AT371801B - Verfahren zur herstellung von neuen zimtsaeureamiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen zimtsaeureamidenInfo
- Publication number
- AT371801B AT371801B AT121580A AT121580A AT371801B AT 371801 B AT371801 B AT 371801B AT 121580 A AT121580 A AT 121580A AT 121580 A AT121580 A AT 121580A AT 371801 B AT371801 B AT 371801B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- formula
- compound
- starting compounds
- atoms
- Prior art date
Links
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- NCOOUEIQXVWKTO-QPJJXVBHSA-N (e)-n-cyclopropyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(\C=C\C(=O)NC2CC2)=C1 NCOOUEIQXVWKTO-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CZCXDAWFHACSHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-N-cyclopropyl-3-(3-fluorophenyl)propanamide Chemical compound C1(CC1)NC(C(C(Br)C1=CC(=CC=C1)F)Br)=O CZCXDAWFHACSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- NCOOUEIQXVWKTO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 NCOOUEIQXVWKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- HQAQWHHPDKFGLV-QPJJXVBHSA-N (e)-n-cyclopropyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(\C=C\C(=O)NC2CC2)=C1 HQAQWHHPDKFGLV-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 3-hydroxy-3- (3-fluorophenyl) - - N-cyclopropylpropionamide Chemical compound 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVWIVRGJMCHSEZ-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)-n-(2-methylpropyl)prop-2-enamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 CVWIVRGJMCHSEZ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- DKGHNLLBYRFJRC-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C1=CC=CC(F)=C1 DKGHNLLBYRFJRC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- NZRDCAHNNWIJBU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-3-(3-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C(C(C(=O)O)Br)Br NZRDCAHNNWIJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- AAITWFUEXQRSAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C1=CC=CC(F)=C1 AAITWFUEXQRSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- HQAQWHHPDKFGLV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=CC(=O)NC2CC2)=C1 HQAQWHHPDKFGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamamide Chemical class NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass die Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl und R verzweigtes Alkyl mit 4 bis 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 8 C-Atome und die Alkylgruppe 1 bis 3 C-Atome aufweisen, bedeuten und, wenn X Fluor oder Trifluormethyl ist, R auch Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen sein kann, mit der Massgabe, dass R eine andere Bedeutung als verzweigtes Alkyl hat, wenn X Chlor ist, bei Säugetieren krampflösende Wirksamkeit besitzen, was sich durch ihre Wirkung auf Mäuse zeigt, wenn sie diesen in etablierten pharmakologischen Versuchen verabreicht werden.
Diese Versuche sind :
1. Maximaler Elektroschock-Test (MES) bei Mäusen, eine von Woodbury und Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92, 97-107 (1952), beschriebene Methode.
2. Metrazol-Anfall-Test (MET) bei Mäusen, eine von Swinyard, Brown und Goodman, J. Pharma- col. Exp. Therap. 106,319-330 (1952), beschriebene Methode.
Die Verbindungen der Formel (I) mit trans-Konfiguration werden bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin A und B gleich oder verschieden sind und jeweils Halogen bedeuten oder eine der Gruppen A und B Hydroxy und die andere Wasserstoff bedeutet und R und X die obige Bedeutung haben, durch Erhitzen und/oder Umsetzen mit einem geeigneten Dehydratisierungs- oder, gegebenenfalls nach Umwandlung einer Verbindung der Formel (II), in der A und B jeweils Halogen, mit Ausnahme von Jod bedeuten, in eine solche, in der A und B Jod bedeuten, mit einem geeigneten Dehalogenierungsmittel Wasser oder molekulares Halogen entfernt.
EMI1.3
Natriumhydroxyd) oder konz. Schwefel- oder Polyphosphorsäure, erfolgen.
Die Dihalogenzwischenprodukte können beispielsweise mit Zink und Äthanol reduziert oder durch Behandlung mit Kaliumjodid mit anschliessender Freisetzung von molekularem Jod in die Dijodverbindungen übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen bei Säugetieren, wie Mäusen, Hunden und Katzen, insbesondere jedoch bei Menschen, verwendet werden.
Insbesondere werden sie bei der Behandlung von Epilepsie major, Epilepsie minor, psychomotorischer Epilepsie und fokalen Anfällen verwendet. Die Verbindung 3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid ist wegen ihrer krampflösenden Eigenschaften besonders wertvoll.
Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verbindung 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäure- amid, können auch zur Verminderung von Skelettmuskeltonus verwendet werden. Beispielsweise
EMI1.4
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
bindungen bei der Behandlung und symptomatischen Erleichterung von Zuständen, wie Parkinsonismus, Chorea, Arthritis, Athetose, Status epilepticus und Tetanus, und insbesondere zur Erleichterung von Muskelkrampf bei Zuständen, wie Myositis, Spondylitis, Gehirnlähmung und multipler Sklerose, verwendet werden.
Zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen oder zum Vermindern von Muskeltonus können die Verbindungen der Formel (I) in einer Dosis von 2 bis 200 mg/kg Körpermasse täglich verwendet werden. Selbstverständlich hängt die optimale Dosis von der Art der Verbindung, dem Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung ab, doch betragen bevorzugte Dosen 20 bis 60 mg/kg, insbesondere 30 bis 50 mg/kg Körpermasse täglich. Die Verabreichung der gewünschten täglichen Dosis erfolgt vorzugsweise in drei geteilten Dosen. Beispielsweise sind zweckmässige Verabreichungformen Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 100 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (I).
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der Formel (I) als reine chemische Verbindungen verabreicht werden, doch werden sie vorzugsweise zusammen mit einem annehmbaren Träger hiefür als pharmazeutische Zusammensetzungen dargereicht. Der Träger muss selbstverständ- lich"annehmbar"in dem Sinne sein, dass er mit den andern Bestandteilen der Zusammensetzung verträglich und für den Empfänger der Zusammensetzung nicht gesundheitsschädlich ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung aus festen und flüssigen Substanzen sein und wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel (I) als Dosiseinheits-Zusammensetzung formuliert, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder Sachet zur oralen Verabreichung oder als Suppositorium zur rektalen Verabreichung.
In den Zusammensetzungen können auch andere pharmazeutisch aktive Substanzen vorhanden sein und diese können nach an sich bekannten Pharmazietechniken, die grundsätzlich in der Mischung der Bestandteile bestehen, formuliert werden. Dosiseinheits-Zusammensetzungen zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung (vid. inf.) enthalten zweckmässigerweise eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 100 bis 500 mg.
Zur oralen Verabreichung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel enthalten, und sie können als Tropfen in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Cachets im trockenen Zustand oder in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Suspension, wenn ein Suspendiermittel zugesetzt worden ist, in Tabletten, die vorzugsweise aus Granulaten des aktiven Bestandteiles mit einem Verdünnungsmittel durch Komprimieren mit Binde- und Schmiermitteln hergestellt worden sind, oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem Öl oder in einer Wasser/Öl-Emulsion, wenn Geschmacks-, Konservierungs-, Suspendier-, Verdickung-un Emulgiermittel ebenfalls zugegeben worden sind, verabreicht werden. Die Granulate oder die Tabletten können überzogen und die Tabletten gekerbt sein.
Zur parenteralen Verabreichung (durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion) können die Verbindungen in Dosiseinheit oder in Mehrfachdosisbehältern in wässerigen oder nicht-wässerigen Injektionslösungen, die Antioxydantien, Pufferstoffe, bakteriostatische Mittel und aufgelöste Stoffe, die die Verbindungen mit dem Blut isotonisch machen, enthalten können, verabreicht werden, oder in wässerigen oder nicht-wässerigen Suspensionen, wenn Suspendiermittel und Verdickungsmittel ebenfalls zugesetzt worden sind. Selbstbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, die Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel, Bindemittel und Schmiermittel enthalten können.
In dem oberwähnten pharmakologischen MES-Test hatten die angegebenen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse die folgende EDs, :
EMI2.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> EDso <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid <SEP> 60
<tb> trans-3-Brom-N-cyclopropy <SEP> lzimts <SEP> ä <SEP> ureami <SEP> d <SEP>
<tb> (Fp. <SEP> 110-111 <SEP> Oc) <SEP> 77
<tb> trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid <SEP> 56
<tb> trans-3-Brom-N-isobutylzimtsäureamid <SEP> 46
<tb> trans-3-Fluorzimtsäureamid <SEP> (Fp. <SEP> 122 C) <SEP> 58
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
Als trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid Ratten gemäss dem MES-Test verabreicht wurde, wurde gefunden, dass es eine ED, von 20 :
t6 und 18 i 3 mg/kg bei oraler bzw. intraperitonealer Verabreichung aufwies.
