CH639067A5 - Verfahren zur herstellung von zimtsaeureamiden. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von zimtsaeureamiden. Download PDFInfo
- Publication number
- CH639067A5 CH639067A5 CH1093979A CH1093979A CH639067A5 CH 639067 A5 CH639067 A5 CH 639067A5 CH 1093979 A CH1093979 A CH 1093979A CH 1093979 A CH1093979 A CH 1093979A CH 639067 A5 CH639067 A5 CH 639067A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- bromine
- mice
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- REUDTFOLYDELHY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-N-ethyl-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC(CC(=O)NCC)C1=CC(=CC=C1)Br REUDTFOLYDELHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- VEGFRDDLDFXXGY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 VEGFRDDLDFXXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-propylprop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTPJRPPDRGOHFT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 HTPJRPPDRGOHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLDLUGXUGDYTOM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 WLDLUGXUGDYTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKZBHVPWUJOHCG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-propylprop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 ZKZBHVPWUJOHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N cinromide Chemical compound CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- -1 diiodine compound Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- PIGPCZZJBZXVBF-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 PIGPCZZJBZXVBF-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- XQOFQTFBKOHMCW-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-iodophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(I)=C1 XQOFQTFBKOHMCW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWVXDZUYNXWGZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodophenyl)-n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(I)=C1 BWWVXDZUYNXWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- GQPXDUZITOCERA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(I)=C1 GQPXDUZITOCERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000003040 photosensitive epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000005070 reflex epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
639067
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der Formel I
bedeuten, vorausgesetzt, dass R nicht Wasserstoff ist, wenn X Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa
'/ \
CH = CH C
\
0
NHR
V \
CH = CH-
y* \
0
NHR
worin
X Chlor, Brom oder Jod; und
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
-
■CH C^
i \
0
B
X (I),
worin
X Chlor, Brom oder Jod; und
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, dass R nicht Wasserstoff ist, wenn X Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel IIa
NHR (IIa),
i5 worin
A und B gleich sind und je Halogen ausser Jod bedeuten, in die entsprechende Dijodverbindung überführt und anschliessend durch Entfernen des molekularen Jods das Zimt-säureamid der Formel I herstellt.
20 9. Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der Formel I
25
NHR (IIa),
/ \v„_
CH = CH-
y \
30
NHR
cd,
worin A und B beide gleich sind und Halogen bedeuten, molekulares Halogen abspaltet.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung derFormel I, worin X Chlor, Brom oder Jod und R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, herstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Brom und R Wasserstoff bedeuten, herstellt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Brom und R Äthyl bedeuten, herstellt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein trans-Zimtsäureamid der Formel I herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-Zimtsäureamid der Formel I, worin X Brom und R Äthyl bedeuten, herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa, worin A und B gleich sind und beide Halogen bedeuten, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden der Formel I
worin
X Chlor, Brom oder Jod; und 35 R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, dass R nicht Wasserstoff ist, wenn X Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel IIb
40
45
'/ \
so worin eine der Gruppen A und B Hydroxy oder Halogen bedeutet, während die andere für Wasserstoff steht, Wasser oder einen Halogenwasserstoff abspaltet.
10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X
55 Chlor, Brom oder Jod und R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, herstellt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Brom und R Wasserstoff bedeuten, herstellt.
60 12. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung derFormel I, worin X Brom und R Äthyl bedeuten, herstellt.
13. Verfahren nach einem der Patentansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein trans-Zimtsäureamid
65 der Formel I herstellt.
14. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-Zimtsäureamid der Formel I, worin X Brom und R Äthyl bedeuten, herstellt.
639 067
15. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIb, worin eine der Gruppen A und B Hydroxy und die andere Wasserstoffbedeutet, verwendet und diese mit einem Dehydratisie-rungsmittel behandelt.
16. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIb, worin eine der Gruppen A und B Halogen und die andere Wasserstoff bedeutet, verwendet und diese mit einer Base behandelt oder erhitzt.
Es wurde gefunden, dass sich Zimtsäureamide der Formel I
v_ y
CH = CH C^
0
NHR
(I),
worin
X Chlor, Brom oder Jod; und
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch antikonvulsive Wirksamkeit bei Säugetieren auszeichnen. Dies konnte durch ihre Wirkungen bei Verabreichung an Mäuse mit Hilfe bewährter pharmakologischer Testmethoden gezeigt werden. Diese Testmethoden sind:
1) Maximal-Electroshock-Test (MES) nach Woodbury und Davenport (Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 92 (1952) 97-107) bei Mäusen;
2) Metrazol-Seizure-Test (MET) nach Swinyard, Brown und Goodman (J. Pharmacol. Exp. Therap. 106 (1952) 319-330) bei Mäusen.
