CH634551A5 - Process for preparing cinnamides - Google Patents

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CH634551A5
CH634551A5 CH125377A CH125377A CH634551A5 CH 634551 A5 CH634551 A5 CH 634551A5 CH 125377 A CH125377 A CH 125377A CH 125377 A CH125377 A CH 125377A CH 634551 A5 CH634551 A5 CH 634551A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamiden. The invention relates to a process for the preparation of cinnamic acid amides.

Es hat sich herausgestellt, dass die Zimtsäureamide eine krampflösende (antikonvulsive) Wirkung bei Säugetieren aufweisen, wobei diese Wirkung bei Mäusen gezeigt werden kann, wenn man sie herkömmlichen pharmakologischen Tests unterwirft. Diese Tests sind: The cinnamic acid amides have been shown to have an anticonvulsant effect in mammals, which effect can be demonstrated in mice when subjected to conventional pharmacological tests. These tests are:

65 1. Der «Maximal Electroshock Test» (MES) bei Mäusen, ein Verfahren, das von Woodbury und Davenport, in Arch. int. Pharmacodyn. Ther. Ausgabe 92, auf den Seiten 97 bis 107 (1952), beschrieben ist; 65 1. The “Maximum Electroshock Test” (MES) in mice, a method developed by Woodbury and Davenport, in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. Issue 92, pages 97-107 (1952);

3 3rd

634 551 634 551

2. Der «Metrazol Seizure Test» (MET) bei Mäusen, ein Verfahren, welches von Swinyard, Brown und Goodman, im J. Pharmacol, Exp. Therap. Ausgabe 106, auf den Seiten 319 bis 330 (1952), beschrieben ist. 2. The “Metrazol Seizure Test” (MET) in mice, a method described by Swinyard, Brown and Goodman in J. Pharmacol, Exp. Therap. Issue 106, pages 319-330 (1952).

Bei den Zimtsäureamiden der Formel I In the case of the cinnamic acid amides of the formula I

CH=CH-C CH = CH-C

(I) (I)

NHR NHR

bedeuten mean

X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Trifluormethylgruppe; und X is fluorine, chlorine, bromine, iodine or a trifluoromethyl group; and

R eine verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, worin der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und wenn X Fluor oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, kann R auch Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass R keine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, wenn X Chlor bedeutet. R is a branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl part has 3 to 8 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 3 carbon atoms, and when X is fluorine or the trifluoromethyl group, R can also be hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, with the proviso that when X is chlorine, R is not a branched alkyl group.

Die Verbindungen der Formel I, welche die trans-Kon-figuration aufweisen, sind bevorzugt. The compounds of the formula I which have the trans configuration are preferred.

Eine Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin X Fluor oder die Trifluormethylgruppe und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen. A subgroup of the compounds of the formula I are the compounds in which X is fluorine or the trifluoromethyl group and R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

Eine weitere Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Trifluormethylgruppe und R eine verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten. Geeignete verzweigte Alkylgruppen sind u.a. die Isobutyl-, die sekundäre Butyl-, die tertiäre Butylgruppe und die höheren homologen Gruppen, wie beispielsweise die Pentyl-, Hexyl-, Hep-tyl- und Octylgruppe. Another subgroup of the compounds of the formula I are the compounds in which X is fluorine, chlorine, bromine, iodine or the trifluoromethyl group and R is a branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms. Suitable branched alkyl groups include the isobutyl, the secondary butyl, the tertiary butyl group and the higher homologous groups such as the pentyl, hexyl, hep-tyl and octyl group.

Eine weitere Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder die Trifluormethylgruppe und R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und die Verbindungen, worin der Cycloalkylteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; insbesondere seien die Verbindungen erwähnt, worin R eine Cyclopropylgruppe bedeutet. Another subgroup of the compounds of the formula I are the compounds in which X is fluorine, chlorine, bromine, iodine or the trifluoromethyl group and R is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and the compounds in which the cycloalkyl part has 3 to 6 carbon atoms; the compounds in which R denotes a cyclopropyl group may be mentioned in particular.

