de composés dans ce domaine ne peut être constatée que par expérimentation systématique (colonne 1, lignes 63-66). Le manque de corrélation entre l'activité antiinflammatoire et la structure de di- (tert.-butyl) phénol est encore supporté par G. Bogdonov et al. Bogdonov rapporte dans Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Vol. 12 : pages 1660-1664 (1971) que certaines EMI3.2 [ (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) alcényl] pyridines, de façon spécifique, la [ (di-tert. -butyl-3', 5' hydroxy-4' phényl)-2 éthényl]-2 pyridine et la [ (di-tert.- butyl-3', 5' hydroxy-4'phényl)-2 éthényl]-4 pyridine, sont efficaces dans le traitement de tumeurs ; cependant, les auteurs n'arrivent pas à attribuer à ces composés une quelconque preuve d'efficacité anti-inflammatoire. Cependant, la littérature n'est pas sans référence aux di-tert.-butyl-2, 6 phénols liés directement à un noyau hétérocyclique, comme cela est présenté, par exemple, dans la demande de brevet européen n 59 090. De plus, Lazer dans le brevet américain n 4 743 606 ; Moore dans les brevets américains n 4 172 082 et 4 124 725 et Isomuda et al dans Chem. Pharin. Bull. Vol 31 : pages 3179-3185 (1983) décrivent divers di-tert.butyl-2,6 phénols liés directement ou indirectement à la pyridine et autres noyaux hétérocycliques ou aromatiques ; cependant, aucuns de ceux-ci ne sont des pyrrolidinones, pipéridinones ou hétérocycles fonctionnellement équivalents liés directement à une fraction di-tert.butyl-2,6 phénol. <Desc/Clms Page number 4> Références Bibliographiques 1. I. L. Bonta et al ; Progress in Medicinal Chemistry , Vol. 17 : page 228 ; Elsevier/North Holland, Amsterdam (1980). 2. K. F. Swingle et al ; Anti-Inflammatory and Anti- Rheumatic Drugs , Vol. III : Chapitre 4 Intitulé Anti-Inflammatory Activity of Antioxidants ; CRC Press, Inc. K. D. Rainsford, Editor (1935). 3. I. Katsumi et al ; Chemical and Pharmaceutical Bulletin , Vol. 34 [34] : pages 1619-1627 (1986). La présente invention représente un progrès dans la technique parce qu'elle propose une nouvelle classe de composés pharmacologiquement actifs qui sont utiles dans le traitement de l'arthrite et des états dégénératifs généralement associés à cette maladie. Selon un autre objectif, on vise à identifier des composés qui présentent une utilité en tant qu'agents immunomddulateurs, agents anti-inflammatoires, agents analgésiques et agents anti-pyrétiques. Selon encore un autre objectif, on vise des compositions pharmaceutiques dans lesquelles les composés mentionnés ci-dessus sont combinés avec des excipients pour fournir des formulations qui sont utiles dans le traitement de maladies caractérisées par une inflammation, une douleur et/ou de la fièvre. Les produits de la présente invention sont des composés représentés par les formules générales suivantes : EMI4.1 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 où : R est un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle, alcanoyle et aroyle ; EMI5.2 R-, R, R, R, R, R, R et R8 (ci-après R-R) sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que lorsque RetR représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène de quatre atomes de carbone, autrement dit, une fraction organique divalente constituée uniquement de carbone et d'hydrogène et contenant quatre carbones entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique comme, par exemple, butadiénylène-1, 3 (autrement dit, - CH=CH-CH=CH-) ou tétraméthylène ; - X3 et X4 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire, par exemple, alkyle inférieur tertiaire, tel que tert.-butyle, et triméthylsilyle ; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces composés. Sont énoncées ci-dessous des définitions pour les radicaux Rl¯R8. Le terme alkyle désigne alkyle à chaîne droite ou ramifiée d'environ 1-10 atomes de carbone. Des exemples typiques des radicaux alkyle visés sont méthyle, éthyle, n-pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyl, heptyle, octyle, nonyle et décyle. Le terme alkyle inférieur désigne alkyle à chaîne droite ou ramifiée d'environ 1-5 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle ou isopentyl et similaires. Le terme alcanoyle désigne des fractions acyle <Desc/Clms Page number 6> aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée d'environ 1-8 atomes de carbone, telles que, par exemple, formyle, acétyle, propionyle, isopropionyle, n-butyryle, isobutyryl, pentanole, n-heptanoyl ou n-octanoyl et similaires. Le terme aroyle désigne des radicaux acyle aromatiques mononucléaires et binucléaires, tels que, par exemple, benzoyle ou naphtoyle, y compris les noyaux aromatiques dans lesquels le cycle est substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, comme illustré par méthyl-4 benzoyle et méthyl-2 naphtoyle et similaires. Sont compris dans la présente invention les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, des présents produits, tels que, par exemple, les sels métalliques. Des sels métalliques appropriés comprennent, par exemple, les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, tels que ceux qui proviennent de l'hydroxyde de sodium, du carbonate de sodium, du carbonate de potassium, de l'hydroxyde de potassium ou du carbonate de calcium et similaires. Un mode de réalisation préféré de cette invention réside dans les produits dans lesquels le noyau hétéro-cyclique est une pyrrolidinone-2 : EMI6.1 où : EMI6.2 R, R, R, R, R et R (ci-après R-R) sont , R, R5 @ (ci identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que lorsque R'et <Desc/Clms Page number 7> R3 représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène de quatre atomes de carbone, autrement dit, une fraction organique divalente constituée uniquement de carbone et d'hydrogène et contenant quatre carbones entre leurs points d'attachement au noyau EMI7.1 hétérocyclique, comme, par exemple, butadiénylène-1, 3 (autrement dit,-CH=CH-CH=CH-) ou tétraméthylène ; Q -R est choisi dans le groupe constitué par hydro- gène, alkyle inférieur, alcanoyle et aroyle ; - X3 et X4 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle inférieur tertiaire, tel que tert.-butyle et triméthylsilyle ; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. Les composés (I) précédents conviennent de façon unique pour traiter les effets inflammatoires de l'arthrite rhumatoïde et de l'ostéoarthrite, et ils constituent un sous-groupe préféré de composés appartenant à la présente invention. De plus, les composés dans lesquels R9 représente hydrogène, présentent un ordre d'activité plus élevé qu'on ne s'y attendait et représentent un sous-groupe particulièrement préféré de la présente invention. Un autre mode de réalisation préféré réside dans les produits dans lesquels le noyau hétérocyclique est une pipéridinone-2 : EMI7.2 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 où : R, R, R, R, R, R, R et R (ci-après, R-R) sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydro- gène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque R et R représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène de quatre atomes de carbone, autrement dit, une fraction organique divalente constituée uniquement de carbone et d'hydrogène et contenant quatre carbones entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique comme, par exemple, butadiénylène-1, 3 (autrement dit, - CH=CH-CH=CH-) ou tétraméthylène ; - R9 est choisi dans le groupe constitué par hydro- gène, alkyle inférieur, alcanoyle et aroyle ; - X3 et X4 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire, par exemple, alkyle inférieur tertiaire, tel que tert.