Von den oben beschriebenen Verbindungen der Formel I sind diejenigen mit der trans-Konfiguration bevorzugt. Von den Verbindungen der Formel I zeichnet sich diejenige, bei der R Äthyl und X Brom bedeuten, durch eine hervorragende antikonvulsive Wirksamkeit in beiden der obengenannten Tests aus. Andere Beispiele für Verbindungen der Formel I sind:
3-Brom-N-methylzimtsäureamid;
3-Brom-N-n-propylzimtsäureamid;
3-Brom-N-isopropylzimtsäureamid;
3-Chlor-N-methylzimtsäureamid;
3-Chlor-N-äthylzimtsäureamid;
3-Chlor-N-n-propylzimtsäureamid.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man aus einer Verbindung der Formel II
/
■CH Cx i \
B
NHR (II),
worin A und B entweder beide gleich sind und Halogen bedeuten oder eine der Gruppen A und B Hydroxy oder Halogen bedeutet, während die andere für Wasserstoff steht, Wasser, einen Halogenwasserstoff oder molekulares Halo-s gen abspaltet.
Die Verbindungen der Formeln IIa und IIb in den Patentansprüchen werden von den Verbindungen der Formel II umfasst.
So kann beispielsweise die Abspaltung von Wasser aus io einer a- oder ß-Hydroxyverbindung der Formel II z.B. in der Weise vorgenommen werden, dass man die Verbindung der Formel II mit einem Dehydratisierungsmittel, z.B. einer Base, wie wässriges Natriumhydroxyd oder konzentrierter Schwefel- oder Polyphosphorsäure, behandelt. 15 Die Abspaltung von Halogenwasserstoff aus Monohalo-genverbindungen der Formel II kann z.B. durch Behandeln mit einer Base, z.B. Kaliumhydroxyd oder Dimethylanilin, oder durch blosses Erhitzen bewerkstelligt werden.
Die Abspaltung von molekularem Halogen aus Dihalo-20 genverbindungen der Formel II kann entweder durch Reduktion, z.B. mit Zink und Äthanol, oder z.B. durch Umwandlung in die Dijodverbindung mittels Kaliumjodid und nachfolgende Entfernung von molekularem Jod erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung 25 oder Prophylaxe von Konvulsionen bei Säugetieren, wie Mäusen, Hunden und Katzen, und, was besonders wichtig ist, bei Menschen verwendet werden. Sie können insbesondere zur Behandlung von Grand mal, Petit mal, psychomotorischer Epilepsie und Anfällen photogener Epilepsie (im 30 Englischen: focal seizures) verwendet werden, wobei die tägliche Dosis im allgemeinen 2 bis 200 mg/kg Körpergewicht beträgt. Die optimale Dosis hängt natürlich von der Art der eingesetzten Verbindung, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsart ab; die bevorzugte Dosis liegt jedoch 35 im Bereich von 20 bis 60, insbesondere von 30 bis 50, mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verabreichung der erforderlichen Tagesdosis erfolgt bevorzugt in drei Einzelgaben. Eine vorteilhafte Verabreichungsform stellen beispielsweise Tabletten dar, von denen jede 100 bis 500 mg einerVerbindung 40 der Formel I enthält.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der Formel I als reine chemische Substanz eingesetzt werden. Doch ist es zu bevorzugen, sie zusammen mit einem geeigneten Trägerstoff in Form einer pharmazeutischen Zu-45 bereitung anzubieten. Der Trägerstoff muss selbstverständlich annehmbar sein, d.h. er muss mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich sein und ausserdem keinen schädigenden Einfluss auf die Resorption der Zubereitung ausüben. Der Träger kann in fester oder flüssiger Form oder so als Gemisch von festen und flüssigen Substanzen vorliegen. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise zu Einheitsdosen formuliert, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln oder Cachets für die orale Verabreichung oder in Form von Sup-positorien für die rektale Verabreichung. Ausserdem können 55 noch andere pharmazeutisch aktive Substanzen in diesen Zubereitungen enthalten sein. Die Formulierung kann in jeder in der Pharmazie üblichen Art vorgenommen werden und beruht im allgemeinen auf der Vermischung der Komponenten. Einheitsdosen für die orale, rektale oder paren-60 terale Verabreichung (siehe unten) enthalten zweckmässigerweise eine Verbindung der Formel I in einer Menge von 100 bis 500 mg.
