<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass die Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl und R verzweigtes Alkyl mit 4 bis 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 8 C-Atome und die Alkylgruppe 1 bis 3 C-Atome aufweisen, bedeuten und, wenn X Fluor oder Trifluormethyl ist, R auch Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen sein kann, mit der Massgabe, dass R eine andere Bedeutung als verzweigtes Alkyl hat, wenn X Chlor ist, bei Säugetieren krampflösende Wirksamkeit besitzen, was sich durch ihre Wirkung auf Mäuse zeigt, wenn sie diesen in etablierten pharmakologischen Versuchen verabreicht werden.
Diese Versuche sind :
1. Maximaler Elektroschock-Test (MES) bei Mäusen, eine von Woodbury und Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92, 97-107 (1952), beschriebene Methode.
2. Metrazol-Anfall-Test (MET) bei Mäusen, eine von Swinyard, Brown und Goodman, J. Pharma- col. Exp. Therap. 106,319-330 (1952), beschriebene Methode.
Die Verbindungen der Formel (I) mit trans-Konfiguration werden bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin A und B gleich oder verschieden sind und jeweils Halogen bedeuten oder eine der Gruppen A und B Hydroxy und die andere Wasserstoff bedeutet und R und X die obige Bedeutung haben, durch Erhitzen und/oder Umsetzen mit einem geeigneten Dehydratisierungs- oder, gegebenenfalls nach Umwandlung einer Verbindung der Formel (II), in der A und B jeweils Halogen, mit Ausnahme von Jod bedeuten, in eine solche, in der A und B Jod bedeuten, mit einem geeigneten Dehalogenierungsmittel Wasser oder molekulares Halogen entfernt.
EMI1.3
Natriumhydroxyd) oder konz. Schwefel- oder Polyphosphorsäure, erfolgen.
Die Dihalogenzwischenprodukte können beispielsweise mit Zink und Äthanol reduziert oder durch Behandlung mit Kaliumjodid mit anschliessender Freisetzung von molekularem Jod in die Dijodverbindungen übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen bei Säugetieren, wie Mäusen, Hunden und Katzen, insbesondere jedoch bei Menschen, verwendet werden.
Insbesondere werden sie bei der Behandlung von Epilepsie major, Epilepsie minor, psychomotorischer Epilepsie und fokalen Anfällen verwendet. Die Verbindung 3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid ist wegen ihrer krampflösenden Eigenschaften besonders wertvoll.
Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindung 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäure- amid, können auch zur Verminderung von Skelettmuskeltonus verwendet werden. Beispielsweise
EMI1.4
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
bindungen bei der Behandlung und symptomatischen Erleichterung von Zuständen, wie Parkinsonismus, Chorea, Arthritis, Athetose, Status epilepticus und Tetanus, und insbesondere zur Erleichterung von Muskelkrampf bei Zuständen, wie Myositis, Spondylitis, Gehirnlähmung und multipler Sklerose, verwendet werden.
Zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen oder zum Vermindern von Muskeltonus können die Verbindungen der Formel (I) in einer Dosis von 2 bis 200 mg/kg Körpermasse täglich verwendet werden. Selbstverständlich hängt die optimale Dosis von der Art der Verbindung, dem Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung ab, doch betragen bevorzugte Dosen 20 bis 60 mg/kg, insbesondere 30 bis 50 mg/kg Körpermasse täglich. Die Verabreichung der gewünschten täglichen Dosis erfolgt vorzugsweise in drei geteilten Dosen. Beispielsweise sind zweckmässige Verabreichungformen Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 100 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (I).
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der Formel (I) als reine chemische Verbindungen verabreicht werden, doch werden sie vorzugsweise zusammen mit einem annehmbaren Träger hiefür als pharmazeutische Zusammensetzungen dargereicht. Der Träger muss selbstverständ- lich"annehmbar"in dem Sinne sein, dass er mit den andern Bestandteilen der Zusammensetzung verträglich und für den Empfänger der Zusammensetzung nicht gesundheitsschädlich ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus festen und flüssigen Substanzen sein und wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel (I) als Dosiseinheits-Zusammensetzung formuliert, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder Sachet zur oralen Verabreichung oder als Suppositorium zur rektalen Verabreichung.
In den Zusammensetzungen können auch andere pharmazeutisch aktive Substanzen vorhanden sein und diese können nach an sich bekannten Pharmazietechniken, die grundsätzlich in der Mischung der Bestandteile bestehen, formuliert werden. Dosiseinheits-Zusammensetzungen zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung (vid. inf.) enthalten zweckmässigerweise eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 100 bis 500 mg.
Zur oralen Verabreichung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel enthalten, und sie können als Tropfen in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Cachets im trockenen Zustand oder in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Suspension, wenn ein Suspendiermittel zugesetzt worden ist, in Tabletten, die vorzugsweise aus Granulaten des aktiven Bestandteiles mit einem Verdünnungsmittel durch Komprimieren mit Binde- und Schmiermitteln hergestellt worden sind, oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem Öl oder in einer Wasser/Öl-Emulsion, wenn Geschmacks-, Konservierungs-, Suspendier-, Verdickung-un Emulgiermittel ebenfalls zugegeben worden sind, verabreicht werden. Die Granulate oder die Tabletten können überzogen und die Tabletten gekerbt sein.