Muskelrelaxierende Wirksamkeit :
EMI3.1
Verbindung polysynaptische Reflexkontraktionen bei der Katze, ohne den monosynaptischen Kniezuck- reflex zu berühren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : Herstellung von 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid
A) 3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl)-propionsäureäthylester
Eine Lösung von 83 g Äthylbromacetat, 73 l 3-Fluorbenzaldehyd und 40 ml trockenem Äther wurde hergestellt. 15 ml der Lösung wurden unter Rühren und Erwärmen von aussen auf etwa 60. C zu 45 g Zinkpulver zugesetzt, um die exotherme Reaktion einzuleiten. Dann wurde der Rest der
Lösung mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, dass ein leichter Rückfluss aufrechterhalten wurde (etwa 30 min). Die Reaktionsmischung wurde dann 1 h lang am Rückfluss erhitzt, auf 0 C abgekühlt und durch Zusetzen von 200 ml kalter 15%iger Schwefelsäure hydrolysiert.
Die Reaktions- mischung wurde mit 200 ml Benzol extrahiert und der Benzolextrakt mit 50 ml 5% iger Schwefelsäure,
50 ml 5% igem Natriumcarbonat und zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die Reaktionsmischung wurde zusätzlich dreimal mit je 75 ml Äther extrahiert und die Benzol- und Ätherextrakte vereinigt und über 10 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermin- dertem Druck entfernt, wobei 135 g eines viskosen, braunen Rohproduktes erhalten wurden. Dieses wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 63 g 3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl)-propionsäure- äthylester erhalten wurden (Ausbeute 5996), Elementaranalyse, NMR, IR und Dünnschichtchromato- graphie stimmten mit dieser Struktur überein.
B) 3-Hydroxy-3 - (3-fl uorphenyl) -N-cyc1opropyl propion amid
Eine Mischung von 10, 6 g trans-3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl)-propionsäureäthylester und 12, 0 g wasserfreiem Cyclopropylamin in 250 ml Äthanol wurde 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Cyclopropylamin und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei 5, 5 g eines beigefarbenen Produktes erhalten wurden.
Zwei Umkristallisationen aus Äthanol/Wasser (50/200 ml) ergaben 2, 9 g 3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl) - - N-cyclopropylpropionamid. Elementaranalyse, NMR, IR und Dünnschichtchromatographie stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein.
C) 3-Fl uor-N-cyc1opropylzimtsäureamid
Eine innige Mischung von 4, 3 g 3-Hydroxy-3- (3-fluorphenyl)-N-cyclopropylpropionamid und pulverförmigem, geschmolzenem Kaliumbisulfat wurde 25 min auf 160 bis 170 C erhitzt und dann gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Benzol zerrieben, filtriert und das Filtrat destilliert, um das Wasser als azeotrope Mischung zu entfernen. Das restliche Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äthanol/Wasser kristallisiert, wobei 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid erhalten wurde.
Beispiel 2 : Herstellung von trans-N-Cyclopropyl- 3- fluorzimtsäureamid A) N-Cyclopropyl-3- (3-fluorphenyl)-2, 3-dibrompropionamid Überschüssiges Thionylchlorid wurde zu 0, 039 Mol 3- (3-Fluorphenyl)-2, 3-dibrompropionsäure in 50 ml Benzol zugesetzt und die Mischung wurde 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde eingedampft, wobei das Säurechlorid erhalten wurde.
0, 039 Mol Cyclopropylamin in 5 ml Triäthylamin wurden zum Säurechlorid in 100 ml Acetonitril bei 10 C zugesetzt. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde N-Cyclopropyl-3- (3-fluorphenyl)-2, 3- - dibrompropionamid erhalten.
B) trans-N-Cyclopropyl-3-fluorzimtsäureamid
Zu einer Mischung von 0, 012 Mol N-Cyclopropyl-3-(3-fluorphenyl)-2,3-dibrompropionamid und
<Desc/Clms Page number 4>
0, 0012 Mol (n-CH9) P (n-C H) Br in 10 ml Toluol wurden 0, 0012 Mol Natriumjodid und 0, 048 Mol Natriumthiosulfat in 10 ml Wasser zugesetzt und die Mischung 16 h auf 90 C erhitzt. Eindampfen und Isolieren ergaben trans-N-Cyclopropyl-3-fluorzimtsäureamid, Fp. 90 bis 91 C.