Für die parenterale Verabreichung (durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion) können die Verbindungen 65 in Form von Einheits- oder Vielfachdosen, welche in geeigneten Behältern in wässrigen oder nichtwässrigen Injektionslösungen enthalten sind, formuliert werden. Diese Lösungen können ausserdem Antioxydantien, Puffer, Bakteriostatika
639 067
und gelöste Substanzen, welche die Zubereitungen isotonisch mit dem Blut machen, enthalten. Ausserdem können die Verbindungen in Form wässriger oder nichtwässriger Suspensionen vorliegen, sofern Suspendier- und Verdickungsmittel ebenfalls zugegeben werden können. Trockenampullen zu Sofortzubereitungen der Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten, welche Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Substanzen sowie Bindemittel und Schmiermittel enthalten können, hergestellt werden.
Es wird angenommen, dass die oben beschriebenen Verbindungen der Formel I neu sind, mit der Ausnahme derjenigen, worin X Chlor und R Wasserstoff bedeuten. Diese Verbindung ist in der Literatur {Chemical Abstracts 72 (1970) 21696) als Zwischenprodukt zur Synthese von Derivaten davon beschrieben; Hinweise auf eine pharmakologische Aktivität finden sich jedoch an dieser Stelle nicht.
Die in der Literatur beschriebenen nichtsterilen Mischungen, die reine Lösungen oder Suspensionen dieser bekannten Verbindung darstellen, zur Verwendung bei der Synthese und/oder Isolierung der Verbindung zählen selbstverständlich nicht zu den pharmazeutischen Zubereitungen, wie sie im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beschrieben worden sind. Diesen Zubereitungen sind lediglich solche Lösungen oder Suspensionen der bekannten Verbindung zuzurechnen, welche für den beabsichtigten Rezi-pienten annehmbar sind und ausserdem wenigstens eine andere pharmazeutisch annehmbare Substanz enthalten.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 3-Bromzimtsäureäthylamid
A. Äthyl-3-hydroxy-3-(3-bromphenyl)-propionat
Durch Vermischen von 83 g Äthylbromacetat, 100 ml 3-Brombenzaldehyd und 40 ml trockenem Äther wird eine Lösung hergestellt, von der 15 ml unter Rühren mit 45 g Zinkpulver vereinigt werden, wobei die Temperatur durch Wärmezufuhr von aussen auf etwa 60 °C eingestellt wird, um die exotherme Reaktion einzuleiten. Dann wird die restliche Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass ein schwacher Rückfluss stattfindet, wozu etwa 30 Minuten erforderlich sind. Danach wird das Reaktionsgemisch während einer Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 0 °C abgekühlt und durch Zugabe von 200 ml kalter 15%iger Schwefelsäure hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Benzol extrahiert, worauf der benzolische Extrakt nacheinander mit 50 ml 5%iger Schwefelsäure, 50 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung und 2 x mit je 50 ml Wasser gewaschen wird. Das Reaktionsgemisch wird zusätzlich 3 x mit je 75 ml Äther extrahiert, worauf die Benzol- und Ätherextrakte vereinigt und über 10 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet werden. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, wobei 135 g eines viskosen braunen Rohproduktes anfallen. Das Rohprodukt wird unter vermindertem Druck destilliert und liefert 81g Äthyl-3-hy-droxy-3-(3-bromphenyl)-propionat (Ausbeute: 52% d.Th.); Siedepunkt 112 bis 114 °C/0,01 mm Hg. Diese Struktur konnte durch NMR-, IR- und Elementar-Analyse sowie durch Dünnschichtchromatographie bestätigt werden.
B. 3-Hydroxy-3-(3-bromphenyl)-N-äthylpropionamid
Eine Mischung aus 13,7 g Äthyl-3-hydroxy-3-(3-brom-
phenyl)-propionat und 9,0 g wasserfreiem Äthylamin in 250 ml Äthanol wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit wurde gasförmiges Äthylamin langsam in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Überschüssiges Äthylamin und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Rückstand aus einem Äthanol-/Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 7 g eines beigen Produktes mit einem Schmelzpunkt bei 109 bis 122 °C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus ei-s nem Äthanol-/Wasser-Gemisch (5t) ml/200 ml) wurden 4,1 g 3-Hydroxy-3-(3-bromphenyl)-N-äthylpropionamid mit einem Schmelzpunkt bei 128,5 bis 129 °C erhalten. Die zugeordnete Struktur konnte durch NMR-, IR- und Elementar-Analyse sowie durch Dünnschichtchromatpgraphie bestätigt io werden.