Die Verbindungen der Formel I umfassen auch die Untergruppe der Verbindungen, worin R eine Cycloalkylalkylgruppe bedeutet. The compounds of the formula I also include the subgroup of the compounds in which R denotes a cycloalkylalkyl group.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind nachfolgend aufgeführt; Particularly preferred compounds of the formula I are listed below;

3-Fluorzimtsäureamid; 3-fluorocinnamic acid amide;

3-Fluor-N-äthylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-iso-propylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclopentylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclohexylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cycloheptylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclooctylzimtsäureamid; 3-Fluor-N-cyclobutylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-iso-butylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclopentylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclohexylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cycloheptylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclooctylzimtsäureamid; 3-Chlor-N-cyclobutylzimtsäureamid; 3-fluoro-N-ethylcinnamic acid amide; 3-fluoro-N-iso-propylcinnamic acid amide; 3-fluoro-N-cyclopropylcinnamic acid amide; 3-fluoro-N-cyclopentylcinnamic acid amide; 3-fluoro-N-cyclohexylcinnamic acid amide; 3-fluoro-N-cycloheptylcinnamic acid amide; 3-fluoro-N-cyclooctylcinnamic acid amide; 3-fluoro-N-cyclobutylcinnamic acid amide; 3-chloro-N-iso-butylcinnamic acid amide; 3-chloro-N-cyclopropylcinnamic acid amide; 3-chloro-N-cyclopentylcinnamic acid amide; 3-chloro-N-cyclohexylcinnamic acid amide; 3-chloro-N-cycloheptylcinnamic acid amide; 3-chloro-N-cyclooctylcinnamic acid amide; 3-chloro-N-cyclobutylcinnamic acid amide;

3-Brom-N-iso-butylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Brom-N-t-butylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclobutylzimtsäureamid; s 3-Brom-N-cyclopentylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclohexylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cycloheptylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclooctylzimtsäureamid; 3-Brom-N-cyclohexylmethylzimtsäureamid; io 3-Jod-N-iso-butylzimtsäureamid; 3-Jod-N-t-butylzimtsäureamid; 3-Jod-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Jod-N-cyclopentylzimtsäureamid; 3-Trifluormethylzimtsäureamid; 15 3-Trifluormethyl-N-methylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-äthylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-n-propylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-iso-propylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-iso-butylzimtsäureamid; 20 3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-cyclobutylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-cycIopentylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-cyclohexylzimtsäureamid; 3-Trifluormethyl-N-cycloheptylzimtsäureamid; 25 3-Trifluormethyl-N-cyclooctylzimtsäureamid; und 3-Trifluormethyl-N-cyclohexylmethylzimtsäureamid. 3-bromo-N-iso-butylcinnamic acid amide; 3-bromo-N-cyclopropylcinnamic acid amide; 3-bromo-N-t-butylcinnamic acid amide; 3-bromo-N-cyclobutylcinnamic acid amide; s 3-bromo-N-cyclopentylcinnamic acid amide; 3-bromo-N-cyclohexylcinnamic acid amide; 3-bromo-N-cycloheptylcinnamic acid amide; 3-bromo-N-cyclooctylcinnamic acid amide; 3-bromo-N-cyclohexylmethyl cinnamic acid amide; io 3-iodo-N-iso-butylcinnamic acid amide; 3-iodo-N-t-butylcinnamic acid amide; 3-iodo-N-cyclopropylcinnamic acid amide; 3-iodo-N-cyclopentylcinnamic acid amide; 3-trifluoromethyl cinnamic acid amide; 15 3-trifluoromethyl-N-methylcinnamic acid amide; 3-trifluoromethyl-N-ethylcinnamic acid amide; 3-trifluoromethyl-N-n-propylcinnamic acid amide; 3-trifluoromethyl-N-iso-propylcinnamic acid amide; 3-trifluoromethyl-N-iso-butylcinnamic acid amide; 20 3-trifluoromethyl-N-cyclopropylcinnamic acid amide; 3-trifluoromethyl-N-cyclobutylcinnamic acid amide; 3-trifluoromethyl-N-cyclopentylcinnamic acid amide; 3-trifluoromethyl-N-cyclohexylcinnamic acid amide; 3-trifluoromethyl-N-cycloheptylcinnamic acid amide; 25 3-trifluoromethyl-N-cyclooctylcinnamic acid amide; and 3-trifluoromethyl-N-cyclohexylmethyl cinnamic acid amide.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich wie die Zimt-säureamide analoger Struktur herstellen. So können sie er-findungsgemäss durch Acylierung eines Amins RNH2 der 30 Formel III (worin R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I aufweist) durch die entsprechende Säure der Formel II The compounds of the formula I can be prepared like the cinnamic acid amides of an analogous structure. According to the invention, they can be acylated by an amine RNH2 of formula III (in which R has the same meaning as in formula I) by the corresponding acid of formula II