Beispiel 3: Herstellung von trans-N-Cyclopropal-3-trifluormethylzimtsäureamid
Gemäss dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 3- (3-Trifluor-
EMI4.1
Beispiele 4 bis 40 : Analog den vorhergehenden Beispielen wurden die folgenden trans-Zimtsäureamidderviate der Formel (I) hergestellt, wobei X und R die angegebene Bedeutung besitzen (in allen Fällen bestätigten Elementaranalyse, NMR und IR die Strukturen) :
EMI4.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> X <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> C <SEP>
<tb> 4 <SEP> F <SEP> Cyclopentyl <SEP> 138-139
<tb> 5 <SEP> F <SEP> Cyclohexyl <SEP> 150
<tb> 6 <SEP> F <SEP> Cycloheptyl <SEP> 152
<tb> 7 <SEP> F <SEP> Cyclooctyl <SEP> 149 <SEP> -150 <SEP>
<tb> 8 <SEP> Cl <SEP> Cyclopentyl <SEP> 107-108
<tb> 9 <SEP> Cl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 153-154
<tb> 10 <SEP> Cl <SEP> Cycloheptyl <SEP> 119 <SEP> -120 <SEP>
<tb> 11 <SEP> Cl <SEP> Cyclooctyl <SEP> 91 <SEP> - <SEP> 92
<tb> 12 <SEP> Br <SEP> Cyclopentyl <SEP> 109 <SEP> -110 <SEP>
<tb> 13 <SEP> Br <SEP> Cyclohexyl <SEP> 158
<tb> 14 <SEP> Br <SEP> Cycloheptyl <SEP> 101-102
<tb> 15 <SEP> Br <SEP> Cyclohexylmethyl <SEP> 120 <SEP> -121
<tb> 16 <SEP> J <SEP> Cyclopentyl <SEP> 126 <SEP> -127 <SEP>
<tb> 17 <SEP> CF3 <SEP> Cyclopentyl <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 92
<tb> 18 <SEP> CF3 <SEP> Cyclohexyl <SEP> 125
<tb> 19 <SEP> CF3 <SEP>
Cycloheptyl <SEP> 98 <SEP> -100 <SEP>
<tb> 20 <SEP> CF3 <SEP> Cyclooctyl <SEP> 80
<tb> 21 <SEP> CF3 <SEP> Cyclohexylmethyl <SEP> 96, <SEP> 5- <SEP> 97, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 22 <SEP> F <SEP> C <SEP> 2Hs <SEP> 97
<tb> 23 <SEP> F <SEP> Isopropyl <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 96
<tb> 24 <SEP> F <SEP> Cyclobutyl <SEP> 105
<tb> 25 <SEP> Cl <SEP> Cyclopropyl <SEP> 112-113
<tb> 26 <SEP> Cl <SEP> Cyclobutyl <SEP> 99
<tb> 27 <SEP> Br <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> 154
<tb> 28 <SEP> Br <SEP> Cyclobutyl <SEP> 114 <SEP> -115 <SEP>
<tb> 29 <SEP> Br <SEP> Cyclooctyl <SEP> 101
<tb> 30 <SEP> J <SEP> Isobutyl <SEP> 109 <SEP> -110 <SEP>
<tb> 31 <SEP> J <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> 152 <SEP> -153 <SEP>
<tb> 32 <SEP> J <SEP> Cyclopropyl <SEP> 123
<tb> 33 <SEP> CF, <SEP> H <SEP> 102
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle (Fortsetzung) :
EMI5.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> X <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> C <SEP>
<tb> 34 <SEP> CFa <SEP> CHi <SEP> * <SEP> '125
<tb> 35 <SEP> CF3 <SEP> C2Hs <SEP> 90
<tb> 36 <SEP> CFs <SEP> n-Propyl <SEP> 82 <SEP> - <SEP> 83 <SEP>
<tb> 37 <SEP> CF <SEP> 3 <SEP> Isopropyl <SEP> 116
<tb> 38 <SEP> CFa <SEP> Isobutyl <SEP> 93
<tb> 39 <SEP> CFs <SEP> Cyclobutyl <SEP> 132
<tb>
Claims (1)
- P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel EMI5.2 worin X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl und R verzweigtes Alkyl mit 4 bis 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe 3 bis 8 C-Atome und die Alkylgruppe 1 bis 3 C-Atome aufweisen, bedeuten und, wenn X Fluor oder Trifluormethyl ist, R auch Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen sein kann, mit der Massgabe, dass R eine andere Bedeutung als verzweigtes Alkyl hat, wenn X Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 worin A und B gleich oder verschieden sind und jeweils Halogen bedeuten oder eine der Gruppen A und B Hydroxy und die andere Wasserstoff bedeutet und R und X die obige Bedeutung haben,durch Erhitzen und/oder Umsetzen mit einem geeigneten Dehydratisierungs- oder, gegebenenfalls nach Umwandlung einer Verbindung der Formel (II), in der A und B jeweils Halogen, mit Ausnahme von Jod bedeuten, in eine solche, in der A und B Jod bedeuten, mit einem geeigneten Dehalogenierungsmittel Wasser oder molekulares Halogen entfernt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin R verzweigtes Alkyl mit 4 bis 8 C-Atomen bedeutet. EMI5.4 Formel (II) einsetzt, worin X Fluor oder Trifluormethyl und R Wasserstoff oder C1-3-Alkyl bedeuten.