-butyle, et triméthylsilyle ; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ces produits. Les composés (II) identifiés ci-dessus conviennent également de façon unique pour traiter les effets inflammatoires de l'arthrite rhumatoïde et de l'ostéoarthrite, et leur faible toxicité les rend particulièrement efficaces dans le traitement de ces EMI8.2 Q maladies. De plus, les composés dans lesquels R9 représente hydrogène, présentent un ordre d'activité plus élevé qu'on ne s'y attendait et cet effet, combiné à leur faible toxicité, fait d'eux un sous-groupe particulièrement préféré de composés appartenant à la présente invention. <Desc/Clms Page number 9> SYNTHESE Les produits de la présente invention sont obtenus par condensation d'une aniline substituée de façon appropriée avec un halogénure d'acide haloalcanoique, suivie par la cyclisation de l'amide résultant. Ce procédé est conduit à des températures inférieures à la température ambiante, de préférence, se situant dans la plage d'environ 0-10 C. EMI9.1 où : R, R1-R6, X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus ; et - Xl représente halo, tel que chloro, brome, fluoro ou iodo et similaires. <Desc/Clms Page number 10> L'étape initiale de ce procédé, autrement dit, la condensation de l'aniline et de l'halogénure d'acide halo-4 alcanoique, est catalysée par l'adition d'une base faible, telle que la pyridine, et on augmente la récupération en conduisant la réaction dans un solvant inerte approprié, tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne. La seconde étape de ce procédé, autrement dit, la conversion de l'amide (Ia, supra) en la pyrrolidinone-2, est également catalysée par une base, après quoi un acide approprié, tel que, par exemple, un acide minéral, est ajouté pour convertir le sel résultant en le produit (I) désiré. L'équation précédente décrit la préparation des composés (Ib) de la série des pyrrolidinones-2, mais celle-ci n'est donnée qu'à titre illustratif, et on obtient les pipéridinones-2 correspondantes d'une manière analogue en remplaçant l'halogénure d'acide halo-4 alcanoique présenté ici par l'halogénure d'acide halo-5 alcanoique approprié. Les produits dans lesquels le noyau pyrrolidinone ou pipéridinone est fusionné à un noyau aromatique ou cycloaliphatique, comme, par exemple, lorsque R2 et R4 forment une chaîne butadiénylène-1, 3 ou une chaîne tétraméthylène, peuvent être obtenus à partir de leurs anhydrides correspondants. Dans ce mode opératoire, le précurseur d'anhydride est condensé avec une aniline substituée de façon appropriée avec chauffage, pour donner un imide qui, lorsqu'il est traité par du zinc et de l'acide acétique au reflux, conduit à la formation du produit désiré : <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 où : R, X et X4 sont tels que défini ci-dessus ; et AcOH est l'acide acétique. Les produits obtenus par les procédés précédents peuvent être également soumis à des modes opératoires d'alkylation de façon à introduire sur le noyau hétérocyclique, une ou plusieurs fractions alkyle. Un tel EMI11.2 procédé consiste à traiter les (oxy-4 phenyl) -l pyrrolidinones-2 et oxy-4 phényl) -l pipéridinones-2 dont le groupe phényle porte également des substituants dans les positions 3 et 5, avec un halogénure d'alkyle en présence de diisopropylamide de lithium, puis avec un acide minéral. Ce procédé convient particulièrement bien pour remplacer un hydrogène par un unique alkyle sur le noyau hétérocyclique, mais d'autres modes opératoires <Desc/Clms Page number 12> connus peuvent également être employés pour fournir divers dérivés à un ou plusieurs substituants alkyle. Un autre procédé qui convient pour introduire un alkyle en position 4 du noyau pyrrolidinone consiste à traiter le réactif aniline par un halogénure d'acide alcénoique, puis par un halogénure de tri-alkyl sulfoxonium. Dans ce procédé, l'aniline et l'halogénure d'acide alcénoique forment un alcénamide et l'halogénure de tri-alkyl sulfoxonium avec une base en solution forme un méthylure de di-alkyl sulfoxonium. L'équation suivante dans laquelle le méthylure est l'iodure de diméthyl-sulfoxonium illustre ce procédé : EMI12.1 où X3 et X4 sont tels que définis ci-dessus. <Desc/Clms Page number 13> PHARMACOLOGIE Les composés (I) de la présente invention et leurs sels non-toxiques sont efficaces dans le traitement de l'inflammation, de la douleur et/ou de la fièvre dans divers systèmes d'essai. De plus, ils présentent un niveau élevé d'activité sur des périodes de temps prolongées, en manifestant une toxicité faible ou nulle. Des composés qui se sont révélés particulièrement utiles dans le traitement de l'inflammation et des maladies inflammatoires, telles que l'arthrite rhumatoïde et l-ostéoarthrite, sont ceux appartenant au sous-groupe suivant : EMI13.1 0 X3 0 x Il x Il , -. c ( .--c \/i'P \/R'R x 8 ! : R - 1 1 R3 i 4 " C C - R3 4Rtc-C-R3 C-R3 ', ,' 5 14 R C R (I) (II) (1) (II) EMI13.2 % J". 1 Q -R-R sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que lorsque R et R représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydro- carbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ; - R9 est choisi dans le groupe constitué par hydro- gène, alkyle inférieur, alcanoyle et aroyle ; et - X3 et X4 représentent des fractions alkyle inférieures tertiaires, identiques ou différentes ; et les sels pharmacologiquement acceptables, nontoxiques, de ces composés. <Desc/Clms Page number 14> Les composés identifiés en tant que (I) et (II), supra, présentent de façon surprenante une bonne activité anti-inflammatoire et des indices thérapeutiques très favorables, même à de faibles taux de dosage, et ils conservent leur efficacité sur des périodes de temps prolongées. Essai : Les propriétés pharmacologiques des présents composés ont été déterminées par des modes opératoires d'essai qui ont mesuré leur capacité à susciter une réponse caractéristique chez des animaux de laboratoire. Anti-Inflammatoire : Cette activité a été évaluée par l'intermédiaire d'une modification de l'Essai d'Arthrite par Adjuvant (AA), décrit par S. Wong et al, dans Thé Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic , Vol. 185, n 1 : pages 127-138 (1973). Cet essai mesure la capacité du composé d'essai à neutraliser l'oedème local, caractéristique de la réponse inflammatoire. Analgésique : L' Essai de Contractions par l'Acétylcholine (ACH) de Collier et al [Nature ; Vol. 204 : page 1316 (1964)] a été employé. Dans cette étude, les composés d'essai ont été administrés par voie orale à des souris, et, 45 minutes plus tard, les souris ont reçu une injection d'acétylcholine. La fréquence des contractions a été comptée chez chaque animal, et la réponse provoquée chez les souris traitées par le médicament a été comparée avec la réponse de celles ayant reçu de l'acétylcholine seule. Immunomodulatrice : On a déterminé cette activité en utilisant un mode opératoire d'Essai par Adjuvant Modifié, suivant lequel on a injecté <Desc/Clms Page number 15> Mvcobacterium butyricum à des rats femelles, pour induire un oedème de la patte arrière. Les composés d'essai ont été administrés par voie orale et la différence de volume entre les pattes dosées et non-dosées a été déterminée. Antipyrétique : On a évalué cette activité en créant chez des rats une fièvre induite par la levure, conformément à une méthode modifiée du mode opératoire décrit par Loux et al dans Toxicology and Applied Pharmacology , Vol. 22 : page 672 (1972). Dans cet essai, on a administré à des rats, qui avaient reçu une injection de levure dans de l'eau distillée, des composés d'essai, de l'aspirine (témoin positif) et un véhicule (témoin négatif), et les différences de température corporelle qui ont été observées ont été analysées statistiquement. Antiarthritique : Les activités anti-inflammatoire et anti-arthritique chroniques ont été déterminées conformément à la méthode décrite par S. Wong dans Tolmetin : A New Non-Steroidal Anti-Inflammaroty Agent , Editeur : John R. Ward, Excerpta Medica, N. J., pages 1-27 (1976). Dans cet essai, les différences entre les valeurs des pattes dosées et non-dosées ont été déterminées après adjuvant. Formulation : Les produits (I) de la présente invention peuvent être employés en tant qu'ingrédients actifs dans une diversité de compositions pharmaceutiques en mélange avec un diluant ou support solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. Des diluants ou supports pharmaceutiquement acceptables comprennent toute substance non-toxique qui, une fois mélangée avec un produit de la présente invention, le rend plus approprié pour une administration, soit par voie orale, soit par voie intraveineuse, soit par voie intramusculaire. Des <Desc/Clms Page number 16> exemples typiques des diluants ou supports visés sont des diluants et supports solides, liquides et semi-solides, tels que les paraffines, les huiles végétales, le mannitol, le sucrose, le glucose, ou des liquides stériles, tels que l'eau, le sérum physiologique, des glycols et des huiles d'origine pétrolière, animale, végétale ou synthétique, telles que, par exemple, l'huile d'arachide, l'huile minérale et l'huile de sésame. De plus, on peut améliorer la composition en incluant d'autres ingrédients utiles, tels que des stabilisants, des liants, des antioxydants, des agents de conservation, des lubrifiants, des agents de mise en suspension, des adjuvants de viscosité ou des agents de flaveur et similaires. Les compositions peuvent également comprendre un ou plusieurs autres ingrédients ayant leurs propres activités pharmacologiques, de façon à fournir un large spectre d'activité. Par exemple, dans le traitement de l'inflammation, l'une des complications courantes est l'apparition d'un oedème, état que l'on peut soulager en combinant un composé de la présente invention avec un diurétique et/ou un anorexique approprié. La nature et la quantité de ces ingrédients ajoutés dépendra largement de la maladie à traiter et du poids du patient, d'où il résulte que la détermination de la nature précise de la composition doit être laissée au praticien. Dosage : La dose à administrer dépend dans une large mesure de l'état à traiter et du poids du sujet ; cependant, un dosage quotidien général peut consister en environ 0,1 mg à 500 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel, lequel peut être administré en une dose unique ou en doses multiples. Une dose quotidienne préférée totale se situe dans la plage allant d'environ 0,25 mg à 100 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel. <Desc/Clms Page number 17> Formes d'unités de Dosaqe : Les compositions de cette invention peuvent être administrées par voie parentérale ou par voie orale sous la forme d'unités de dosage orales solides et liquides, comme, par exemple, sous la forme de comprimés, capsules, poudres, suspensions, solutions, sirops, préparations à libération entretenue et formes injectables fluides, telles que des solutions et suspensions stériles. L'expression forme d'unité de dosage , telle qu'elle est utilisée dans cette description, désigne des unités physiquement discrètes qui sont administrées en dosages uniques ou multiples, chaque unité contenant une quantité prédéterminée d'ingrédient actif en combinaison avec le diluant, support ou véhicule nécessaire. Comprimés Solides : On prépare des comprimés durs en combinant l'ingrédient actif, pulvérisé de façon appropriée, avec un diluant, tel que l'amidon, le sucrose, le kaolin ou le phosphate de calcium, et un lubrifiant. De façon facultative, les compositions peuvent contenir des stabilisants, des anti-oxydants, des agents de conservation, des agents de mise en suspension, des adjuvants de viscosité, des agents de flaveur et similaires. La composition est transformée par compression en comprimés, et un revêtement protecteur de gomme-laque, de cire, de sucre ou de matière polymère est ajouté. Si on le désire, des colorants peuvent être également inclus pour fournir un moyen de codage par couleur pour distinguer entre différents dosages. Tablettes à Mâcher : On prépare cette forme d'unité de dosage en combinant l'ingrédient actif avec un support solide pharmaceutiquement acceptable, pouvant être administré par voie orale et une base de gomme. Si on le désire, la composition peut également contenir des <Desc/Clms Page number 18> agents de flaveur, des liants, des lubrifiants et autres excipients. Capsules Molles : Des capsules de gélatine molle sont préparées par dissolution de l'ingrédient actif dans une huile pharmaceutiquement acceptable, telle que l'huile d'arachide, l'huile de sésame ou l'huile de maïs, conjointement avec de la glycérine et de l'eau. Capsules Dures : On peut préparer des capsules de gélatine dure en mélangeant l'ingrédient actif avec du lactose et du stéarate de magnésium, et en plaçant le mélange dans une capsule de gélatine No 3. Si on le désire, un agent de glissement, tel que de la silice colloïdale, peut également être ajouté pour améliorer les propriétés d'écoulement, et un agent de désintégration ou de solubilisation peut être inclus pour améliorer la disponibilité du médicament lors de l'injection. Liquides : Des sirops, des élixirs et des suspensions peuvent être préparés sous la forme d'unités de dosage, de façon que les compositions puissent être administrées en petites cuillérées. Les sirops sont préparés par dissolution des composés dans une solution aqueuse de sucrose aromatisée de façon appropriée, alors que les élixirs sont préparés par combinaison de l'ingrédient actif avec des véhicules alcooliques nontoxiques. Les suspensions sont obtenues par mélange d'une poudre sèche contenant l'ingrédient actif dans l'eau avec une quantité mineure d'un agent de mise en suspension, d'un agent de flaveur, d'un édulcorant, tel que le sucre, et d'un agent conservateur, si nécessaire. Administration Parentérale : Des formes d'unités de dosage appropriées pour une administration parentérale sont préparées par mise en suspension ou dissolution <Desc/Clms Page number 19> d'une quantité mesurée de l'ingrédient actif dans un véhicule liquide non-toxique approprié pour l'injection, tel qu'un milieu aqueux ou oléagineux, et par stérilisation du mélange résultant. En variante, une quantité mesurée de l'ingrédient actif peut être placée dans une ampoule sous la forme d'une entité discrète, et l'ampoule et son contenu peuvent être stérilisés et scellés. Si on le désire, une ampoule d'accompagnement contenant un véhicule approprié en vue du mélange avec ledit ingrédient actif peut également être fournie, de façon que les contenus des deux ampoules puissent être combinés et mélangés en vue de