C. 3-Bromzimtsäureäthylamid
Eine innige Mischung aus 5,5 g 3-Hydroxy-3-(3-brom-phenyl)-N-äthylpropionamid und gepulvertem geschmol-ls zenem Kaliumbisulfat wurde 25 Minuten lang auf 160 bis 170 °C erhitzt und danach abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Benzol verrieben, filtriert, worauf das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Filtrat entfernt wird. Das verbleibende Lösungsmittel wird unter 20 vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 3-Bromzimt-säureäthylamid mit einem Schmelzpunkt bei 89 bis 90 °C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
25 3-Bromzimtsäureisopropylamid, Fp. 85 bis 86 °C; 3-Bromzimtsäuremethylaimd, Fp. 147 bis 147,5 °C; 3-Chlorzimtsäureäthylamid, Fp. 87 bis 88 °C; 3-Jodzimtsäureäthylamid, Fp. 116 bis 117 °C; 3-Chlorzimtsäuremethylamid, Fp. 124 bis 125 °C; 30 3-Chlorzimtsäurepropylamid, Fp. 78 bis 79 °C; 3-BromzimtsäurepropyIamid, Fp. 84 bis 85 °C; 3-Bromzimtsäureamid, Fp. 107 bis 108 °C; 3-Jodzimtsäureisopropylamid, Fp. 109 bis 110°C; 3-Jodzimtsäureamid, Fp. 134 bis 135 °C.
35
Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften
Bei dem oben erwähnten pharmakologischen MES-Test wies das trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid eine orale EDS0 bei Mäusen und Ratten von 80 mg/kg bzw. 26 mg/kg 40 auf.
Die krampflösende Wirkung wurde bei Mäusen mittels des oben erwähnten «Maximal-Electroshock-Tests» (MES) nach Woodbury und Davenport unter Verwendung von Hornhaut-Elektroden und einem «Wahlquist Electroshock 45 Stimulator Model E» (hergestellt von Wahlquist Instrument Co., Salt Lake City, Utah) bestimmt.
trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid wurde in 0,5%iger wässriger Methylcellulose mittels Homogenisieren in einer Gewebe-Homogenisierungsvorachtung derart suspendiert, so dass mindestens 51% der Teilchen eine Grösse von weniger als 5 n und mindestens 87% der Teilchen eine Grösse von weniger als 20 (i aufweisen, wobei Konzentrationen von 5, 7,5,10,15 und 20 mg der Verbindung pro ml Methylcellulo-selösung resultierten. Die männlichen Mäuse, JCR Blue 55 Spruce, mit einem Durchschnittsgewicht von 22 g wurden in sechs Gruppen von jeweils zehn Mäusen eingeteilt. Die trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid-Suspensionen wurden eine Stunde vor dem Test oral (per os) durch direkte Einspritzung in den Magen der Mäuse verabfolgt. Die Kontroll-60 Mäuse erhielten ein äquivalentes Volumen einer wässrigen 0,57%igen Methylcellulose per os ebenfalls eine Stunde vor dem Test.
Während 0,2 Sekunden wurde ein Strom von 50 mA auf die Hornhaut der Mäuse appliziert und die zwischen dem 65 Anwenden des Elektroschocks und die nach der krampfartigen Streckung des Hinterbeines erreichte Grösse des Hinterbeinstreckmuskels vergangene Zeit gemessen und als Latenz der Hinterbeinstreckung registriert. Die Tiere, bei denen
5 639067
die Hinterbeinstreckmuskel-Komponente der Verkrampfung ebenfalls auf eine krampflösende Wirkung hin.