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin R Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen ist.6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin R Cyclopropyl ist. <Desc/Clms Page number 6>7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin X Fluor oder Trifluormethyl bedeutet.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin X Fluor und R Cyclopropyl bedeuten.9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin X Trifluormethyl und R Cyclopropyl bedeuten.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin eine der Gruppen A und B Hydroxy und die andere Wasserstoff ist, und die Verbindung (II) mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt.11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (II) einsetzt, worin A und B gleich und jeweils Halogen sind, und die Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt.12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn in der Ausgangsverbindung (II) A und B gleich und jeweils Halogen, mit Ausnahme von Jod, sind, die Verbindung (II) in die entsprechende Dijodverbindung überführt, worauf man molekulares Jod entfernt und das Zimtsäureamid der Formel (I) erhält.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB416976 | 1976-02-03 | ||
| GB4168/76A GB1568401A (en) | 1976-02-03 | 1976-02-03 | Biologically active amides |
| GB417076 | 1976-02-03 | ||
| US71213476A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| US71231876A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| US71213576A | 1976-08-06 | 1976-08-06 | |
| AT0065277A AT363926B (de) | 1976-02-03 | 1977-02-02 | Verfahren zur herstellung von neuen zimtsaeureamiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA121580A ATA121580A (de) | 1982-12-15 |
| AT371801B true AT371801B (de) | 1983-08-10 |
Family
ID=27560391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT121580A AT371801B (de) | 1976-02-03 | 1980-03-05 | Verfahren zur herstellung von neuen zimtsaeureamiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT371801B (de) |
-
1980
- 1980-03-05 AT AT121580A patent/AT371801B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA121580A (de) | 1982-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2558501C2 (de) | ||
| DE2122273C3 (de) | Substituierte Phenylessigsäureverbindungen, sie enthaltende entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2351411C2 (de) | (1-Oxo-2,3-hydrocarbylen-6,7-dichlor-5- indanyloxy)-essigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE68905171T2 (de) | Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten. | |
| DE1618465C3 (de) | Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT371801B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen zimtsaeureamiden | |
| CH639067A5 (de) | Verfahren zur herstellung von zimtsaeureamiden. | |
| DE3643991C2 (de) | ||
| DE2611089A1 (de) | Thiazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| EP0167945B1 (de) | Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1927786A1 (de) | Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT345793B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen zimtsaeureamiden | |
| CH634551A5 (en) | Process for preparing cinnamides | |
| DE2365378C2 (de) | ||
| DE2037661A1 (de) | In 2 Stellung substituierte Aminohexa hydrobenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chirföhzin Derivate und deren pharmakologisch vertragliche Salze | |
| DE2609574A1 (de) | Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel | |
| EP0095641A1 (de) | Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2302671A1 (de) | 5-acylpyrrole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE4025879A1 (de) | Neue adenosin derivate, deren herstellung und verwendung | |
| DE1770775A1 (de) | Neue Dibenzazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2218220A1 (de) | 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen | |
| AT256813B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamiden | |
| AT272301B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen, tricyclischen Verbindungen und deren Salzen | |
| DE1954454C3 (de) | Substituierte Carbanilide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee | ||
| REN | Ceased due to non-payment of the annual fee |