l'administration, immédiatement avant l'utilisation. Administration Topique : Les poudres et autres formes d'unités de dosage solides peuvent être formulées par combinaison d'un ingrédient actif de la présente invention avec un support approprié, tel que le talc, la bentonite, l'acide silicique, la poudre de polyamide, les graisses animales et végétales, la cire, les paraffines, l'amidon, la gomme adragante, les dérivés de la cellulose, les polyéthylène glycols, les silicones et l'oxyde de zinc ou leurs mélanges. Par ailleurs, les formulations liquides et semiliquides peuvent être préparées sous la forme de suspensions, de solutions, de pommades, de pâtes, de crèmes et de gels par combinaison d'un ingrédient actif avec des supports tels que le polyéthylène-glycol, les huiles végétales et minérales, les alcools tels que l'isopropanol et similaires. En plus des supports mentionnés ci-dessus, les formulations peuvent également comprendre d'autres excipients tels que des émulsifiants, des agents conservateurs, des colorants, des parfums et similaires. Le pH de la formulation doit s'approcher des valeurs appropriées pour une application sur la peau <Desc/Clms Page number 20> normale, autrement dit, la formulation doit posséder une plage de pH d'environ 6-6,5, et des tampons peuvent être ajoutés à la composition pour atteindre et conserver cette plage de pH. Un exemple typique de tampon qui peut être utilisé à cet effet est, par exemple, un mélange aqueux d'acide acétique et de lactate de sodium. L'eau employée dans la préparation de ce tampon doit être distillée ou déminéralisée pour garantir la tolérance dermatologique. EXEMPLE 1 (Di-tert. -butvl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-1 pyrrolidinone-2 Etape A : N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) - chloro-4 butvramide A un mélange agité de 65,2 g (295 mmoles) de ditert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 aniline et de 23,3 g (295 mmoles) de pyridine dans 700 ml d'éther refroidi à 3 C, on a ajouté lentement 41,6 g (295 mmoles) de chlorure de chloro-4 butyryle. Quinze heures plus tard, 700 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés, et le mélange a été lavé successivement avec 500 ml d'eau, 500 ml d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, et à nouveau, avec 500 ml d'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée en un solide (85,3 g). Ce solide a été trituré dans l'hexane et filtré, pour donner 75,2 g de N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) -chloro-4 butyramide. EMI20.1 . 1 RMN-1H (CDCl) b : 1, 43 (s, 18H), 2,20 (quintet, 2H), 2,53 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 5, 08 (s, lH), <Desc/Clms Page number 21> 7,15 (s large, 1H), 7,32 (s, 2H). Etape B : (Di-tert. -butyl-3. 5 hvdroxy-4 phenyl)-1 pvrrolidinone-2 Le N- (di-tert. -butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)chloro-4 butyramide (75 g, 230 mmoles) dans 100 ml de tétrahydrofuranne a été ajouté lentement à une suspension agitée de 20 g (500 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans une huile minérale (lavée deux fois avec des fractions de 200 ml d'hexane) dans 1000 ml d'éther refroidi à 4 C. Le mélange réactionnel est devenu de couleur bleu profond, et un dégagement de gaz a été observé. Quinze heures plus tard, 2 g supplémentaires d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60% dans une huile minérale (lavée avec de l'hexane) ont été ajoutés au mélange réactionnel, conjointement avec 250 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de neuf heures, le mélange réactionnel a été refroidi à 100C et 250 ml d'acide chlorhydrique IN ont été ajoutés lentement. Le mélange a été concentré à 300 ml sous vide et dilué avec 700 ml d'acétate d'éthyle et 700 ml d'eau. La phase organique a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée pour donner 75,2 g d'un solide. Ce solide a été recristallisé dans l'acétone pour donner 32,4 g d'un produit solide ayant un point de fusion de 170-173 C. La liqueur mère a été soumise à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 40%-hexane, pour donner 18, 8 g supplémentaires de produit solide ayant un point de fusion de 171-174 C. Les deux lots de produit ont été combinés et recristallisés dans l'acétone, pour donner 39,8 g (137 mmoles) de (di-tert.butyl-3,5 hydroxy-4 phényl) -l pyrrolidinone-2 pure, p. f : 173-175 C. <Desc/Clms Page number 22> RMN-1H (CDCl) : 1,43 (s, 18H), 2,1 (quintet, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 5,14 (s, 1H), 7,31 (s, 2H) ; EMI22.1 13 é RMN-C (CDCl) c) : 18, 39, 30, 40, 32, 63, 34, 76, 50, 09, 119,19, 131,87, 136,83, 151,77, 174,57 ; IR (KBr) cm-1 : 3395 (ms), 2935 (ms), 1665 (s), 1594 (w), 1427 (ms), 1351 (w), 1312 (w), 1276 (mw), 1225 (ms), 1103 (ms) ; Analyse : C18H27NO2 : Calculé : C, 74,70 ; H, 9,40 ; N, 4,84 Trouvé : C, 75, 03 ; H, 9,61 ; N, 4,85 EXEMPLE 2 (Di-tert.-butyl-3,5hydroxy-4phényl)-1pipéridinone-2 Etape A : N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) - chloro-5 valéramide A un mélange agité de 3,6 g (16 mmoles) de ditert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 aniline et de 1,3 g (16 mmoles) de pyridine dans 50 ml d'éther refroidi à 0 C, on a ajouté lentement 2,5 g (16 mmoles) de chlorure de chloro-5 valéryle. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à 250C et on l'a agité pendant 15 heures, après quoi le mélange a été dilué avec 100 ml d'éther, lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré en 5,8 g de solide. Le solide a été trituré dans l'hexane et filtré, pour donner <Desc/Clms Page number 23> 5,5 g (16 mmoles) de N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-chloro-5 valéramide. Etape B : (Di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phénvl)-l EMI23.1 pipéridinone-2 Du N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) - chloro-5 valéramide (5,5 g, 16 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne a été ajouté lentement à 1,4 g (35 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans une huile minérale (lavée deux fois avec des fractions de 25 ml d'hexane) et 50 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel a été agité et un dégagement de gaz a été observé. Dix-sept heures plus tard, le mélange a été concentré jusqu'à 20 ml, dilué avec 50 ml de chlorure de méthylène et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N dilué et une solution diluée de bicarbonate de sodium. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée en un solide (4,5 g). Ce solide a été recristallisé dans l'acétone, pour donner 3, 9 g (12,8 mmoles, 80%) de (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) -l pipéridinone-2 cristalline, p. f. : 212-214 C. RMN¯1H (CDCl3) # : 1,45 (s, 18H), 1,93 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 3, 58 (m, 2H), 5,19 (s, lH), 6,99 (s, 2H). <Desc/Clms Page number 24> EXEMPLE 3 N- (di-tert.