blockiert war, wurden als geschützt («p») angesehen. Ein Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufge-
Ansteigen über den Kontrollwert der Mittellatenzen weist führt:
Tabelle
Latenz der Hinterbeinstreckung (Sekunden)
Dosis mg/kg 0 50 75 100 150 200
(Kontrolle)
Mäuse in Gruppe Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Gruppe 5 Gruppe 6
1
1,8
P
P
1,2
P
P
2
2,0
P
2,8
4,8
P
P
3
1,5
1,8
3,3
P
P
P
4
1,8
1,8
2,1
2,2
P
P
5
1,2
1,2
3,2
P
P
P
6
1,2
1,2
P
P
P
P
7
1,2
P
1,8
1,8
P
P
8
1,8
1,2
2,8
P
P
P
9
1,8
1,2
P
P
P
P
10
1,8
2,2
P
1,5
P
P
% geschützt
0
30
40
50
100
100
Hauptlatenz
1,61
1,51
2,66
2,30
-
-
Die obigen Testergebnisse (% geschützt) zeigen, dass das Jede Gruppe umfasste 10 Mäuse. Für jede Dosierung trans-3-Brom-N-äthylzimtsäureamid wirksam einer krampf- wurde eine andere Gruppe verwendet.p bedeutet Schutz artigen Streckung des Hinterbeines aufgrund eines Elektro- (protection) gegen Elektroschock.
schocks bei Mäusen entgegenwirkt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB35279/74A GB1519762A (en) | 1974-08-09 | 1974-08-09 | Cinnamamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH639067A5 true CH639067A5 (de) | 1983-10-31 |
Family
ID=10375925
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1039275A CH616650A5 (de) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | |
| CH1093879A CH636339A5 (de) | 1974-08-09 | 1979-12-10 | Verfahren zur herstellung von zimtsaeureamiden. |
| CH1093979A CH639067A5 (de) | 1974-08-09 | 1979-12-10 | Verfahren zur herstellung von zimtsaeureamiden. |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1039275A CH616650A5 (de) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | |
| CH1093879A CH636339A5 (de) | 1974-08-09 | 1979-12-10 | Verfahren zur herstellung von zimtsaeureamiden. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4041071A (de) |
| JP (1) | JPS588387B2 (de) |
| AR (2) | AR213275A1 (de) |
| AT (2) | AT350531B (de) |
| AU (1) | AU498222B2 (de) |
| BE (1) | BE832283A (de) |
| CA (1) | CA1075714A (de) |
| CH (3) | CH616650A5 (de) |
| CS (1) | CS209864B2 (de) |
| CY (1) | CY1110A (de) |
| DD (1) | DD123311A5 (de) |
| DE (1) | DE2535599C2 (de) |
| DK (1) | DK360975A (de) |
| ES (3) | ES440140A1 (de) |
| FI (1) | FI752257A (de) |
| FR (1) | FR2281109A1 (de) |
| GB (1) | GB1519762A (de) |
| HK (1) | HK20881A (de) |
| HU (1) | HU174875B (de) |
| IE (1) | IE41444B1 (de) |
| IL (1) | IL47892A (de) |
| IT (1) | IT8047984A0 (de) |
| NL (1) | NL7509482A (de) |
| PL (5) | PL101781B1 (de) |
| SE (1) | SE424316B (de) |
| SU (1) | SU728712A3 (de) |
| ZA (1) | ZA755127B (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190674A (en) * | 1976-02-03 | 1980-02-26 | Burroughs Wellcome Co. | 3-Fluoro-N-cyclopropylcinnamide |
| US4107320A (en) * | 1976-08-06 | 1978-08-15 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amides |
| US4183858A (en) * | 1977-07-01 | 1980-01-15 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Vinyl tryptophanes |
| US4179524A (en) * | 1978-06-16 | 1979-12-18 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amide |
| DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| KR100492809B1 (ko) * | 2001-11-23 | 2005-06-03 | 한국화학연구원 | 항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| PL209602B1 (pl) | 2005-10-20 | 2011-09-30 | Inst Chemii Bioorg Pan | Sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1131727A (en) | 1966-05-10 | 1968-10-23 | Smith Kline French Lab | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions |
| GB1128142A (en) | 1966-06-30 | 1968-09-25 | James Lincoln Bezemek | Wear indicating arrangement for vehicle power transfer devices |
| US3444197A (en) | 1966-09-27 | 1969-05-13 | Upjohn Co | 3,4-dihalocinnamamides |
| US3538156A (en) | 1967-07-24 | 1970-11-03 | Herbert Schwartz | Cinnamamides |
| CH532048A (de) * | 1967-12-01 | 1973-02-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden |
| US3488749A (en) * | 1968-01-29 | 1970-01-06 | Smithkline Corp | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions and methods |
| CH510021A (de) | 1968-11-05 | 1971-07-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| FR2040181A1 (de) * | 1969-04-02 | 1971-01-22 | Lipha | |
| CA1174865A (en) | 1971-04-16 | 1984-09-25 | Ferenc M. Pallos | Thiolcarbamate herbicides containing nitrogen containing antidote |
-
1974
- 1974-08-09 GB GB35279/74A patent/GB1519762A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-07-17 US US05/596,653 patent/US4041071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-08 IL IL47892A patent/IL47892A/xx unknown
- 1975-08-08 BE BE159078A patent/BE832283A/xx unknown
- 1975-08-08 SU SU752163175A patent/SU728712A3/ru active