m-X-PhCH = CHCO,H m-X-PhCH = CHCO, H

(II), (II),

35 (worin X dieselbe Bedeutung wie in der Formel I aufweist) oder mit einem funktionellen Derivat dieser Säure, wie beispielsweise ein Thioester oder ein Ester (beispielsweise ein Alkylester oder Thioester, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), ferner ein Säureamid, ein 40 Säurehalogenid (z. B. ein Säurechlorid) oder ein Säureanhydrid, hergestellt werden. Je nach der Art des Acylierungs-mittels können die verschiedensten Reaktionsbedingungen angewendet werden, im allgemeinen können jedoch die Reaktionsteilnehmer unter Rückfluss zusammen in einem iner-45ten flüssigen Medium, wie beispielsweise Äther, Benzol, To-luol oder Cyclohexan, erhitzt werden. 35 (wherein X has the same meaning as in formula I) or with a functional derivative of this acid, such as, for example, a thioester or an ester (for example an alkyl ester or thioester, in which the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms), and also an acid amide 40 acid halide (e.g. an acid chloride) or an acid anhydride. Depending on the type of acylating agent, a wide variety of reaction conditions can be used, but in general the reactants can be heated under reflux together in an inert liquid medium, such as ether, benzene, toluene or cyclohexane.

Ein sehr gebräuchliches Herstellungsverfahren ist die Umsetzung des Säurechlorids mit dem entsprechenden Amin. Vorzugsweise sollte ein Äquivalent des Halogenids so mit zwei oder mehr Äquivalenten des Amins verwendet werden, jedoch kann der molare Überschuss des Amins durch eine andere Base, wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder Kalium- oder Natriumkarbonat, ersetzt werden. Dabei kann eine Vielzahl polarer oder nichtpolarer 55 flüssiger Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Alkanole, wie z.B. Methanol und Äthanol usw., Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Ferner kann ein breiter Temperaturbereich verwendet wer-6o den, beispielsweise von —10 °C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. A very common manufacturing process is the reaction of the acid chloride with the corresponding amine. Preferably, one equivalent of the halide should be used with two or more equivalents of the amine, but the molar excess of the amine can be replaced with another base, such as triethylamine, pyridine, dimethylaniline, or potassium or sodium carbonate. A variety of polar or non-polar liquid media can be used, such as water, alkanols, e.g. Methanol and ethanol, etc., ether, dioxane, benzene, toluene, xylene, petroleum ether, cyclohexane, tetrahydrofuran, chloroform and carbon tetrachloride. Furthermore, a wide temperature range can be used, for example from -10 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.

Ferner lassen sich die Verbindungen der Formel I auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III R.NH. W, worin W eine abspaltbare Gruppe, wie z. B. die 65 Gruppen -CO.H (ein Formamid), -CO-Alkyl, worin der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist (ein Amid), die Gruppe -CONH2 (Harnstoff), die Gruppe -CONHR (substituierter Harnstoff), die Gruppe COO.Alkyl (Carbamin- The compounds of the formula I can also be prepared by reacting a compound of the formula III R.NH. W, where W is a removable group, such as. B. the 65 groups -CO.H (a formamide), -CO-alkyl, in which the alkyl part has 1 to 4 carbon atoms (an amide), the group -CONH2 (urea), the group -CONHR (substituted urea), the Group COO.alkyl (carbamine-

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säureäthylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe), bedeutet, mit einer Säure der Formel II oder einem ihrer funktionellen Derivate, beispielsweise mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, herstellen. Wird das Anhydrid verwendet, so sollte vorzugsweise eine katalytische Menge Schwefelsäure vorliegen. Die Reaktionsteilnehmer werden für gewöhnlich zusammen in einem flüssigen Medium erhitzt. Acid ethyl ester with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group) means, with an acid of formula II or one of its functional derivatives, for example with an acid anhydride or acid halide. If the anhydride is used, a catalytic amount of sulfuric acid should preferably be present. The reactants are usually heated together in a liquid medium.

Die intermediären Säuren der Formel II können mittels klassischer organischer Herstellungsverfahren, wie beispielsweise mittels der Perkin-Synthese, der Reformatzky-Reak-tion und der Knoevenagel-Kondensation, hergestellt werden. The intermediate acids of the formula II can be prepared by means of classic organic production processes, such as, for example, by means of the Perkin synthesis, the Reformatzky reaction and the Knoevenagel condensation.

Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen (Konvulsionen) von Säugetieren, wie beispielsweise von Mäusen, Hunden und Katzen, und was besonders wichtig ist, auch bei Menschen, verwendet werden. Insbesondere können sie zur Behandlung von Grand Mal, Petit Mal, psychomotorischer Epilepsie und fokaler Epilepsie verwendet werden. Besonders die Verbindung 4-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid besitzt besonders wirksame krampflösende Eigenschaften. The compounds of the formula I can be used for the treatment or prophylaxis of convulsions (convulsions) in mammals, such as, for example, in mice, dogs and cats, and, which is particularly important, also in humans. In particular, they can be used to treat grand mal, petit mal, psychomotor epilepsy and focal epilepsy. The compound 4-trifluoromethyl-N-cyclopropylcinnamic acid amide in particular has particularly effective antispasmodic properties.

Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die Verbindung 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid können auch zur Verminderung des Skelettmuskel-Tonus verwendet werden. So können sie beispielsweise zur Herbeiführung einer Entspannung der Skelettmuskel bei der Behandlung oder Prophylaxe von spastischen, hypertonischen und hyperkinetischen Zuständen, die mit Störungen aufgrund eines gesteigerten Skelettmuskel-Tonus verbunden sind, verwendet werden. Insbesondere können die Verbindungen zur Behandlung und zur Behebung von Symptomen bei Leiden, wie beispielsweise Parkinsonismus, Chorea, Arthritis, Athe-tose, Status Epilepticus und bei Tetanus, und ganz besonders zur Behebung von Muskelspasmen bei Krankheiten, wie beispielsweise Myositis, Spondylitis, Cerebrallähmung und Multipler Sklerose verwendet werden. The compounds of the formula I, in particular the compound 3-fluoro-N-cyclopropylcinnamic acid amide, can also be used to reduce the skeletal muscle tone. For example, they can be used to relax skeletal muscle in the treatment or prophylaxis of spastic, hypertensive, and hyperkinetic conditions associated with disorders due to increased skeletal muscle tone. In particular, the compounds can be used to treat and relieve symptoms in conditions such as Parkinsonism, chorea, arthritis, atheosis, status epilepticus and tetanus, and particularly to relieve muscle spasms in diseases such as myositis, spondylitis, cerebral palsy and Multiple sclerosis can be used.

Für die Behandlung oder Prophylaxe von Krämpfen oder zur Herabsetzung des Muskeltonus können die Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 2 bis 200 mg/kg Körpergewicht/Tag verwendet werden. Die optimale Dosis variiert natürlich je nach der Art der Verbindung, des Zu-standes des Patienten und der Darreichungsform, jedoch liegt die bevorzugte Dosis im Bereich von 20 bis 60 mg/kg, noch besser bei 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht und pro Tag. Die Darreichung der gewünschten täglichen Dosis erfolgt vorzugsweise in drei geteilten Dosen. Eine herkömmliche Form der Darreichung sind beispielsweise Tabletten, von denen jede 100 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I enthält. For the treatment or prophylaxis of cramps or for reducing muscle tone, the compounds of the formula I can be used in a dose of 2 to 200 mg / kg body weight / day. The optimal dose will of course vary depending on the type of compound, the condition of the patient and the dosage form, but the preferred dose is in the range from 20 to 60 mg / kg, more preferably 30 to 50 mg / kg body weight and per day . The desired daily dose is preferably administered in three divided doses. A conventional form of administration is, for example, tablets, each of which contains 100 to 500 mg of a compound of the formula I.

Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der Formel I entweder als reine chemische Substanz angewendet werden, vorzugsweise liegen sie aber mit einem annehmbaren Trägerstoff als eine pharmazeutische Zubereitung vor. Der Trägerstoff muss natürlich in der Hinsicht «annehmbar» sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und nicht schädlich für den Empfänger der Zubereitung ist. Der Trägerstoff kann eine feste oder eine flüssige oder ein Gemisch aus festen und flüssigen Substanzen sein und wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel I in einer Einzeldosen-Zubereitung verarbeitet, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder Cachet für die orale Darreichung oder als Suppositorium für die rektale Darreichung. In den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können auch andere pharmazeutisch wirksame Substanzen vorliegen, und die Zubereitung kann auf jede in der Galenik bekannte Weise hergestellt werden, was grundsätzlich meistens durch ein Mischen der Komponenten erfolgt. For use in medicine, the compounds of formula I can either be used as a pure chemical substance, but they are preferably present as an pharmaceutical preparation with an acceptable carrier. The carrier must of course be "acceptable" in that it is compatible with the other components of the preparation and is not harmful to the recipient of the preparation. The carrier can be a solid or a liquid or a mixture of solid and liquid substances and is preferably processed with a compound of the formula I in a single-dose preparation, for example as a tablet, capsule or cachet for oral administration or as a suppository for the rectal one Presentation. Other pharmaceutically active substances can also be present in the preparations of the present invention, and the preparation can be produced in any manner known in galenicals, which in principle is usually done by mixing the components.

Einzeldosen-Zubereitungen zur oralen, rektalen oder parenteralen Darreichung (vid. inf.), enthalten für gewöhnlich eine Verbindung der Formel I in einer Menge von 100 bis 500 mg. Single-dose preparations for oral, rectal or parenteral administration (vid. Inf.) Usually contain a compound of formula I in an amount of 100 to 500 mg.

s Für die orale Darreichung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen Verdünnungsmittel und Dispersionsmittel sowie oberflächenaktive Mittel enthalten und können als Trank in Wasser oder in einem Sirup vorliegen. Ferner können die vorliegenden Verbindungen in Kapseln io oder Cachets in trockenem Zustand oder in einer wässrigen oder nichtwässrigen Suspension vorliegen, wenn ein Suspensionsmittel ebenfalls verarbeitet ist. Die Tabletten werden vorzugsweise aus einem Granulat des Wirkstoffes mit einem Verdünnungsmittel durch Pressen mit Bindemitteln und 15 Gleitmitteln hergestellt. Ferner können die vorliegenden Verbindungen in einer Suspension in Wasser oder in einem Sirup oder Öl oder in einer Wasser/Öl-Emulsion vorliegen, wobei Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Suspen-dierungsmittel, Eindickungsmittel und Emulgatoren eben-20 falls eingearbeitet sein können. Die Granulate oder Tabletten können überzogen und die Tabletten eingeschnitten sein. s For oral administration, fine powders or granules of the compounds can contain diluents and dispersants as well as surface-active agents and can be present as a drink in water or in a syrup. Furthermore, the present compounds can be present in capsules io or cachets in the dry state or in an aqueous or non-aqueous suspension if a suspending agent has also been processed. The tablets are preferably produced from granules of the active ingredient with a diluent by pressing with binders and 15 lubricants. Furthermore, the present compounds can be present in a suspension in water or in a syrup or oil or in a water / oil emulsion, in which case flavoring agents, preservatives, suspending agents, thickening agents and emulsifiers can also be incorporated. The granules or tablets can be coated and the tablets can be cut.