Zur parenteralen Verabreichung (durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion) können die Verbindungen in Dosiseinheit oder in Mehrfachdosisbehältern in wässerigen oder nicht-wässerigen Injektionslösungen, die Antioxydantien, Pufferstoffe, bakteriostatische Mittel und aufgelöste Stoffe, die die Verbindungen mit dem Blut isotonisch machen, enthalten können, verabreicht werden, oder in wässerigen oder nicht-wässerigen Suspensionen, wenn Suspendiermittel und Verdickungsmittel ebenfalls zugesetzt worden sind. Selbstbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, die Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel, Bindemittel und Schmiermittel enthalten können.
In dem oberwähnten pharmakologischen MES-Test hatten die angegebenen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse die folgende EDs, :
EMI2.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> EDso <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid <SEP> 60
<tb> trans-3-Brom-N-cyclopropy <SEP> lzimts <SEP> ä <SEP> ureami <SEP> d <SEP>
<tb> (Fp. <SEP> 110-111 <SEP> Oc) <SEP> 77
<tb> trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid <SEP> 56
<tb> trans-3-Brom-N-isobutylzimtsäureamid <SEP> 46
<tb> trans-3-Fluorzimtsäureamid <SEP> (Fp. <SEP> 122 C) <SEP> 58
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
Als trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid Ratten gemäss dem MES-Test verabreicht wurde, wurde gefunden, dass es eine ED, von 20 :
t6 und 18 i 3 mg/kg bei oraler bzw. intraperitonealer Verabreichung aufwies.
Muskelrelaxierende Wirksamkeit :
EMI3.1
Verbindung polysynaptische Reflexkontraktionen bei der Katze, ohne den monosynaptischen Kniezuck- reflex zu berühren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : Herstellung von 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid
A) 3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl)-propionsäureäthylester
Eine Lösung von 83 g Äthylbromacetat, 73 l 3-Fluorbenzaldehyd und 40 ml trockenem Äther wurde hergestellt. 15 ml der Lösung wurden unter Rühren und Erwärmen von aussen auf etwa 60. C zu 45 g Zinkpulver zugesetzt, um die exotherme Reaktion einzuleiten. Dann wurde der Rest der
Lösung mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, dass ein leichter Rückfluss aufrechterhalten wurde (etwa 30 min). Die Reaktionsmischung wurde dann 1 h lang am Rückfluss erhitzt, auf 0 C abgekühlt und durch Zusetzen von 200 ml kalter 15%iger Schwefelsäure hydrolysiert.
Die Reaktions- mischung wurde mit 200 ml Benzol extrahiert und der Benzolextrakt mit 50 ml 5% iger Schwefelsäure,
50 ml 5% igem Natriumcarbonat und zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die Reaktionsmischung wurde zusätzlich dreimal mit je 75 ml Äther extrahiert und die Benzol- und Ätherextrakte vereinigt und über 10 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermin- dertem Druck entfernt, wobei 135 g eines viskosen, braunen Rohproduktes erhalten wurden. Dieses wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 63 g 3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl)-propionsäure- äthylester erhalten wurden (Ausbeute 5996), Elementaranalyse, NMR, IR und Dünnschichtchromato- graphie stimmten mit dieser Struktur überein.
B) 3-Hydroxy-3 - (3-fl uorphenyl) -N-cyc1opropyl propion amid
Eine Mischung von 10, 6 g trans-3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl)-propionsäureäthylester und 12, 0 g wasserfreiem Cyclopropylamin in 250 ml Äthanol wurde 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Cyclopropylamin und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei 5, 5 g eines beigefarbenen Produktes erhalten wurden.
Zwei Umkristallisationen aus Äthanol/Wasser (50/200 ml) ergaben 2, 9 g 3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl) - - N-cyclopropylpropionamid. Elementaranalyse, NMR, IR und Dünnschichtchromatographie stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein.
C) 3-Fl uor-N-cyc1opropylzimtsäureamid
Eine innige Mischung von 4, 3 g 3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl)-N-cyclopropylpropionamid und pulverförmigem, geschmolzenem Kaliumbisulfat wurde 25 min auf 160 bis 170 C erhitzt und dann gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Benzol zerrieben, filtriert und das Filtrat destilliert, um das Wasser als azeotrope Mischung zu entfernen. Das restliche Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthanol/Wasser kristallisiert, wobei 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid erhalten wurde.
Beispiel 2 : Herstellung von trans-N-Cyclopropyl- 3- fluorzimtsäureamid A) N-Cyclopropyl-3- (3-fluorphenyl)-2, 3-dibrompropionamid Überschüssiges Thionylchlorid wurde zu 0, 039 Mol 3- (3-Fluorphenyl)-2, 3-dibrompropionsäure in 50 ml Benzol zugesetzt und die Mischung wurde 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde eingedampft, wobei das Säurechlorid erhalten wurde.