- 1975-08-08 PL PL1975182629A patent/PL101781B1/pl unknown
- 1975-08-08 PL PL1975201097A patent/PL110755B1/pl unknown
- 1975-08-08 PL PL1975201096A patent/PL101758B1/pl unknown
- 1975-08-08 DD DD187766A patent/DD123311A5/xx unknown
- 1975-08-08 IE IE1760/75A patent/IE41444B1/en unknown
- 1975-08-08 AU AU83789/75A patent/AU498222B2/en not_active Expired
- 1975-08-08 DE DE2535599A patent/DE2535599C2/de not_active Expired
- 1975-08-08 CA CA233,157A patent/CA1075714A/en not_active Expired
- 1975-08-08 FR FR7524783A patent/FR2281109A1/fr active Granted
- 1975-08-08 CS CS755508A patent/CS209864B2/cs unknown
- 1975-08-08 SE SE7508936A patent/SE424316B/xx unknown
- 1975-08-08 ZA ZA755127A patent/ZA755127B/xx unknown
- 1975-08-08 CH CH1039275A patent/CH616650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 DK DK360975A patent/DK360975A/da unknown
- 1975-08-08 ES ES440140A patent/ES440140A1/es not_active Expired
- 1975-08-08 PL PL1975217610A patent/PL118454B1/pl unknown
- 1975-08-08 JP JP50096600A patent/JPS588387B2/ja not_active Expired
- 1975-08-08 FI FI752257A patent/FI752257A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-08-08 PL PL1975217609A patent/PL118238B1/pl unknown
- 1975-08-08 AT AT618175A patent/AT350531B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 NL NL7509482A patent/NL7509482A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-08 HU HU75WE526A patent/HU174875B/hu unknown
- 1975-08-08 AR AR259950A patent/AR213275A1/es active
- 1975-11-07 CY CY1110A patent/CY1110A/xx unknown
-
1976
- 1976-11-06 ES ES453101A patent/ES453101A1/es not_active Expired
- 1976-11-06 ES ES453100A patent/ES453100A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-02-01 AT AT61977A patent/AT346314B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 AR AR264203A patent/AR211436Q/es unknown
-
1979
- 1979-12-10 CH CH1093879A patent/CH636339A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 CH CH1093979A patent/CH639067A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-22 IT IT8047984A patent/IT8047984A0/it unknown
-
1981
- 1981-05-14 HK HK208/81A patent/HK20881A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2351412C2 (de) | 2,2-Disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Spaltung racemischer Gemische, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2516554A1 (de) | Thienyl- und thiaethylverbindungen | |
| EP0028765B1 (de) | Alkylharnstoffderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Fettstoffwechsels; Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung in Arzneimitteln zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel sowie einige Alkylharnstoffverbindungen | |
| EP0003029B1 (de) | Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung | |
| DE2122273B2 (de) | Substituierte phenylessigsaeureverbindungen, sie enthaltende entzuendungshemmende, antipyretische und analgetische mittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2351411C2 (de) | (1-Oxo-2,3-hydrocarbylen-6,7-dichlor-5- indanyloxy)-essigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| CH639067A5 (de) | Verfahren zur herstellung von zimtsaeureamiden. | |
| DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE1518452C3 (de) | 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3102769A1 (de) | "bis-moranolinderivate" | |
| DD295850A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer thienopyran-derivate | |
| EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE2609574C3 (de) | 1 -^-Fluor-S-trifluormethylthiophenyD-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2711149C3 (de) | N-Substituierte[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2· pyrimidinyl- thio] essigsäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2462967C2 (de) | Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE3347657A1 (de) | Neue 1,4-naphthochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0110219B1 (de) | Heterocyclisch substituierte Nitrile, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2753878A1 (de) | Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3425452A1 (de) | Phenylethylaminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2817112C2 (de) | ||
| AT345793B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen zimtsaeureamiden | |
| AT371801B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen zimtsaeureamiden | |
| DE2817399C3 (de) | Phenoxyessigsäurederivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2833073A1 (de) | Thioharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| AT369649B (de) | Verfahren zur bekaempfung von helminthenbefall bei haus- oder zuchttieren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |