DE3932068A1 - Pyrrolidinon- und piperidinon-verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Pyrrolidinon- und piperidinon-verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse pharmakologisch aktiver Verbindungen mit anti-inflammatorischer, immunmodulatorischer, analgetischer und/oder anti-pyretischer Aktivität.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen die unmittelbaren Produkte mit Korrigentien kombiniert sind, um für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Fieber verwendbare Formulierungen zur Verfügung zu stellen.
Strukturell handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Pyrrolidine und Piperidine, die eine Oxogruppe in Position 2 des heterocyclischen Kernes und am Stickstoffatom eine mit einem tertiären Alkyl- und Trimethylsilylrest substituierte Oxyphenylgruppe enthalten.
Es sind viele Versuche unternommen worden, um eine Korrelation zwischen Struktur und Aktivität bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen zu finden, aber es wurde kein Zusammenhang gefunden; heutzutage wird jeder Forscher nur zustimmen, daß Arthritis eine unheilbare Krankheit ist, die sich jedem Zusammenhang zwischen Struktur und Aktivität widersetzt.
Das ist nicht immer so gewesen. 1980 publizierte I. L. Bonta¹) ein Review mit dem Titel "Progress in Medicinal Chemistry", in dem er überzeugend darlegte, daß zwischen Verbindungen mit sauerstoffhaltigen Resten, wie beispielsweise Phenothiazinen, Steroiden, Sulfhydrylverbindungen und Kupferkomplexen, und anti-inflammatorischer Aktivität ein Zusammenhang besteht. Diese Studie führte zu der Untersuchung vieler Verbindungen, weil die Forscher versuchten, gegenseitige Abhängigkeiten zwischen bekannten Antioxidantien und den Wirkungen, die diese Mittel erzeugen, zu finden.
Diese Anti-Oxidans-Theorie erwarb Glaubwürdigkeit im Jahre 1985, als K. F. Swingle²) in einem Artikel mit dem Titel "Anti-Inflammatory Activity of Antioxidants" eine logische Erklärung für die Verwendung von Antioxidantien bei der Arretierung und Umkehrung degenerativer Effekte der Arthritis in Säugetierwirten anbot. Swingle betonte nachdrücklich, daß, da Arachidonsäure, eine ungesättigte Säure, die natürlicherweise in Fett auftritt, dafür bekannt ist, in Tieren einer enzymatischen Oxidation zu unterliegen und entzündungsfördernde Prostaglandine hervorzurufen, jede Verbindung, die die Oxidation verzögert oder verhindert, ein Kandidat für die Behandlung der Arthritis und der schwächenden Wirkungen dieser Krankheit sein sollte.
Diese Theorie blieb in der Diskussion bis ungefähr 1986, als I. Katsumi im "Chemical and Pharmaceutical Bulletin"³) berichtete, daß eine in-vivo-Untersuchung verschiedener Di-(tert-butyl)-phenole die Anti-Oxidans- Theorie an sich nicht zu stützen vermochte. Belege für diese Meinung erscheinen weiterhin in einem Patent von G. Moore (US-PS 43 57 345), wo in Spalte 1, Zeilen 36 bis 52 festgestellt wird, daß die antioxidative Aktivität von 3,5-Di(tert-butyl)-4-hydroxytoluol, einem Zusatzmittel, das zur Verlängerung der Halbwertszeit (Haltbarkeit) von Lebensmitteln verwendet wird, keinen oder geringen Wert als anti-inflammatorisches Mittel aufweist. Die Patentinhaber stellten darüber hinaus fest, daß weiterhin viele andere Verbindungen, die die Di-(tert-butyl)phenol-Struktur ebenfalls enthalten, keine anti-inflammatorische Aktivität aufweisen, beispielsweise: 2,6-Di-(tert-butyl)phenol, 4-Carboxamido-2,6-di-(tert-butyl)phenol, 4-(2-Chlorbenzoyl)-2,6-di-(tert-butyl)phenol, 4-(5-Carboxy-2-chlorbenzoyl)-2,6-di-(tert-butyl)phenol, 2,6-Di-(tert-butyl)-4-(phenylsulfonyl)phenol, 4-Acetyl-2,6-(di-tert-butyl)phenol und 4-n-Octyl-2,6-di-(tert-butyl)phenol. G. Moore schloß daraus als ein Ergebnis, daß es keine Korrelation zwischen Verbindungen, die die Di-(tert-butyl)phenol-Struktur enthalten, und einer Entzündung gibt, und daß die Wirksamkeit der Verbindungen auf diesem Gebiet nur durch Versuch und Irrtum festgestellt werden kann (Spalte 1, Zeilen 63-66).
Das Fehlen einer Korrelation zwischen anti-inflammatorischer Aktivität und der Di-tertiär- butylphenol-Struktur wird weiter durch G. Bogdonov et al. gestützt. Bogdonov berichtet in Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Band 12, S. 1660-1664 (1971), das gewisse [(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) alkenyl]pyridine, insbesondere 2-[2-(3′,5′-Di-tert-butyl- 4′-hydroxyphenyl)ethenyl]Pyridin und 4-[2-(3′,5′-Di-tert- butyl-4′-hydroxyphenyl)ethenyl]pyridin bei der Behandlung von Tumoren wirksam sind; die Autoren unterlassen es jedoch, diese Verbindungen einen Beweis für ihre antiinflammatorische Wirksamkeit zuzuschreiben.
Die Literatur enthält jedoch Bezüge zu 2,6-Di-tert- butylphenolen, die direkt an heterocyclische Ringe gebunden sind, wie beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung Nr. 59 090 gezeigt. Darüber hinaus beschreiben Lazer in der US-PS 47 43 606, Moore in den US-PS 41 72 082 und 41 24 725 und Isomuda et al. im Chem. Pharm. Bull. Band 31, S. 3179-3185 (1983) eine Vielzahl von direkt oder indirekt an Pyridin und andere heterocyclische oder aromatische Kerne gebundene 2,6-Di-tert-butylphenolen; jedoch handelt es sich bei keinem von diesen um Pyrrolidinone, Piperidinone oder funktionell äquivalente Heterocyclen, die direkt an eine 2,6-Di-tert-butylphenol-Gruppe gebunden sind.
Die vorliegende Erfindung bedeutet einen wesentlichen Fortschritt, da sie eine neue Klasse pharmakologisch aktiver Verbindungen zur Verfügung stellt, die für die Behandlung von Arthritis und den mit dieser Erkrankung normalerweise verbundenen degenerativen Erscheinungen nützlich sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen und zu identifizieren, die als immunmodulatorische Mittel, anti-inflammatorische Mittel, analgetische Mittel und anti-pyretische Mittel Verwendung finden.
Noch eine weitere Aufgabe ist es, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, in denen die zuvor erwähnten Verbindungen mit Korrigentien kombiniert werden, um Formulierungen bereitzustellen, die für die Behandlung von Krankheiten, die durch Entzündungen, Schmerzen und/oder Fieber gekennzeichnet sind, nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
wobei:
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ (im folgenden als R¹-R⁸ zusammengefaßt) sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen verbunden sein können, d. h., einer divalenten organischen Gruppe, die ausschließlich Kohlenstoff und Wasserstoff umfaßt und vier Kohlenstoffe zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Kern enthält, wie beispielsweise 1,3-Butadienylen (d. h., -CH=CH-CH=CH-) oder Tetramethylen;
X³ und X⁴ sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, beispielsweise ein niedriges Tert-Alkyl wie Tert-Butyl, und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
R¹-R⁸ wie folgt definiert sind.