-butyl-3, 5 hvdroxy-4 phényl)-isoindolinone Etape A : N- (di-tert. -butvl-3, 5 hvdroxv-4 phénvl) phtalimide Un mélange de 8,8 g (40 mmoles) de di-tert.butyl-3, 5-hydroxy-4 aniline et de 5,9 g (40 mmoles) d'anhydride phtalique dans 100 ml de tétrahydrofuranne a été porté au reflux pendant 24 heures. L'acide chlorhydrique concentré (0,5 ml) a été ajouté, et le mélange a été porté au reflux pendant dix-sept heures supplémentaires et concentré sous vide. Le solide résultant (13,2 g) a été lavé successivement avec de l'eau et de l'hexane, puis recristallisé dans un mélange acétone-hexane, pour donner 10,9 g (31 mmoles, 77%) de N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) phtalimide, p. f. : 196-201 C. RMN-1H (CDCl) : 1,45 (s, 18H), 5,36 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,86 (m, 4H). Etape B : N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 Dhénvl)- isoindolinone Un mélange de 9,5 g (27 mmoles) de N- (di-tert.butyl-3,5 hydroxy-4 phényl) phtalimide et de 9 g de poudre de zinc dans 100 ml d'acide acétique glacial a été porté au reflux pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été filtré, et le filtrat a été concentré sous vide en un solide qui a été lavé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, en faisant suivre par un lavage avec de l'eau, pour donner 7,9 g d'un solide. Ce solide <Desc/Clms Page number 25> a été recristallisé dans un mélange acétone-hexane, pour donner 4,5 g (13,3 mmoles, 49%) de N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-isoindolinone pure, p. f. : 205-207 C. EMI25.1 1 < RMN-lH (CDCl) C : 1, 48 (s, 18H), 4,84 (s, 2H), 5,19 (s, lH), 7,47-7, 90 (m, 6H). EXEMPLE 4 (Di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-1 méthyl-3 pvrrolidinone-2 A une solution de (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-1 pyrrolidinone-2 (2,5 g ; 8,7 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne refroidi à -60oC, on a ajouté lentement 11,5 ml d'une solution de diisopropylamide de lithium 1, 5 M dans un mélange mono-tétrahydrofuranne/ cyclohexane. Dix minutes plus tard, 12,5 g (8,8 mmoles) d'iodure de méthyle ont été ajoutés, et le bain de refroidissement a été retiré. Vingt-cinq minutes plus tard, à-10 C, le mélange réactionnel a été refroidi brusquement avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N et concentré jusqu'à approximativement 25 ml sous vide. Du chlorure de méthylène (50 ml) et 30 ml d'eau ont été ajoutés. La phase organique a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée, pour donner 3,1 g de solide. Ce solide a été soumis à une chromatographie sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle 40%-hexane, et, après trituration avec de l'hexane, on a obtenu 1,5 g (4,9 mmoles, 57%) d'un produit identifié comme étant de la (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényle)-1 méthyl-3 pyrrolidinone-2, p. f. : 164- 166 C. <Desc/Clms Page number 26> RMN-1H (CDCl3) # : 1,30 (d, 3H), 1,44 (s, 18H), 1, 76 (m, lH), 2, 36 (m, lH), 2, 63 (m, lH), 3, 76 (m, 2H), 5,11 (s, lH), 7,39 (s, 2H) ; RMN-13C (CDC'3) 16,44, 27,44, 30,42, 34,78, 38,33, 47,54, 118,38, 121, 24,132, 27, 136, 75, 151,43. EXEMPLE 5 CDi-tert. -butvl-3. 5 hydroxy-4 phénvl) -l méthyl-4 pvrrolidinone-2 Etape A : N-Cdi-tert. -butyl-3, 5 hydroxv-4 phényl) - butène-2 amide Du chlorure de crotonyle (4,7 g, 45 mmoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène a été ajouté lentement à une solution agitée de 10 g (45 mmoles) de di-tert.butyl-3,5 hydroxy-4 aniline dans 50 ml de chlorure de méthylène à OOC. Dix minutes plus tard, 3,6 g (45 mmoles) de pyridine ont été ajoutés et, au bout de trois heures, le mélange a été filtré. Le solide filtré a été lavé avec de l'eau et trituré dans l'éther, pour donner 5,4 g de N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) - butène-2 amide ayant un point de fusion de 215-218 C. RMN-1H (CDCl3) # : 1,42 (s, 18H), 1,89 (m, 3H), 5,07 (s, 1H), 5,94 (m, lH), 6,95 (m, lH), <Desc/Clms Page number 27> 7,12 (s, lH), 7,38 (s, 2H). Etape B : (Di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényD-1 méthyle-4 pyrrolidinone-2 De l'iodure de triméthyl sulfoxonium (5,9 g, 27 mmoles) a été ajouté à 5,2 g (45 mmoles) d'hydrure de potassium à 35% dans une dispersion huileuse (lavée au préalable avec du pentane) dans 25 ml de tétrahydro- furanne à OOC. Dix minutes plus tard, 5,2 g (18 mmoles) de N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-butène-2 amide dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne ont été ajoutés, et on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Vingt-quatre heures plus tard, 10 ml d'éthanol ont été ajoutés et le mélange a été rendu acide par l'addition d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange acide a été concentré jusqu'à 50 ml, dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, et la phase organique a été séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée en un solide. Le solide a été soumis à une chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène et trituré dans du pentane, pour donner 0,76 g de (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phenyl) -l méthyl-4 pyrrolidinone-2, p. f. : 157-159 C. RMN-1H (CDcl3) # : 1,20 (d, 3H), 1,44 (s, 18H), 2,15-2, 30 et 2,65-2, 80 (m, 2H), 2,55 (m, lH), 3,37-3, 46 et 3,85-3, 94 (m, 2H), 5,12 (s, lH), 7,32 (s, 2H) ; <Desc/Clms Page number 28> RMN-13C (CDCl) d : 19,75, 26,70, 30,40, 34,65, 34,75, 41,00, 118,87, 131,97, 136,84, 151, 63,174, 06 ; IR (KBr) cm-1 : 3400 (m large), 2945 (ms), 1661 (s), 1593 (w), 1429 (ms), 1348 (mw), 1224 (ms), 1129 (ms). On peut obtenir les pyrrolidinones-2 de la présente invention en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 1. L'équation suivante illustre le mode opératoire de l'Exemple 1, Etapes A et B et, en combinaison avec le Tableau I infra, illustre l'aniline et l'halogénure d'alcanoyle de départ employés dans ce procédé et les produits obtenus de cette manière : EMI28.1 <Desc/Clms Page number 29> TABLEAU I EMI29.1 <tb> <tb> Ex <SEP> R9 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> X3 <SEP> X4 <tb> 6 <SEP> -COCH3 <SEP> H <SEP> -CH-CH-CH-CH- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3) <tb> 7 <SEP> -CO-# <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3) <tb> 8 <SEP> -COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3) <tb> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -C(CH303 <SEP> -C(CH3) <tb> 10 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3) <tb> 11 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3) <tb> <Desc/Clms Page number 30> Lorsque, dans l'équation précédente, R9 représente hydrogène (Exemples 9-11), les hydroxy-4 phényl) -l pyrrolidinones-2 dont le reste phényle porte encore des substituants dans les positions 3 et 5, peuvent être converties en leurs dérivés alcoxy-4 phényl, alcanoyloxy-4 phényl et arolyoxy-4 phényl correspondants, par des modes opératoires d'éthérification qui sont connus dans la technique, tels que, par exemple, par un traitement par un hydrure de métal alcalin, comme l'hydrure de sodium, et un halogénure d'alkyle, halogénure d'alcanoyle et halogénure d'aryle conformément à la synthèse de EMI30.1 Williamson . L'équation suivante et le Tableau II illustrent le mode opératoire d'éthérification et les produits obtenus de cette manière : EMI30.2 Lorsque RIO représente méthyle, on peut obtenir un rendement accru de produit en remplaçant le chlorure de méthyle par l'iodure de méthyle dans un mode opératoire sinon analogue. <Desc/Clms Page number 31> EMI31.1 TABLEAU Il EMI31.2 <tb> <tb> Ex. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R10 <SEP> X3 <SEP> X4 <tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> 0CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3) <tb> 13 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C9CH3) <tb> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> -C2H5 <SEP> -C(H3)3 <SEP> -C(CH3) <tb> 15 <SEP> -CH3 <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -COCH3 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3) <tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> -CO-# <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3) <tb> \-/ <tb> <Desc/Clms Page number 32> Les pipéridinones-2 de la présente invention sont obtenues d'une manière analogue à celle décrite dans l'équation [l], excepté que le chlorure d'halo-4 butyryl décrit ici est remplacé par un chlorure d'halo-5. va1éry1e et que le mode opératoire de l'Exemple 2 est suivi. Ce mode opératoire est illustré par l'équation suivante, qui, en combinaison avec le Tableau III, infra, illustre les matières de départ de ce procédé et les produits obtenus de cette manière : EMI32.1 <Desc/Clms Page number 33> TABLEAU III EMI33.1 <tb> <tb> EX. <SEP> R9 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> X3 <SEP> X4 <tb> 17 <SEP> H <SEP> -C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3)3 <tb> 18 <SEP> -COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3)3 <tb> 19 <SEP> -CO-# <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3)3 <tb> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3)3 <tb> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> -C(CH3)3 <SEP> -C(CH3)3 <tb> <Desc/Clms Page number 34> Dans le Tableau III, les produits dans lequels R représente hydrogène, à savoir, les (hydroxy-4 phényl-1 pipéridinones-2 des Exemples 17,20 et 21, dont le reste phényle porte encore des substituants dans les positions 3 et 5, peuvent être également converties en leurs dérivés alcoxy-4 phényl, alcanoyloxy-4 phényl et aroyloxy-4 phényl correspondants, par l'intermédiaire d'un traitement par l'hydrure de sodium et les halogénure d'alkyle, halogénure d'alcanoyle et halogénure d'aroyle appropriés comme représenté dans l'équation [2], supra. EXEMPLE 22 (Di-tert.-butyl-3, 5 methoxy-4 phényl-1 pyrrolidinone-2 A une solution agitée de 0,3 g (7,5 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans une dispersion minérale préalablement lavée avec de l'hexane, dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, on a ajouté 2 g (6,9 mmoles) de (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-1 pyrrolidinone-2. Un dégagement de gaz a été observé. Vingt minutes plus tard, 1 g (7 mmoles) d'iodométhane a été ajouté. Le mélange réactiqnnel a été agité pendant trente minutes, puis dilué avec 70 ml d'eau. Le solide précipité a été recueilli par filtration et recristallisé dans un mélange acétone-hexane pour donner 1,7 g (5,6 mmoles) de (di-tert.-butyl-3, 5 méthoxy-4 phényle)-1 pyrrolidinone-2, point de fusion : 90-91 C. EMI34.1 1 r RMN¯1H (CDCl) < $ : 1, 43 (s, 18H), 2,14 (pentet, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 7,44 (s, 2H) ; <Desc/Clms Page number 35> RMN-13C (CDC13) i : 18,33, 32,24, 32,84, 36,24, 49,52, 64,55, 119,64, 134,64, 144,46, 157,05 et 174,54 ; IR (KBr) cm-1 : 3245 (ms), 1684 (ms), 1586 (m), 1449 (m3), 1413 (ms), 1379 (m), 1314 (m), 1265 (m), 1211 (ms), 1167 (mw), 1125 (mw), 1009 (m). Les modes de réalisation suivants illustrent la préparation de formes d'unités de dosage typiques, étant entendu que d'autres ingrédients actifs, d'autres excipients et d'autres véhicules peuvent être utilisés en remplacement pour fournir une diversité de formulations qui conviennent pour une administration orale et/ou parentérale. EXEMPLE 23 Capsules à Remplissage Sec On prépare une capsule à remplissage sec en mélangeant les ingrédients suivants : Ingrédients Mg par Capsule (Di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) -l 0 pyrrolidinone-2 500 Lactose 225 Stéarate de magnésium 10 La (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényle)-1 pyrrolidinone-2 est réduite en une poudre No 60 (250 im) On fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers une gaze à blutoir No 60 (250 um) sur la poudre, et les ingrédients combinés sont mélangés pendant dix minutes et introduits dans une capsule de gélatine appropriée. <Desc/Clms Page number 36> EXEMPLE 24 Tablettes Comprimées On prépare une tablette comprimée qui convient pour être avalée en mélangeant les ingrédients suivants : Ingrédients Mg par Comprimé (Di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phenyl) -l pipéridinone-2 200 Lactose (poudre No 80 selon Pharmacopée des Etats-Unis) (180 pm) 100 Amidon de mais 50 Stéarate de magnésium 5 La (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) -l pipéridinone-2 et le lactose sont mélangés soigneusement et transformés en granulés avec de la pâte d'amidon. On fait passer la composition transformée en granulés à travers un tamis No 14 (1,40 mm) alors qu'elle est encore humide, et on la sèche à 450C dans un four. Lorsque le séchage est achevé, on fait passer la matière sèche plusieurs fois à travers un tamis No 14 (1,40 mm) et l'amidon de maïs est ajouté par passage à travers une gaze à blutoir NO 90 (165 pm). Cette combinaison d'ingrédients est mélangée, et le stéarate de magnésium EMI36.1 est ajouté par passage à travers une gaze à blutoir No 60 (250 pm). Le mélange résultant est ensuite malaxé jusqu'à l'obtention d'une masse homogène et comprimé en tablettes pesant chacune 355 mg. EXEMPLE 25 Liquide Oral Une formulation liquide appropriée pour une administration orale est préparée à partir des ingrédients suivants : <Desc/Clms Page number 37> Ingrédients (Di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phenyl) -l pyrrolidinone-2 150 g Sucrose 200 g Glucose 100 g Acide citrique 13 g Benzoate de sodium 1,0 g Essence d'orange concentrée 0,2 ml Eau purifiée, selon Pharmacopée des Etats-Unis (quantité suffisante pour 1000 ml) Le sucrose et le glucose sont dissous dans 400 ml d'eau sous chauffage, après quoi la solution est refroidie et l'acide citrique, le benzoate de sodium et l'essence d'orange concentrée sont ajoutés. La solution est portée jusqu'à un volume d'environ 900 ml par l'addition d'eau, et la (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) -l pyrrolidinone-2 est ajoutée. La solution est ensuite filtrée et portée jusqu'à un volume de 1000 ml pour donner un liquide approprié pour une administration orale. EXEMPLE 26 Essai d'Arthrite par Adjuvant ; Développement Cette étude anti-inflammatoire est une modification de la méthode décrite par Wong et al dans the Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Vol. 185, No 1 ; pages 127-138 (1973). Les pattes arrière gauche et droite de rats femelles Lewis (Laboratoires Charles River), pesant chacun 160-180 grammes ont été mesurés par déplacement de mercure avant l'injection (Jour Zéro). Une arthrite par adjuvant a été induite dans cette colonie de rats par injection sous-cutanée de Mvcobacterium butvricum (0,75 mg dans 0,1 ml d'huile minérale légère, Fischer), à l'aide d'une seringue automatique de Cornwall. Aux jours 11-15 après <Desc/Clms Page number 38> l'adjuvant, les animaux ayant reçu l'injection présentant un oedème de la patte de 0,25 à 0,75 ml ont été choisis et répartis d'une manière égale, en fonction de la taille de l'oedème, en groupes témoin et expérimental de dix rats chacun. Le traitement témoin par le véhicule et le traitement par le médicament ont été appliqués aux groupes au hasard. On a conduit l'essai en utilisant un niveau de dosage variable pour chaque composé d'essai par kilogramme et par jour dans un véhicule à 0,25% de méthylcellulose. On a administré une dose à tous les animaux, une fois par jour, pendant 4 jours, et le