0, 039 Mol Cyclopropylamin in 5 ml Triäthylamin wurden zum Säurechlorid in 100 ml Acetonitril bei 10 C zugesetzt. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde N-Cyclopropyl-3- (3-fluorphenyl)-2, 3- - dibrompropionamid erhalten.
B) trans-N-Cyclopropyl-3-fluorzimtsäureamid
Zu einer Mischung von 0, 012 Mol N-Cyclopropyl-3-(3-fluorphenyl)-2,3-dibrompropionamid und
<Desc/Clms Page number 4>
0, 0012 Mol (n-CH9) P (n-C H) Br in 10 ml Toluol wurden 0, 0012 Mol Natriumjodid und 0, 048 Mol Natriumthiosulfat in 10 ml Wasser zugesetzt und die Mischung 16 h auf 90 C erhitzt. Eindampfen und Isolieren ergaben trans-N-Cyclopropyl-3-fluorzimtsäureamid, Fp. 90 bis 91 C.
Beispiel 3: Herstellung von trans-N-Cyclopropal-3-trifluormethylzimtsäureamid
Gemäss dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3- (3-Trifluor-
EMI4.1
Beispiele 4 bis 40 : Analog den vorhergehenden Beispielen wurden die folgenden trans-Zimtsäureamidderviate der Formel (I) hergestellt, wobei X und R die angegebene Bedeutung besitzen (in allen Fällen bestätigten Elementaranalyse, NMR und IR die Strukturen) :
EMI4.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> X <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> C <SEP>
<tb> 4 <SEP> F <SEP> Cyclopentyl <SEP> 138-139
<tb> 5 <SEP> F <SEP> Cyclohexyl <SEP> 150
<tb> 6 <SEP> F <SEP> Cycloheptyl <SEP> 152
<tb> 7 <SEP> F <SEP> Cyclooctyl <SEP> 149 <SEP> -150 <SEP>
<tb> 8 <SEP> Cl <SEP> Cyclopentyl <SEP> 107-108
<tb> 9 <SEP> Cl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 153-154
<tb> 10 <SEP> Cl <SEP> Cycloheptyl <SEP> 119 <SEP> -120 <SEP>
<tb> 11 <SEP> Cl <SEP> Cyclooctyl <SEP> 91 <SEP> - <SEP> 92
<tb> 12 <SEP> Br <SEP> Cyclopentyl <SEP> 109 <SEP> -110 <SEP>
<tb> 13 <SEP> Br <SEP> Cyclohexyl <SEP> 158
<tb> 14 <SEP> Br <SEP> Cycloheptyl <SEP> 101-102
<tb> 15 <SEP> Br <SEP> Cyclohexylmethyl <SEP> 120 <SEP> -121
<tb> 16 <SEP> J <SEP> Cyclopentyl <SEP> 126 <SEP> -127 <SEP>
<tb> 17 <SEP> CF3 <SEP> Cyclopentyl <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 92
<tb> 18 <SEP> CF3 <SEP> Cyclohexyl <SEP> 125
<tb> 19 <SEP> CF3 <SEP>
Cycloheptyl <SEP> 98 <SEP> -100 <SEP>
<tb> 20 <SEP> CF3 <SEP> Cyclooctyl <SEP> 80
<tb> 21 <SEP> CF3 <SEP> Cyclohexylmethyl <SEP> 96, <SEP> 5- <SEP> 97, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 22 <SEP> F <SEP> C <SEP> 2Hs <SEP> 97
<tb> 23 <SEP> F <SEP> Isopropyl <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 96
<tb> 24 <SEP> F <SEP> Cyclobutyl <SEP> 105
<tb> 25 <SEP> Cl <SEP> Cyclopropyl <SEP> 112-113
<tb> 26 <SEP> Cl <SEP> Cyclobutyl <SEP> 99
<tb> 27 <SEP> Br <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> 154
<tb> 28 <SEP> Br <SEP> Cyclobutyl <SEP> 114 <SEP> -115 <SEP>
<tb> 29 <SEP> Br <SEP> Cyclooctyl <SEP> 101
<tb> 30 <SEP> J <SEP> Isobutyl <SEP> 109 <SEP> -110 <SEP>
<tb> 31 <SEP> J <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> 152 <SEP> -153 <SEP>
<tb> 32 <SEP> J <SEP> Cyclopropyl <SEP> 123
<tb> 33 <SEP> CF, <SEP> H <SEP> 102
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle (Fortsetzung) :
EMI5.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> X <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> C <SEP>
<tb> 34 <SEP> CFa <SEP> CHi <SEP> * <SEP> '125
<tb> 35 <SEP> CF3 <SEP> C2Hs <SEP> 90
<tb> 36 <SEP> CFs <SEP> n-Propyl <SEP> 82 <SEP> - <SEP> 83 <SEP>
<tb> 37 <SEP> CF <SEP> 3 <SEP> Isopropyl <SEP> 116
<tb> 38 <SEP> CFa <SEP> Isobutyl <SEP> 93
<tb> 39 <SEP> CFs <SEP> Cyclobutyl <SEP> 132
<tb>