Die Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich auf eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele für die beabsichtigten Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl.
Die Bezeichnung "niedriges Alkyl" bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder Isopentyl und ähnliche.
Die Bezeichnung "Alkanoyl" bezeichnet aliphatische Acylgruppen mit verzweigter oder unverzweigter Kette und ungefähr 1-8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, n-Heptanoyl oder n-Octanoyl und ähnliche.
Die Bezeichnung "Aroyl" bezeichnet einkernige und zweikernige aromatische Acylreste, beispielsweise Benzoyl oder Naphthoyl, einschließlich aromatischer Kerne, in denen der Ring mit einem oder mehreren Alkylresten substituiert ist, wie durch 4-Methylbenzoyl und 2-Methylnaphthoyl und ähnliche veranschaulicht wird.
Die Erfindung umfaßt weiterhin nicht-toxische pharmakologisch verträgliche Salze der unmittelbaren Produkte, beispielsweise deren Metallsalze. Geeignete Metallsalze umfassen beispielsweise die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise solche, die von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Calciumcarbonat und ähnlichen abgeleitet sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind jene Produkte, in denen der heterocyclische Kern ein Pyrrolidin-2-on ist:
und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche Salze,
wobei:
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ (im folgenden als R¹-R⁶ zusammengefaßt) gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen verbunden sein können, d. h., einer divalenten organischen Gruppe, die ausschließlich Kohlenstoff und Wasserstoff umfaßt und vier Kohlenstoffe zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Kern enthält, wie beispielsweise 1,3-Butadienylen (d. h., -CH=CH-CH=CH) oder Tetramethylen;
R⁹ ist aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X³ und X⁴ sind gleich oder unterschiedlich und aus der niedriges Tert-Alkyl, beispielsweise Tert-Butyl, und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
Die vorstehend genannten Verbindungen (I) sind einzigartig zum Behandeln von entzündlichen Wirkungen der rheumatoiden Arthritis und Osteoarthritis geeignet und stellen eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen innerhalb dieser Erfindung dar. Darüber hinaus weisen die Verbindungen, in denen R⁹ Wasserstoff ist, einen überraschend hohen Aktivitätsgrad auf und stellen eine besonders bevorzugte Untergruppe dieser Erfindung dar.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform stellt Produkte zur Verfügung, in denen der heterocyclische Kern ein Piperidin-2-on ist:
und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche Salze,
wobei:
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ (im folgenden als R¹ bis R⁸ zusammengefaßt) gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen verbunden sein können, d. h., einer divalenten organischen Gruppe, die ausschließlich Kohlenstoff und Wasserstoff umfaßt und vier Kohlenstoffe zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Kern enthält, beispielsweise 1,3-Butadienylen (d. h., -CH=CH-CH=CH-) oder Tetramethylen;
R⁹ ist aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X³ und X⁴ sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, beispielsweise niedriges Tert-Alkyl wie Tert-Butyl, und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
Die oben beschriebenen Verbindungen (II) sind ebenso einzigartig zum Behandeln entzündlicher Wirkungen rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis geeignet und ihre niedrige Toxizität macht es für die Behandlung dieser Erkrankungen ganz besonders wirksam. Darüber hinaus weisen die Verbindungen, in denen R⁹ Wasserstoff ist, eine vollkommen unerwartet hohen Grad der Aktivität auf; dieser Effekt macht sie in Verbindung mit ihrer niedrigen Toxizität zu einer besonders bevorzugten Untergruppe von Verbindungen innerhalb dieser Erfindung.
Synthese
Die erfindungsgemäßen Produkte werden durch Kondensation eines geeignet substituierten Anilins mit einem Haloalkansäurehalogenid, gefolgt von der Cyclisierung des resultierenden Amides, hergestellt. Dieses Verfahren wird bei Temperaturen unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt, bevorzugt innerhalb eines Bereiches von ungefähr 0-10°C:
wobei:
R, R¹-R⁶, X³ und X⁴ wie oben definiert sind und X¹ ein Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Fluor oder Jod, und ähnliches ist. Der Anfangsschritt dieses Verfahrens, d. h., die Kondensation des Anilins und des 4-Haloalkansäurehalogenids, wird durch Zusatz einer schwachen Base, beispielsweise Pyridin, katalysiert; die Ausbeute wird durch Durchführen der Reaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Ether oder Tetrahydrofuran, gesteigert.
Der zweite Schritt dieses Verfahrens, d. h., die Umwandlung des Amides (Ia, s. oben) zum Pyrrolidin-2-on, wird ebenso Basen-katalysiert, woraufhin eine geeignete Säure, beispielsweise eine Mineralsäure, zugefügt wird, um das resultierende Salz zum gewünschten Produkt (I) umzuwandeln. Die vorstehende Gleichung zeigt die Herstellung der Pyrrolidin-2-on-Reihen von Verbindungen (Ib) in beispielhafter Weise; die entsprechenden Piperidin-2-one werden auf ähnliche Weise durch Ersetzen des oben gezeigten 4-Haloalkansäurehalogenides durch entsprechende 5-Haloalkansäurehalogenide erhalten.
Jene Produkte, in denen der Pyrrolidinon- oder Piperidinonring an einen aromatischen oder cyclischen aliphatischen Kern fusioniert ist, wie beispielsweise dort, wo R² und R⁴ eine 1,3-Butadienylenkette oder eine Tetramethylenkette bilden, können aus ihren entsprechenden Anhydriden erhalten werden. Nach diesem Verfahren wird der Anhydrid-Vorläufer unter Erwärmen mit einem geeignet substituierten Anilin kondensiert, um ein Imid bereitzustellen, das bei Behandlung mit Zink und Essigsäure unter Rückfluß zur Bildung des gewünschten Produktes führt:
wobei:
R, X³ und X⁴ wie oben definiert sind und AcOH Essigsäure bedeutet.
Die durch die vorstehend genannten Verfahren erhaltenen Produkte können außerdem Alkylierungsverfahren unterworfen werden, um so in den heterocyclischen Ring eine oder mehrere Alkylgruppen einzuführen. Eines dieser Verfahren besteht in der Behandlung von 1-(3,5-Di- substituierten-4-Oxyphenyl)pyrrolidin-2-onen und 1-(3,5-Di-substituierten-4-Oxyphenyl)piperidin-2-onen mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid und anschließender Behandlung mit einer Mineralsäure. Dieses Verfahren ist insbesondere zum Ersetzen von Wasserstoff durch ein einzelnes Alkyl am heterocyclischen Kern geeignet; andere bekannte Verfahren können jedoch ebenso angewendet werden, um eine Vielzahl von mono-Alkyl- und poly-Alkylsubstituierten Derivaten bereitzustellen.
Ein alternatives Verfahren, das zum Einführen von Alkyl in die 4-Position des Pyrrolidinonringes geeignet ist, besteht in der Behandlung des Reaktionspartners Anilin mit einem Alkensäurehalogenid und anschließend einem Tri-Alkylsulphoxoniumhalogenid. In diesem Verfahren bilden Anilin und Alkensäurehalogenid ein Alkenamid und das Tri-Alkylsulphoxoniumhalogenid bildet mit der Base in Lösung ein Di-Alkylsulphoxoniummethylid. Die folgende Gleichung, in der das Methylid ein Dimethylsulphoxoniumjodid ist, veranschaulicht das Verfahren:
wobei X³ und X⁴ wie oben definiert sind.
Pharmakologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre nicht-toxischen Salze sind bei der Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Fieber in verschiedenen Testsystemen wirksam. Darüber hinaus weisen sie einen Aktivitätsspiegel über längere Zeiträume bei nur geringem oder gar keinem Nachweis von Toxizität auf.
Die folgende Untergruppe von Verbindungen und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche Salze haben sich als besonders nützlich für die Behandlung von Entzündungen und entzündlichen Erkrankungen, beispielsweise rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, erwiesen:
wobei:
R¹-R⁸ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können;
R⁹ ist aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
X³ und X⁴ sind die gleichen oder unterschiedlichen niedrigen tertiären Alkylgruppen.
Die oben als I und II gekennzeichneten Verbindungen weisen eine überraschend gute anti-inflammatorische Aktivität und sehr günstige therapeutische Indizes selbst bei niedrigen Dosierungen auf und sie behalten ihre Wirksamkeit über längere Zeiträume.
Testsystem
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Testverfahren bestimmt, in denen ihre Fähigkeit gemessen wurde, charakteristische Antworten in Versuchstieren hervorzurufen.
Anti-inflammatorische Aktivität
Diese Aktivität wurde mittels einer Modifikation des "Adjuvant Arthritis Assay" (AA) bestimmt, der von S. Wong et al in "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Bd. 185, No. 1, Seiten 127-138 (1973) beschrieben wurde. Dieser Test mißt die Fähigkeit der Testverbindungen, dem lokalen Ödem, einem Charakteristikum einer entzündlichen Antwort, entgegenzuwirken.
Analgetische Aktivität:
Das "Acetylcholine Writhing Assay" (ACH) von Collier et al. (Nature, Band 204, Seite 1316 (1964)) wurde angewendet. In dieser Untersuchung wurden die Testverbindungen Mäusen oral verabreicht und den Mäusen 45 Minuten später Acetylcholin injiziert. Die Häufigkeit des Zuckens (writhing) wurde bei jedem Tier gezählt und die in den mit dem Medikament behandelten Mäusen hervorgerufene Antwort mit der Antwort von Mäusen, denen nur Acetylcholin verabreicht worden war, verglichen.
Immunmodulatorische Aktivität
Diese Aktivität wurde unter Verwendung eines modifizierten "Adjuvant Assay"-Verfahrens bestimmt, in dem weiblichen Ratten Mycobacterium butyricum injiziert wurde, um ein Ödem der Hinterpfote hervorzurufen. Die Testverbindungen wurden oral verabreicht und der Volumenunterschied zwischen Pfoten mit und ohne Dosis bestimmt.
Antipyretische Aktivität
Diese Aktivität wurde bewertet, indem ein Hefe-induziertes Fieber in Ratten gemäß einem modifizierten Verfahren des von Loux et al. in "Toxicology and Applied Pharmacology", Band 22, Seite 672 (1972) beschriebenen Verfahrens erzeugt wurde. Diesen Testratten, denen Hefe in destilliertem Wasser injiziert worden war, wurden Dosierungen von Testverbindungen, Aspirin (Positivkontrolle) und einem Träger (Negativkontrolle) verabreicht und die beobachteten Unterschiede der Körpertemperatur statistisch analysiert.
Anti-arthritische Aktivität
Chronische anti-inflammatorische und anti-arthritische Aktivitäten wurden gemäß dem von S. Wong in "Tolmetin: A New Non-Steroidal Anti-inflammatory Agent", Verleger: John R. Ward, Excerpta Medica, N. J., Seiten 1-27 (1976), beschriebenen Verfahren bestimmt. In diesem Test wurden die Unterschiede zwischen dosisbehandelten und dosisunbehandelten Pfotenwerten nach Gabe des Adjuvans bestimmt.
Formulierung
Die erfindungsgemäßen Produkte können als aktive Bestandteile in einer Vielzahl von pharmazeutischen Zusammensetzungen in Mischungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Feststoff oder einem flüssigen Verdünnungsmittel oder einem Träger verwendet werden. Pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel oder Träger umfassen jede nicht-toxische Substanz, die nach Mischen mit einem erfindungsgemäßen Produkt dieses für entweder die orale, intravenöse oder intramuskuläre Applikation geeigneter macht. Typisch für die vorgesehenen Verdünnungsmittel oder Träger sind Feststoffe, Flüssigkeiten und halbfeste Verdünnungsmittel und Träger, beispielsweise Paraffine, pflanzliche Öle, Mannit, Saccharose, Glucose oder sterile Flüssigkeiten, beispielsweise Wasser, Salzlösung (Kochsalzlösung), Glykole und Öle aus Mineralölen, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnußöl, Mineralöl und Sesamöl. Die Zusammensetzung kann darüber hinaus durch Einbeziehen weiterer nützlicher Bestandteile, beispielsweise Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmitteln, Suspensionsmitteln, Viskositätshilfen oder Aromastoffen und ähnlichen verbessert werden.
Die Zusammensetzungen können weiterhin einen oder mehrere Bestandteile mit eigener pharmakologischer Aktivität umfassen, um ein breites Aktivitätsspektrum zur Verfügung zu stellen. Beispielsweise ist bei der Behandlung von Entzündungen eine häufige Komplikation das Auftreten von Ödemen, ein Zustand, der durch Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem angemessenen diuretischen und/oder anoretischen Mittel erleichtert werden kann. Die Natur und Menge dieser zusätzlichen Bestandteile wird im wesentlichen von der zu behandelnden Krankheit und dem Gewicht des Patienten abhängen und deshalb wird die exakte Natur der Zusammensetzung dem praktischen Arzt zur Bestimmung überlassen werden.
Dosierung
Die zu applizierende Dosis hängt in einem großen Ausmaß von dem zu behandelnden Umstand und dem Gewicht des Wirtes ab; eine allgemeine tägliche Dosis kann jedoch aus zwischen 0,1 mg bis 500 mg aktiven Bestandteiles pro kg Körpergewicht bestehen, die als Einzeldosis oder in mehreren Dosen appliziert werden können. Die bevorzugte tägliche Gesamtdosis liegt im Bereich von ungefähr 0,25 mg bis 100 mg aktiver Bestandteile pro kg Körpergewicht.
Dosierungseinheitsform
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können parenteral oder oral in fester oder flüssiger Form als Dosierungseinheit appliziert werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sirups, Präparationen mit verzögerter Freisetzung und flüssigen injizierbaren Formen, beispielsweise sterilen Lösungen und Suspensionen. Die Bezeichnung "Dosierungseinheitsform", wie sie in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die in einzelnen oder mehreren Dosen appliziert werden, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktiven Bestandteils in Kombination mit dem erforderlichen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel enthält.
Feste Tabletten
Harte Tabletten werden durch Kombination des aktiven Bestandteils in geeigneter zermahlener Form mit einem Verdünnungsmittel, beispielsweise Stärke, Saccharose, Kaolin oder Calciumphosphat, und einem Gleitmittel hergestellt. Gegebenenfalls können die Zusammensetzungen Stabilisatoren, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Viskositätshilfen, Aromastoffe und ähnliches enthalten. Die Zusammensetzung wird in Tabletten gepreßt und ein schützender Überzug aus Schellack, Wachs, Zucker oder polymerem Material zugefügt. Wenn gewünscht, können außerdem Farbstoffe einbezogen werden, um ein Farbcodierungsmittel zum Unterscheiden verschiedener Dosierungen bereitzustellen.
Kautabletten
Diese Form einer Dosierungseinheit wird durch Kombination des aktiven Bestandteils mit einem pharmazeutisch verträglichen oral aufnehmbaren festen Träger und einer (Kau-)Gummigrundlage hergestellt. Gewünschtenfalls kann die Zusammensetzung weiterhin Aromastoffe, Bindemittel, Gleitmittel und andere Korrigentien enthalten.
Weichkapseln
Weiche Gelatinekapseln werden hergestellt, indem der aktive Bestandteil in einem pharmazeutisch verträglichen Öl, beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl oder Maisöl, zusammen mit Glycerin und Wasser gelöst wird.
Hartkapseln
Harte Gelatinekapseln können durch Mischen des aktiven Bestandteils mit Lactose und Magnesiumstearat und Einbringen der Mischung in eine Nr. 3-Gelatinekapsel hergestellt werden. Falls gewünscht, kann ein Gleitmittel, beispielsweise kolloidales Siliziumoxid, zugesetzt werden, um die Fließeigenschaften zu verbessern; ein auflösendes oder solubilisierendes Mittel kann eingezogen werden, um die Verfügbarkeit des Medikamentes nach der Applikation (Injektion) zu verbessern.
Flüssigkeiten
Sirups, Elixiere und Suspensionen können in Dosierungseinheitsformen dergestalt hergestellt werden, daß die Zusammensetzung teelöffelweise verabreicht werden kann. Sirups werden durch Auflösen der Verbindungen in einer geeignet aromatisierten wäßrigen Saccharoselösung hergestellt, während Elixiere durch Kombination des aktiven Bestandteiles mit nicht-toxischen alkoholischen Vehikeln hergestellt werden. Suspensionen werden durch Mischen eines trockenen Pulvers, das den aktiven Bestandteil in Wasser enthält, mit einer geringen Menge eines Suspensierungsmittels, eines Aromastoffes, eines Süßstoffes, beispielsweise Zucker, und eines Konservierungsmittels, falls es nötig ist, erhalten.
Parenterale Anwendung
Für die parenterale Applikation geeignete Dosierungseinheitsformen werden durch Suspendieren oder Auflösen einer abgemessenen Menge des aktiven Bestandteiles in einem nicht-toxischen flüssigen Vehikel, das für die Injektion geeignet ist, beispielsweise einem wäßrigen oder ölhaltigen Medium, und Sterilisieren der resultierenden Mischung, hergestellt.
Alternativ kann eine abgemessene Menge des aktiven Bestandteiles in eine Ampulle als einer diskreten Einheit eingebracht werden, und die Ampulle und ihr Inhalt können sterilisiert und versiegelt werden. Falls gewünscht, kann eine begleitende Ampulle, die ein geeignetes Vehikel für eine Mischung mit dem genannten aktiven Bestandteil enthält, gleichzeitig zur Verfügung gestellt werden, so daß die Inhalte beider Ampullen kombiniert und für Applikationszwecke unmittelbar vor der Verwendung gemischt werden können.
Topische Anwendung
Pulver, Puder und andere feste Dosierungseinheitsformen können durch Kombination eines erfindungsgemäßen aktiven Bestandteiles mit einem geeigneten Träger, beispielsweise Talkum, Bentonit, Kieselsäure, Polyamidpulver, tierischen und pflanzlichen Fetten, Wachs, Paraffin, Stärke, Tragant, Zellulosederivaten, Polyethylenglycolen, Silikonen und Zinkoxid oder Mischungen davon, formuliert werden.
Flüssige und halbflüssige Formulierungen können andererseits in Form von Suspensionen, Lösungen, Salben, Pasten, Cremes und Gelen durch Kombination eines aktiven Bestandteiles mit solchen Trägern wie Polyethylenglykol, pflanzlichen und Mineralölen, Alkoholen, beispielsweise Isopropanol und ähnlichen, hergestellt werden.
Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Trägern können die Formulierungen weiterhin andere Korrigentien, beispielsweise Emulgatoren, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und ähnliches, enthalten.
Der pH der Formulierung sollte an für die Applikation auf normale Haut geeigneten Werte angenähert sein, d. h. die Formulierung sollte einen pH-Bereich von zwischen ungefähr 6 bis 6,5 aufweisen; der Zusammensetzung können Puffer zugefügt werden, um diesen pH-Bereich zu erreichen und beizubehalten. Typische, für diesen Zweck verwendbare Puffer sind beispielsweise eine wäßrige Mischung von Essigsäure und Natriumlactat. Das für die Herstellung dieser Puffer verwendete Wasser sollte destilliert oder demineralisiert sein, um eine dermatologische Verträglichkeit sicherzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-2-on Stufe A: N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4- chlorbutyramid
Zu einer gerührten Mischung von 65,2 g (295 mMol) 3,5- Di-tert-butyl-4-hydroxyanilin und 23,3 g (295 mMol) Pyridin in 700 ml auf 3°C gekühlten Ethers wurden langsam 41,6 g (295 mMol) 4-Chlorbutyrylchlorid zugefügt. 15 Stunden später wurden 700 ml Essigsäureethylester zugefügt und die Mischung nacheinander mit 500 ml Wasser, 500 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert (85,3 g). Dieser Feststoff wurde in Hexan verrieben und filtriert und ergab 75,2 g N-(3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxyphenyl)-4-chlorbutyramid.
¹HNMR(CDCl₃): δ 1,43 (s, 18H), 2,20 (Quintett, 2H), 2,53 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 5,08 (s, 1H), 7,15 (breit s, 1H), 7,32 (s, 2H).
Stufe B: 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)- pyrrolidin-2-on
Das N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4- chlorbutyramid (75 g; 230 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension von 20 g (500 mMol) 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl (zweimal mit 200 ml Portionen Hexan gewaschen) zu 1000 ml auf 4°C gekühlten Ethers zugefügt. Die Reaktionsmischung nahm eine tiefblaue Farbe an und es trat eine Gasentwicklung auf. 15 Stunden später wurden der Reaktionsmischung zusätzliche 2 g 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl-Dispersion (mit Hexan gewaschen) zusammen mit 250 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 9 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 10°C gekühlt und 250 ml 1 N Salzsäure wurde langsam zugefügt. Die Mischung wurde im Vakuum auf 300 ml konzentriert und mit 700 ml Essigsäureethylester und 700 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 75,2 g eines Feststoffes. Dieser Feststoff wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 32,4 g festes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 170-173°C. Die Mutterlauge wurde auf Silikagel mit 40% Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert und ergab zusätzliche 18,8 g eines festen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 171-174°C. Die zwei Produktansätze wurden vereint und aus Aceton umkristallisiert; sie ergaben 39,8 g (137 mMol) reinen 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-2-ons mit einem Schmelzpunkt von 173-175°C.
¹HNMR(CDCl₃): δ 1,43 (s, 18H), 2,1 (Quintett, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 5,14 (s, 1H), 7,31 (s, 2H);
¹³CNMR(CDCl₃): δ 18,39, 30,40, 32,63, 34,76, 50,09, 119,19, 131,87, 136,83, 151,77, 174,57;
IR (KBr) cm-1: 3395 (ms), 2935 (ms), 1665 (s), 1594 (w), 1427 (ms), 1351 (w), 1312 (w), 1276 (mw), 1225 (ms), 1103 (ms).
Analyse:
C₁₈H₂₇NO₂;
Berechnet:
C: 74,70; H: 9,40; N: 4,84;
Gefunden:
C: 75,03; H: 9,61; N: 4,85.
Beispiel 2 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)piperidin-2-on Stufe A: N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-5- chlorvaleramid
Einer gerührten Mischung von 3,6 g (16 mMol) 3,5-Di- tert-butyl-4-hydroxyanilin und 1,3 g (16 mMol) Pyridin in 50 ml auf 0°C gekühlten Ethers wurden langsam 2,5 g (16 mMol) 5-Chlorvalerylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung konnte sich auf 25°C erwärmen und wurde 15 Stunden gerührt, anschließend wurde die Mischung mit 100 ml Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert; sie ergab 5,8 g eines Feststoffes. Der Feststoff wurde in Hexan verrieben und filtriert und ergab 5,5 g (16 mMol) N-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxyphenyl)-5-chlorvaleramid.
Stufe B: 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)- piperidin-2-on
N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-5-chlorvaleramid (5,5 g; 16 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran wurden langsam zu 1,4 g (35 mMol) 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl (zweimal mit 25 ml Portionen Hexan gewaschen) und 50 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und eine Gasentwicklung beobachtet. 17 Stunden später wurde die Mischung auf 20 ml konzentriert, mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit verdünnter 1 N Salzsäure und verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert (4,5 g). Dieser Feststoff wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 3,9 g (12,8 mMol, 80%) kristallines 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)piperidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 212-214°C.
¹HNMR(CDCl₃): δ 1,45 (s, 18H), 1,93 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 6,99 (s, 2H).
Beispiel 3 N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)isoindolinon Stufe A: N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)phthalimid
Eine Mischung von 8,8 g (40 mMol) 3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxyanilin und 5,9 g (40 mMol) Phthalsäureanhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) wurde zugesetzt und die Mischung für weitere 17 Stunden unter Rückfluß erwärmt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff (13,2 g) wurde nacheinander mit Wasser und Hexan gewaschen und dann aus Aceton-Hexan umkristallisiert; er ergab 10,9 g (31 mMol, 77%) N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 196-201°C.
¹HNMR(CDCl₃): δ 1,45 (s, 18H), 5,36 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,86 (m, 4H).
Stufe B: N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) isoindolinon
Eine Mischung aus 9,5 g (27 mMol) N-(3,5-Di-tert-butyl- 4-hydroxyphenyl)phthalimid und 9 g Zinkstaub in 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat in Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, der mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde, gefolgt vom Waschen mit Wasser, und 7,9 g eines Feststoffes ergab. Dieser Feststoff wurde aus Aceton- Hexan umkristallisiert und ergab 4,5 g (13,3 mMol, 49%) reinen N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) isoindolinons mit einem Schmelzpunkt von 205-207°C.
¹HNMR(CDCl₃): δ 1,48 (s, 18H), 4,84 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 7,47-7,90 (m, 6H).
Beispiel 4 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-methyl- pyrrolidin-2-on
Zu einer Lösung von 1-(3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxyphenyl)-pyrrolidin-2-on (2,5 g; 8,7 mMol) in 50 ml auf -60°C gekühlten Tetrahydrofurans wurden langsam 11,5 ml 1,5 M Lithiumdiisopropylamidmonotetrahydrofuran/ Cyclohexan-Lösung zugesetzt. 10 Minuten später wurden 12,5 g (8,8 mMol) Methyljodid zugefügt und das Kältebad entfernt. 25 Minuten später, bei -10°C, wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml 1 N Salzsäure gelöscht und auf ungefähr 25 ml im Vakuum konzentriert. Methylenchlorid (50 ml) und 30 ml Wasser wurden zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert; sie ergab 3,1 g eines Feststoffes. Dieser Feststoff wurde auf Silikagel mit 40% Essigsäureethylester- Hexan chromatographiert und nach Verreiben mit Hexan wurden 1,5 g (4,9 mMol, 57%) eines Produktes erhalten, das als 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-pyrrolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 164-166°C identifiziert wurde, erhalten.
¹HNMR(CDCl₃): w 1,30 (d, 3H), 1,44 (s, 18H), 1,76 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 7,39 (s, 2H).
¹³CNMR(CDCl₃): δ 16,44, 27,44, 30,42, 34,78, 38,33, 47,54, 118,38, 121,24, 132,27, 136,75, 151,43.
Beispiel 5 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4- methylpyrrolidin-2-on Stufe A: N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2- butenamid
4,7 g Crotonylchlorid (45 mMol) in 10 ml Methylenchlorid wurden langsam einer gerührten Lösung von 10 g (45 mMol) 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyanilin in 50 ml Methylenchlorid bei 0°C zugefügt. 10 Minuten später wurden 3,6 g (45 mMol) Pyridin zugesetzt und die Mischung nach 3 Stunden filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und in Ether verrieben; er ergab 5,4 g N-(3,5-Di-tert-butyl-4- hydroxyphenyl)-2-butenamid mit einem Schmelzpunkt von 215-218°C.
¹HNMR(CDCl₃): δ 1,42 (s, 18H), 1,89 (m, 3H), 5,07 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,38 (s, 2H).
Stufe B: 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4- methylpyrrolidin-2-on
5,9 g (27 mMol) Trimethylsulphoxoniumjodid wurden zu 5,2 g (45 mMol) 35%igem Kaliumhydrid in einer Öldispersion (zuvor mit Pentan gewaschen) in 25 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugefügt. 10 Minuten später wurden 5,2 g (18 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran gelöstes N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-2- butenamid zugefügt und der Mischung gestattet, sich bis auf Raumtemperatur zu erwärmen. 24 Stunden später wurden 10 ml Ethanol zugesetzt und die Mischung durch Zusetzen von 1 N Salzsäure angesäuert. Die saure Mischung wurde auf 50 ml konzentriert, mit 100 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser verdünnt und die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde auf Silikagel mit Methylenchlorid chromatographiert und in Pentan verrieben und ergab 0,76 g 1-(3,5-Di-tert- butyl-4-hydroxyphenyl)-4-methylpyrrolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 157-159°C.
¹HNMR(CDCl₃): δ 1,20 (d, 3H), 1,44 (s, 18H), 2,15-2,30 und 2,65-2,80 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,37-3,46 und 3,85-3,94 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 7,32 (s, 2H).
¹³CNMR(CDCl₃): δ 19,75, 26,70, 30,40, 34,65, 34,75, 41,00, 118,87, 131,97, 136,84, 151,36, 174,06.
IR(KBr) cm-1: 3400 (m breit), 2945 (ms), 1661 (s), 1593 (w), 1429 (ms), 1348 (mw), 1224 (ms), 1129 (ms).
Die erfindungsgemäßen Pyrrolidin-2-on-Produkte können durch Befolgen des im Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens erhalten werden. Die folgende Gleichung veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 1, Stufen A und B, und zeigt in Verbindung mit Tabelle I (s. u.) die Anilin- und Alkanoyl-Halogenidausgangsmaterialien, die für dieses Verfahren verwendet werden, und die dadurch erhaltenen Produkte:
Wenn in der vorstehenden Gleichung R⁹ Wasserstoff ist (Beispiele 9-11), können die resultierenden 1-(3,5-di-substituierten-4-Hydroxyphenyl)pyrrolidin-2- on-Produkte in ihre korrespondierenden 4-Alkoxyphenyl-, 4-Alkanoyloxyphenyl- und 4-Aroyloxyphenylderivate durch im Stand der Technik bekannte Etherbildungsverfahren überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, und einem Alkylhalogenid, Alkanoylhalogenid und Aroylhalogenid entsprechend der "Williamson"-Synthese. Die folgende Gleichung und Tabelle II veranschaulichen das Etherbildungsverfahren und die dadurch erhältlichen Produkte:
Wenn R¹⁰ Methyl ist, kann eine erhöhte Produktausbeute durch Ersetzen des Methylchlorides durch Methyljodid in einem ansonsten ähnlichen Verfahren erhalten werden.
Tabelle II
Die erfindungsgemäßen Piperidin-2-one werden auf ähnliche Weise, wie in Gleichung (1) beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß das darin gezeigte 4-Halobutyrylchlorid durch ein 5-Halovalerylchlorid ersetzt wird und dem Verfahren nach Beispiel 2 gefolgt wird. Das Verfahren wird durch die folgende Gleichung veranschaulicht, die in Verbindung mit Tabelle III (s. u.) die Ausgangsmaterialien dieses Verfahrens und die damit erhältlichen Produkte veranschaulicht:
Tabelle III
In Tabelle III können die Produkte, in denen R Wasserstoff ist, d. h., die 1-(3,5-di-substituierten- 4-Hydroxyphenyl)piperidin-2-one der Beispiele 17, 20 und 21, ebenso in ihre entsprechenden 4-Alkoxyphenyl-, 4-Alkanoyloxyphenyl- und 4-Aroyloxyphenylderivate durch Behandeln mit Natriumhydrid und dem entsprechenden Alkylhalogenid, Alkanoylhalogenid und Aroylhalogenid, wie in Gleichung (2) (s. o.) gezeigt, überführt werden.
Beispiel 22 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-on
Einer gerührten Mischung von 0,3 g (7,5 mMol) 60%igem Natriumhydrid in einer zuvor mit Hexan gewaschenen Mineralöldispersion in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden 2 g (6,9 mMol) 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hyroxyphenyl)- pyrrolidin-2-on zugefügt. Es wurde eine Gasentwicklung beobachtet. 20 Minuten später wurde 1 g (7 mMol) Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und dann mit 70 ml Wasser verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergab 1,7 g (5,6 mMol) 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)- pyrrolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 90-91°C.
¹HNMR (CDCl₃): δ 1,43 (s, 18H), 2,14 (Quintett, pentet, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 7,44 (s, 2H)
¹³CNMR (CDCl₃): δ 18,33, 32,24, 32,84, 36,24, 49,52, 64,55, 119,64, 134,64, 144,46, 157,05 und 174,54.
IR(KBr) cm-1: 3245 (ms), 1684 (ms), 1586 (m), 1449 (m3), 1413 (ms), 1379 (m), 1314 (m), 1265 (m), 1211 (ms), 1167 (mw), 1125 (mw), 1009 (m).
Die folgenden Ausführungsformen veranschaulichen die Herstellung von typischen Einheitsdosierungsformen. Es ist dabei selbstverständlich, daß andere aktive Bestandteile, andere Korrigentien und andere Vehikel anstelle der erwähnten oder zusätzlich verwendet werden können, um eine Vielzahl für die orale und/oder parenterale Applikation geeigneter Formulierungen bereitzustellen.
Beispiel 23 Trockene gefüllte Kapsel
Eine trockene gefüllte Kapsel wird durch Mischen der folgenden Bestandteile hergestellt:
Bestandteil
mg/Kapsel
1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-2-on
500
Lactose 225
Magnesiumstearat 10
Das 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-2- on wird zu einem Nr. 60 Pulver pulverisiert. Lactose und Magnesiumstearat werden durch ein Nr. 60 Beutel-Tuch (bolting cloth) auf das Pulver passiert und die vereinten Bestandteile 10 Minuten gemischt und in geeignete Gelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 24 Komprimierte Tablette
Eine zum Schlucken geeignete komprimierte Tablette wird durch Mischen der folgenden Bestandteile hergestellt:
Bestandteil
mg/Tablette
1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)piperidin-2-on
200
Lactose (U. S. P. Nr. 80 Pulver 100
Maisstärke 50
Magnesiumstearat 5
Das 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)piperidin-2-on und die Lactose werden gründlich gemischt und mit Stärkepaste granuliert. Die granulierte Zusammensetzung wird im noch feuchten Zustand durch ein Nr. 14 Sieb passiert und bei 45°C in einem Ofen getrocknet. Nach vollständigem Trocknen wird das getrocknete Material mehrere Male durch ein Nr. 14 Sieb passiert und Maisstärke durch Passieren durch ein Nr. 90 Beutel-Tuch zugefügt. Die Kombination von Bestandteilen wird gemischt und Magnesiumstearat durch Passage durch ein Nr. 60 Beutel-Tuch zugefügt. Die resultierende Mischung wird dann zu einer homogenen Masse vermischt und in Tabletten mit einem Gewicht von 355 mg/Einheit gepreßt.
Beispiel 25 Oral einzunehmende Flüssigkeit
Eine für orales Verabreichen geeignete flüssige Formulierung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile
1-(3,5-Di-tert-butyl)-4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-2-on|150 g
Saccharose 200 g
Glucose 100 g
Zitronensäure 13 g
Natriumbenzoat 1,0 g
Konzentriertes Orangenöl 0,2 ml
Gereinigtes Wasser, U. S. A. ad 1000 ml
Saccharose und Glucose werden in 400 ml Wasser unter Erwärmen gelöst, anschließend wird die Lösung gekühlt und Zitronensäure, Natriumbenzoat und konzentriertes Orangenöl zugefügt. Die Lösung wird durch Zusatz von Wasser auf ein Volumen von ungefähr 900 ml gebracht und 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-2-on wird zugesetzt. Die Lösung wird dann filtriert und auf ein Volumen von 1000 ml gebracht, um eine für die orale Verabreichung geeignete Flüssigkeit bereitzustellen.
Beispiel 26 Adjuvanz-Arthritis-Test; Entwicklung
Diese anti-inflammatorische Studie ist eine Modifikation des von Wong et al. im Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 185, Nr. 1, Seiten 127-138 (1973), beschriebenen Verfahrens.
Die linke und rechte hintere Pfote von weiblichen Lewis-Ratten (Charles River Laboratories) von jeweils 160-180 g Gewicht wurde durch Verdrängung von Quecksilber vor der Injektion (am Tage Null) gemessen.
Adjuvanz-Arthritis wurde in dieser Rattenkolonie durch subcutane Injektion von Mycobacterium butyricum (0,75 mg in 0,1 ml leichtem Mineralöl, Fisher), unter Verwendung einer automatischen Cornwall-Spritze induziert. An den Tagen 11-15 nach Gabe des Adjuvanz wurden die Tiere mit 0,25-0,75 ml Pfotenödem herausgesucht und gleichmäßig entsprechend der Ödemgröße in Gruppen von jeweils 10 Ratten für Kontroll- und Experimentgruppen aufgeteilt. Den Gruppen wurden Vehikelkontrollen und Wirkstoffbehandlungen zufällig zugewiesen. Der Test wurde unter Verwendung eines variablen Dosisspiegels für jede Testverbindung pro Kilogramm pro Tag in 0,25% Methylzellulosevehikel durchgeführt. Alle Tiere erhielten 4 Tage lang täglich eine Dosis und am fünften Tag wurden die Volumina beider Hinterpfoten wiederum durch Quecksilberverdrängung gemessen.
Das Ödem der hinteren Pfote wurde für jede Ratte bestimmt, indem das am Tage Null gemessene Volumen der Hinterpfote vom am fünften Tag dieser Studie gemessenen Volumen abgezogen wurde. Die Mittelwerte der Gruppe wurden bestimmt und der Wirkstoffeffekt als Prozente-Inhibition des Hinterpfotenödems in Einklang mit der folgenden Gleichung berechnet:
Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle IV unten wiedergegeben. Die Testverbindungen sind durch Bezugnahme auf das korrespondierende Herstellungsbeispiel identifiziert, nämlich 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-2-on (Beispiel 1) und 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) piperidin-2-on (Beispiel 2). Das bekannte anti- inflammatorische NAPROXEN wurde zu Vergleichszwecken gleichfalls untersucht.
Adjuvanz Arthritis
Verbindung
ED₅₀ (mg/kg)
Beispiel 1
21
Beispiel 2 34
NAPROXEN 28
Ulcerogenicität: Es wurden keine gastrischen oder internen Lesionen beobachtet, wenn die Verbindung aus Beispiel 1 den weiblichen Lewis-Ratten einmal täglich 4 Tage lang in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag oral verabreicht wurden. Die LD₅₀ für diese Verbindung ist größer als 1000 mg/kg.
Beispiel 27 Adjuvanz-Arthritis-Test; Immunmodulation
Weiblichen Lewis-Ratten wurde am Tage 0 in den Schwanz subcutan Mycobacterium butyricum (0,75 mg in 0,1 ml leichtem Mineralöl, Fisher) injiziert. Vor der Injektion wurden die Volumina der linken und rechten Hinterpfote durch Quecksilberverdrängung gemessen. Allen Ratten wurden orale Dosen des Vehikels oder der Testverbindungen vom Tag 5 bis einschließlich Tag 9 verabreicht, die Volumina beider Hinterpfoten wurden am Tag 15 bestimmt und die Prozente-Inhibition wurden auf der Grundlage des Durchschnittsödems am Tage 15 im Verhältnis zum mittleren Ödem in der Kontrollgruppe berechnet.
Tabelle V
Adjuvanz Arthritis Daten-Immunmodulation
Beispiel 28 Acetylcholin-Krampf(writhing)test
Die analgetische Aktivität wurde mittels des Maus-Acetylcholin-Krampftests unter Verwendung einer Modifikation des von Collier et al. in Nature (New Biol.), Band 204, Seite 1316 (1964) und Br. J. Pharmacol. Chemother., Band 32, Seite 295 (1968) beschriebenen Verfahrens bestimmt. Jede Testgruppe bestand aus 10 männlichen CD-1-Mäusen (Charles River Laboratories) von jeweils 18-28 g Gewicht. Die in einer Mischung aus 0,25% Methylzelluloselösung in Olivenöl suspendierten Testverbindungen wurden oral durch eine Sonde verabreicht und 45 Minuten später wurde den Mäusen intraperitoneal Acetylcholin (0,55 mg/ml in 0,25% Methylzellulose) injiziert. Die Anzahl von Krämpfen bzw. Zuckungen in jeder Gruppe von Mäusen wurde 10 Minuten lang sofort anschließend an die Injektion mit Acetylcholin gezählt; die Prozente-Inhibition wurden wie folgt berechnet:
Es wurden vier Dosierungsspiegel verwendet, um die ED₅₀ jeder Testverbindung zu berechnen.
Acetylcholin-Krampf-Test
Verbindungen
ED₅₀ (mg/kg)
Beispiel 1
13
NAPROXEN 6,2
Beispiel 39 Antipyretische Bewertung
Die antipyretische Aktivität wurde unter Verwendung einer Modifikation des von Loux et al. in Toxicology and Applied Pharmacology, Band 22, Seite 672 (1972) beschriebenen Testes, d. h., Hefe-induzierten Fiebers in Ratten, bestimmt. Jede Testgruppe bestand aus 10 männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories) von jeweils 180-225 g Gewicht. 18 Stunden vor Gabe der Verbindungen wurden die Ratten gewogen und die Körpertemperaturen aufgezeichnet. Das Futter wurde entzogen, Wasser blieb ad libitum verfügbar.
Jedes Tier erhielt in die zentrale dorsale Region subcutane Injektionen mit fünf (5,0) ml Portionen einer 15% (150 mg/1,0 ml) Suspension von Fleischman′s Hefe in destilliertem Wasser. Achtzehn (18) Stunden nach der Hefeinjektion wurden Körpergewichte und -Temperaturen gemessen und aufgezeichnet, und Tiere, die einen Anstieg der Körpertemperatur von mehr als 1°C aufwiesen, wurden für die Studie ausgewählt.
Die in 0,25 Methylzellulose (0,25% MC) oder Olivenöl suspendierten Testverbindungen wurden oral durch eine Sonde neunzehn Stunden nach der Hefeinjektion verabreicht. Die Körpertemperaturen wurden 1 Stunde nach der Gabe der Verbindung gemessen und aufgezeichnet. Bei jeder antipyretischen Studie wurde Aspirin (300 mg/kg) als Vergleichsstandard-Wirkstoff verabreicht. Die mittlere Temperatur der mit den Verbindungen behandelten Gruppen, der positiven Kontrollgruppe (Aspirin) und der negativen Kontrollgruppe (Vehikel) wurden nach 18 und 20 Stunden berechnet. Die Daten wurden unter Verwendung eines Paarproben-Studenten-t-Tests (paired-samples Student′s t-Test) statistisch analysiert.
Tabelle VII
Beispiel 30 Adjuvanz-Arthritis-Test; etabliertes Verfahren
Die chronische anti-flammatorische und anti-arthritische Aktivität wurde unter Verwendung des von S. Wong in "Tolmetin; A New Non-steroidal Anti-inflammatory Agent", Verleger John R. Ward, Excerpta Medica, N. J., Seiten 1-27 (1976), beschriebenes Verfahrens bestimmt.
Am Tage 19 nach Adjuvanzgabe wurden alle Ratten gleichmäßig entsprechend der Ödemgröße verteilt. Dosen der Behandlung oder des Vehikels wurden oral einmal täglich an den Tagen 19-22 einschließlich allen Ratten verabreicht. Die letztendlichen Pfotenvolumen wurden am Tag 23 nach Adjuvanzgabe bestimmt.
Verbindung
ED₅₀ (mg/kg)
Beispiel 1
36
NAPROXEN 28
Literaturliste
1. I. L. Bonta et al; "Progress in Medicinal Chemistry", Band 17: Seite 228; Elsevier/North Holland, Amsterdam (1980).
2. K. F. Swingle et al; "Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs", Band III: Kapitel 4; Titel "Anti-Inflammatory Activity of Antioxidants"; CRC Press, Inc., K. D. Rainsford, Verleger (1935).
3. I. Katsumi et al; "Chemical and Pharmaceutical Bulletin", Band 34 [4]: Seiten 1619-1627 (1986).

Claims (44)

1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen der folgenden Formeln und deren nicht­ toxischen pharmakologisch verträglichen Salzen wobei:
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R¹-R⁸ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können; und
X³ und X⁴ sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X³ und X⁴ Tert-Butyl bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette, ausgewählt aus der 1,3-Butadienylen und Tetramethylen umfassenden Gruppe, verbunden sind.
4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹-R⁸ Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel: und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche Salze,
wobei:
R¹-R⁶ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können;
R⁹ aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist; und
X³ und X⁴ gleiche oder unterschiedliche niedrige tertiäre Alkylgruppen sind.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X³ und X⁴ Tert-Butyl bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette, ausgewählt aus der 1,3-Butadienylen und Tetramethylen umfassenden Gruppe, verbunden sind.
8. Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R¹-R⁶ Wasserstoff bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R⁹ Wasserstoff ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R¹-R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
11. 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrolidin- 2-on.
12. 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-methyl- pyrrolidin-2-on.
13. 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl- pyrrolidin-2-on.
14. N-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)isoindolinon.
15. 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-on.
16. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel: und deren nicht-toxische pharmakologisch verträglichen Salze,
wobei:
R¹-R⁸ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können;
R⁹ aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist; und
X³ und X⁴ gleiche oder unterschiedliche niedrige tertiäre Alkylgruppen sind.
17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß X³ und X⁴ Tert-Butyl bedeuten.
18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R¹-R⁸ Wasserstoff bedeuten.
19. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R⁹ Wasserstoff ist.
20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R¹-R⁸ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
21. 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)piperidin-2-on.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als einen aktiven Bestandteil mindestens eine aus der folgenden Gruppe ausgewählte Verbindung: und/oder eines ihrer nicht-toxischen pharmakologisch verträglichen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff,
wobei:
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R¹-R⁸ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können; und
X³ und X⁴ gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine Verbindung ist, in der X³ und X⁴ Tert-Butyl sind.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil mindestens eine Verbindung der folgenden Formel ist: und/oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen pharmakologisch verträglichen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff,
wobei:
R¹-R⁶ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können;
R⁹ aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist; und
X³ und X⁴ gleiche oder unterschiedliche niedrige tertiäre Alkylgruppen sind.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine Verbindung ist, in der X³ und X⁴ Tert-Butyl sind.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine Verbindung ist, in der R¹ und R³ Wasserstoff sind und R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette, ausgewählt aus der 1,3-Butadienylen und Tetramethylen umfassenden Gruppe, verbunden sind.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine Verbindung ist, in der R⁹ Wasserstoff ist, X³ und X⁴ Tert-Butyl und R¹-R⁶ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R¹-R⁶ Wasserstoff bedeuten.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)pyrrolidin-2-on ist.
30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-methyl- pyrrolidin-2-on ist.
31. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil mindestens eine Verbindung der folgenden Formel ist: und/oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen pharmakologisch verträglichen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff,
wobei:
R¹-R⁸ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können;
R⁹ aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist; und
X³ und X⁴ gleiche oder unterschiedliche niedrige tertiäre Alkylgruppen sind.
32. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine Verbindung ist, in der X³ und X⁴ Tert-Butyl sind.
33. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine Verbindung ist, in der R⁹ Wasserstoff ist, X³ und X⁴ Tert-Butyl und R¹-R⁸ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
34. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine Verbindung ist, in der R¹-R⁸ Wasserstoff sind.
35. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)piperidin-2-on ist.
36. Verwendung einer sicheren und wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln und/oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen pharmakologisch verträglichen Salze,
wobei:
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R¹-R⁸ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können; und
X³ und X⁴ gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
37. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil oral verabreicht wird.
38. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette, ausgewählt aus der 1,3-Butadienylen und Tetramethylen umfassenden Gruppe, verbunden sind und X³ und X⁴ Tert-Butyl bedeuten.
39. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R¹-R⁸ Wasserstoff bedeuten und X³ und X⁴ Tert-Butyl bedeuten.
40. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil mindestens eine Verbindung der folgenden Formel ist und/oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen pharmakologisch verträglichen Salze,
wobei:
R¹-R⁶ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können;
R⁹ aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist; und
X³ und X⁴ gleich oder unterschiedlich niedrige tertiäre Alkylgruppen sind.
41. Verwendung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-pyrrolidin-2-on ist.
42. Verwendung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-3-methyl- pyrrolidin-2-on ist.
43. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil mindestens eine Verbindung der folgenden Formel ist und/oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen pharmakologisch verträglichen Salze,
wobei:
R¹-R⁸ gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff und niedriges Alkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten, R² und R⁴ miteinander unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit vier Kohlenstoffatomen zwischen ihren Anknüpfungspunkten an den heterocyclischen Ring verbunden sein können;
R⁹ aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist; und
X³ und X⁴ gleich oder unterschiedlich niedrige tertiäre Alkylgruppen sind.
44. Verwendung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-piperidin-2-on ist.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128330A (en) * 1991-02-19 1992-07-07 Biofor, Ltd. Oxazinone substituted phosphines
US5256091A (en) * 1991-11-06 1993-10-26 Outboard Marine Corporation Shift interlock system
WO1993010117A1 (en) * 1991-11-15 1993-05-27 American Cyanamid Company A process for preparing a triazine tris-lactam crosslinking agent and curable compositions containing the same
CN101522190A (zh) * 2006-08-09 2009-09-02 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为孕酮受体调节剂的吡咯烷酮苯胺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754141A (fr) * 1969-08-04 1971-02-01 Pfizer Esters d'alpha-carboxyarylmethyl penicillines
US3717659A (en) * 1970-06-09 1973-02-20 Merck & Co Inc Heterocyclic salicylic acid derivatives
US3718743A (en) * 1970-11-19 1973-02-27 Merck & Co Inc 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones in compositions and methods for treating pain, fever and inflammation
US3790597A (en) * 1971-04-12 1974-02-05 Ciba Geigy Corp Sulfur derivatives of alkylhydroxyphenyl maleimides and compositions thereof
US3906002A (en) * 1973-12-28 1975-09-16 John F Stephen Hindered phenolic norbornane-2,3-dicarboximides
US4124725A (en) * 1977-05-16 1978-11-07 Riker Laboratories, Inc. Anti-inflammatory method
US4172082A (en) * 1977-05-16 1979-10-23 Riker Laboratories, Inc. Substituted thiophenes
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
US4357345A (en) * 1981-11-23 1982-11-02 Riker Laboratories, Inc. Substituted furans
DK399083A (da) * 1982-09-02 1984-03-03 Wellcome Found Fremgangsmaade til fremstilling af benzo- eller pyridin-derivater
US4743606A (en) * 1986-03-25 1988-05-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3-[2-(3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)ethenyl]pyridine having anti-inflammatory and anti-arthritic properties

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