cinquième jour, les volumes des deux pattes arrière ont été mesurés à nouveau par déplacement de mercure. On a déterminé l'oedème de la patte arrière pour chaque rat en soustrayant le volume de la patte arrière mesuré au Jour Zéro du volume de la patte arrière mesuré le cinquième jour de l'étude. Les moyennes des groupes ont été déterminées, et l'effet du médicament a été calculé en tant que pourcentage d'inhibition de l'oedème EMI38.1 de la patte arrière conformément à l'équation suivante : EMI38.2 (Oedème Témoin Moyen- % d'Inhibition = Oedème Experimental Moyen) x 100 Oedème Témoin Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau IV ci-après. Les composés d'essai sont identifiés par référence aux exemples de préparation correspondants, à savoir la (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) -l pyrrolidinone-2 (Exemple 1) et la (di-tert.butyl-3,5 hydroxy-4 phényl) -l pipéridinone-2 (Exemple 2). L'anti-inflammatoire connu NAPROXÈNE a également été testé à des fins de comparaison. <Desc/Clms Page number 39> EMI39.1 TABLEAU IV Arthrite par Adiuvant EMI39.2 <tb> <tb> Composé <SEP> 50 <SEP> (mg/kg) <tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 21 <tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> 34 <tb> NAPROXÈNE <SEP> 28 <tb> Ulcérogénicité : Il n'a pas été observé de lésions gastriques ou internes lorsque les composés de l'Exemple 1 ont été administrés par voie orale à des rats femelles Lewis une fois par jour, pendant quatre jours, à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour. La DL50 pour ce composé est supérieure à 1000 mg/kg. EXEMPLE 27 Essai d'Arthrite par Adiuvant ; Effet Immunomodulateur A des rats femelles Lewis, on a injecté dans la queue, par voie sous-cutanée, Mycobacterium butyricum (0,75 mg dans 0,1 ml d'huile minérale légère, Fischer), au Jour Zéro. Avant l'injection, les volumes des pattes arrière droites et gauches ont été mesurés par déplacement de mercure. On a administré par voie orale à tous les rats une dose du véhicule ou d'un des composés d'essai les Jours 5 à 9 inclus. Le volume des deux pattes arrière a été déterminé au Jour 15, et les pourcentages d'inhibition ont été calculés sur la base de l'oedème moyen au Jour 15 par rapport à l'oedème moyen du groupe témoin. TABLEAU V Données de l'Arthrite par Adjuvant-Effet Immunomodulateur Composé Dosage % d'Inhibition Exemple 1 50 mg/kg 39 <Desc/Clms Page number 40> EXEMPLE 28 Essai de Contraction par l'Acétylcholine L'activité analgésique a été évaluée par l'intermédiaire de l'essai de contraction par l'acétylcholine chez la souris, en utilisant une modification du mode opératoire décrit par Collier et al. dans Nature (New Biol. ), Vol. 204 ; page 1316 (1964), et Br. J. Pharmacol, Chemother, Vol. 32 ; page 295 (1968). Chaque groupe d'essai comprenait dix souris mâles CD-1 (Laboratoires Charles River), pesant 18-28 grammes chacune. Les composés d'essai, mis en suspension dans un mélange d'une solution à 0, 25% de méthylcellulose dans l'huile d'olive, ont été administrés par voie orale par gavage, et quarante-cinq minutes plus tard, on a injecté aux souris, par voie intrapéritonéale, de l'acétylcholine (0,55 mg/ml dans de la méthylcellulose à 25%). Le nombre de contractions dans chaque groupe de souris a été compté pendant 10 minutes immédiatement après l'injection de l'acétylcholine, et le pourcentage d'inhibition a été calculé comme suit : EMI40.1 Nombre total de contractions Inhibition (%) = (1-dans le groupe d'essai) x 100 Nombre total de contractions dans le groupe témoin Quatre niveaux de dosage ont été utilisés pour calculer la DEgo du composé d'essai. TABLEAU VI Essai de Contraction par l'Acétylcholine EMI40.2 <tb> <tb> Composé <SEP> DE50 <SEP> (mg/kg) <tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 13 <tb> NAPROXÈNE <SEP> 6,2 <tb> <Desc/Clms Page number 41> EXEMPLE 29 Evaluation Antipyrétique On a évalué l'activité antipyrétique en utilisant une modification de l'essai décrit par Loux et al, dans Toxicology and Applied Pharmacology , 22 : 672 (1972), autrement dit, une fièvre induite par la levure chez les rats. Chaque groupe d'essai comprenait dix rats mâles Sprague-Dawley (Laboratoires Charles River), pesant 180-225 grammes chacun. Dix-huit heures avant l'administration du composé les rats ont été pesés, et les températures corporelles ont été enregistrées. L'alimentation a été supprimée, l'eau restant disponible ad libitum. On a injecté par voie sous-cutanée à chaque animal dans la région dorsale centrale des fractions de cinq (5,0) ml d'une suspension à 15% (150 mg/1,0 ml) de levure de Fleischman dans de l'eau distillée. Dix-huit (18) heures après l'injection de levure, les poids et températures corporels ont été pris et enregistrés, et les animaux qui présentaient une augmentation de température corporelle supérieure à 1 C ont été choisis pour l'étude. Des composés d'essai mis en suspension dans de la méthylcellulose à 0, 25% (0,25% MC) ou dans l'huile d'olive ont été administrés par voie orale par gavage dix-neuf heures après l'injection de levure. Les températures corporelles ont été prises et enregistrées une heure après l'administration du composé. L'Aspirine (300 mg/kg) était le médicament standard de référence administré avec chaque étude anti-pyrétique. Les températures moyennes des groupes traités par le composé, du groupe témoin positif (Aspirine) et du groupe témoin négatif (véhicule) ont été calculées au bout de 18 et 20 heures. Les données ont été analysées statistiquement en utilisant le test T de Student sur des échantillons appariés. <Desc/Clms Page number 42> TABLEAU VII EMI42.1 <tb> <tb> Composés <SEP> Changement <SEP> de <SEP> Température <SEP> (OC) <tb> Période <SEP> 18-20 <SEP> heures1 <tb> 0,25% <SEP> MC <SEP> +0,10 <tb> Aspirine <SEP> (300 <SEP> mg/kg)-2, <SEP> 05 <tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> (300 <SEP> mg/kg)-1, <SEP> 55 <tb> (1) Toutes les diminutions de température étaient significatives à p < 0,05 en utilisant le test T de Student sur des échantillons appariés. EXEMPLE 30 Essai d'Arthrite par Adjuvant ; Etabli Les activités anti-inflammatoire et antiarthritique chroniques ont été évaluées à l'aide de la méthode décrite par S. Wong dans Tolmetin ; A New NonSteroidal Anti-inflammatory Agent , Editeur : John R. Ward, Excerpta Medica, N. J. pages 1-27 (1976). Au jour 19 après l'adjuvant, tous les rats ont été répartis de façon égale selon la taille de l'oedème. Les doses du traitement ou du véhicule ont été administrées par voie orale à tous les rats une fois par jour, les jours 19-22 inclus. Les volumes finals des pattes ont été déterminés au jour 23 après l'adjuvant. TABLEAU VIII EMI42.2 <tb> <tb> Composé <SEP> DE50 <SEP> (mg/kg) <tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 36 <tb> NAPROXÈNE <SEP> 28 <tb>
Claims (44)
- REVENDICATIONS 1-Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : EMI43.1 X'0 il 3 c x 0 11, \, R1 il RO N C\ 2/c11, y R1 X3 0 : > 0 Y-'. cJ-/ \ /C, p"l h C, R1 x4 R-C-C-1 et R8 1 1 3 1 1 CeR a -e--c- et \=y g ( a5 R c u s R où : R est un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle, alcanoyle et aroyle ; R-R sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque R et R représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ;et - X3 et X4 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire et triméthylsilyle ; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ce composé.
- 2-Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X3 et X4 représentent tert.-butyle.
- 3-Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 et R3 sont réunis pour former une chaîne hydrocarbylène choisie dans le groupe constitué par butadiénylène-1,3 et tétraméthylène.
- 4-Composé selon la revendication 2, carac- EMI43.2 1 8 térisé en ce que Rl-Ra représentent hydrogène. <Desc/Clms Page number 44>
- 5-Composé selon la revendication 1, caractérisé par la formule : EMI44.1 où : -R-R sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque R et R représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ; - R9 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcanoyle et aroyle ; et - X3 et X4 sont des fractions alkyle inférieur tertiaire, identiques ou différentes ; et les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ce composé.
- 6-Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que X3 et x4 représentent tert.-butyle.
- 7-Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 et R4 sont réunis pour former une chaîne hydrocarbylène choisie dans le groupe constitué par butadiénylène-1, 3 et tétraméthylène.
- 8-Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Rl¯R6 représentent hydrogène.
- 9-Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène. <Desc/Clms Page number 45> EMI45.1
- 10-Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que pl¯R6 térisé en ce que R1¯R6 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur.
- 11-(Di-tert.-butyl-3,5 hydroxy-4 phényl-1 pyrrolidinone-2. EMI45.2
- 12- (Di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényle)-1 méthyl-3 pyrrolidinone-2.
- 13- (Di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényle)-1 méthyl-4 pyrrolidinone-2.
- 14-N- (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)- isoindolinone.
- 15- (Di-tert.-butyl-3, 5 méthoxy-4 phényle)-1 pyrrolidinone-2.
- 16-Composé selon la revendication 1, caractérisé par la formule : EMI45.3 où : R1-R8 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque R et R représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ; - R9 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcanoyle et aroyle ; - X3 et X4 représentent des fractions alkyle inférieur tertiaire, identiques ou différentes ; et <Desc/Clms Page number 46> les sels pharmacologiquement acceptables, non-toxiques, de ce composé.
- 17-Composé-selon la revendication 16, caractérisé en ce que X3 et X4 représentent tert.-butyle.
- 18 - Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que R1¯R8 représentent hydrogène.
- 19-Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que R9 représente hydrogène.
- 20-Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que R1-R8 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur.
- 21- (Di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-1 pipéridinone-2.
- 22-Composition pharmaceutique, caractérisée en EMI46.1 ce qu'elle comprend, en tant qu'ingrédient actif, un composé choisi dans le groupe constitué par : EMI46.2 X3 0 X3 1 Il \/t' j-\---/"C'*R 14 Ri et 7 "/C'R 4 x -c--c- % c (\ ' r R \ 5 1 R %-, C. 11, R R l, R6-1 % % R5 où : R est un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle, alcanoyle et aroyle ;- RL-RS sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque RetR représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique et 1 <Desc/Clms Page number 47> - X3 et X4 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire et triméthylsilyle ; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ce composé ; en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable.
- 23-Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée en ce que l'ingrédient EMI47.1 actif est un composé dans lequel X3 et X4 représentent tert.-butyle.
- 24-Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule : EMI47.2 où : R-R sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque R et R'représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ; - R9 est choisi dans le groupe constitué par hydro- gène, alkyle inférieur, alcanoyle et aroyle ; et - X3 et X4 sont des fractions alkyle inférieur tertiaire, identiques ou différentes ; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ce composé ;en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable. <Desc/Clms Page number 48>
- 25-Composition pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'ingrédient EMI48.1 actif est un composé dans lequel X3 et X4 représentent tert.-butyle.
- 26-Composition pharmaceutique selon la revendication 25, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé dans lequel R1 et R3 représentent hydrogène et R2 et R4 sont réunis pour former une chaîne hydrocarbylène choisie dans le groupe constitué par butadiénylène-1, 3 et tétraméthylène.
- 27-Composition pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé dans lequel R9 représente hydrogène, X3 et X4 représente tert.-butyle et R-R sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur. EMI48.2
- 28-Composition pharmaceutique selon la revendication 25, caractérisée en ce que Rl¯R6 représentent hydrogène.
- 29-Composition pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phenyl) -l pyrrolidinone-2.
- 30-Composition pharmaceutique selon la revendication 24, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényle)-1 méthyl-3 pyrrolidinone-2.
- 31-Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule : EMI48.3 <Desc/Clms Page number 49> EMI49.1 où : R1-R8 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque R et R représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ; EMI49.2 Q - R9 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcanoyle et aroyle ; - X3 et X4 représentent des fractions alkyle inférieur tertiaire, identiques ou différentes ; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ce composé ;en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable.
- 32-Composition pharmaceutique selon la revendication 31, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé dans lequel X3 et X4 représentent tert.-butyle.
- 33-Composition pharmaceutique selon la revendication 31, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé dans lequel R9 représente hydrogène, X3 et X4 représentent tert.-butyle, et R-R sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur.
- 34-Composition pharmaceutique selon la revendication 32, caractérisée en ce que l'ingrédient EMI49.3 1 Q actif est un composé dans lequel RL-RS représentent hydrogène.
- 35-Composition pharmaceutique selon la revendication 31, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phenyl)-1 pipéridinone-2. <Desc/Clms Page number 50>
- 36-Procédé pour le traitement de l'inflammation chez un mammifère, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité sûre et efficace d'un EMI50.1 ingrédient actif choisi dans le groupe constitué par : EMI50.2 x ' Il a N/cN.", R1 c\, R1 Ro, c RD-\--/ \/,- ? HU-R !-- - 1 l'Fa ! et - 8 1 l'RJ 6 -L . x R.C R R 6/'5 où : - R est un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle, alcanoyle et aroyle ; - RL-RS sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque Ri et R3 représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ; et - X3 et X4 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par alkyle tertiaire et triméthylsilyle ; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ce composé.
- 37-Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est administré par voie orale.
- 38-Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que R2 et R4 sont réunis pour former une chaîne hydrocarbylène choisie dans le groupe constitué par butadiénylène-1,3 et tétraméthylène, et X3 et X4 représentent tert.-butyle. <Desc/Clms Page number 51>
- 39-Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que R1-R8 représentent hydrogène et X3 et X4 représentent tert.-butyle.
- 40-Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule : EMI51.1 où : R-R sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque R et R représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ; - R9 est choisi dans le groupe constitué par hydro- gène, alkyle inférieur, alcanoyle et aroyle ; et - X3 et X4 sont des fractions alkyle inférieur tertiaire, identiques ou différentes ; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ce composé.
- 41-Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est la (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-1 pyrrolidinone-2.
- 42-Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est la (di-tert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl) -l méthyl-3 pyrrolidinone-2.
- 43-Procédé selon la revendication 36, <Desc/Clms Page number 52> caractérisé en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule : EMI52.1 où : R-R sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué par hydrogène et alkyle inférieur, à la condition que, lorsque R1 et R3 représentent hydrogène, R2 et R4 puissent être réunis pour former une chaîne hydrocarbylène ayant quatre atomes de carbone entre leurs points d'attachement au noyau hétérocyclique ; - R9 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, alkyle inférieur, alcanoyle et aroyle ; - X3 et X4 représentent des fractions alkyle inférieur tertiaire, identiques ou différentes ; ou un sel pharmacologiquement acceptable, non-toxique, de ce composé.
- 44-Procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est la (ditert.-butyl-3, 5 hydroxy-4 phényl)-l pipéridinone-2.
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