Für die parenterale Darreichung (durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion) können die vorliegenden Verbindungen in Einzeldosen- oder Mehrfachdosen-Behäl-25 tern in wässrigen oder nichtwässrigen Injektionslösungen vorliegen, welche Antioxydantien, Puffer, Bakteriostatika und Lösungen, welche die Zubereitungen isotonisch mit dem Blut machen, enthalten. Ferner können die vorliegenden Verbindungen in wässrigen oder nichtwässrigen Suspenso sionen vorliegen, wobei auch Suspendierungsmittel und Eindickungsmittel eingearbeitet sein können. Ferner lassen sich aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten, welche Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und oberflächenaktive Mittel sowie Bindemittel und Gleitmittel enthalten können, 35 Injektionslösungen und Suspensionen herstellen, die unmittelbar vor der Verwendung erst gelöst werden. For parenteral administration (by intramuscular or intraperitoneal injection), the present compounds can be in single-dose or multi-dose containers in aqueous or non-aqueous injection solutions which contain antioxidants, buffers, bacteriostatics and solutions which render the preparations isotonic with the blood. contain. Furthermore, the present compounds can be present in aqueous or non-aqueous suspension solutions, and suspending agents and thickening agents can also be incorporated. In addition, 35 injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules or tablets, which may contain diluents, dispersants and surface-active agents, as well as binders and lubricants, which are only dissolved immediately before use.

Ausführungsbeispiele des erfindungsgemässen Verfahrens sind nachfolgend anhand der Beispiele näher beschrieben. Alle Temperaturangaben sind in "Celsius. Exemplary embodiments of the method according to the invention are described in more detail below with reference to the examples. All temperatures are in "Celsius.

40 40

Beispiel 1 example 1

trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid trans-3-bromo-N-cyclopropylcinnamic acid amide

Eine Mischung aus 11,4 g trans-3-Bromzimtsäure (Schmelzpunkt 177 bis 179 °C), 11,9 g Thionylchlorid und 45 150 ml trockenem Benzol wurde bei Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Sodann wurden bei vermindertem Druck mittels Destillation das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid entfernt, wonach 12,2 g trans-3-Bromzimt-säurechlorid (Siedepunkt 100 bis 100,5 °C/0,2 mm Hg) resul-50 tierten. A mixture of 11.4 g of trans-3-bromocinnamic acid (melting point 177 to 179 ° C.), 11.9 g of thionyl chloride and 45 150 ml of dry benzene was heated at reflux for 2 hours. The solvent and the excess thionyl chloride were then removed under reduced pressure, after which 12.2 g of trans-3-bromocinnamic acid chloride (boiling point 100 to 100.5 ° C./0.2 mm Hg) resulted.

Eine Lösung von 12,2 g des trans-3-Bromzimtsäure-chlorids in 150 ml trockenem Toluol wurde rasch tropfenweise unter schnellem Rühren zu einer Lsöung von 6,3 g Cyclopropylamin in 150 ml trockenem Toluol gegeben. Das 55 Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt, sodann bei 30 bis 35 °C weitere 1 Vi Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel und das überschüssige Amin bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Wasser zur Entfernung des Cyclopropylamin-6o hydrochlorids verrieben. Sodann wurde filtriert, mit verdünnter Salzsäure und danach mit Wasser ausgewaschen. Das Reaktionsprodukt wurde sodann aus einem Äthanol/ Wasser-Gemisch (1:10) umkristallisiert, und es resultierte das weisse kristalline trans-3-Brom-N-cyclopropyl-zimt-65 säureamid (Schmelzpunkt 110 bis 111 °C). Die Elementaranalyse, die NMR- und IB-Werte stimmten alle mit der vorbestimmten Struktur überein. Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel ergab mit einem Hexan/Äthanol-Ge A solution of 12.2 g of the trans-3-bromocinnamic acid chloride in 150 ml of dry toluene was quickly added dropwise with rapid stirring to a solution of 6.3 g of cyclopropylamine in 150 ml of dry toluene. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then stirred at 30 to 35 ° C for a further 1½ hours and the solvent and excess amine removed under reduced pressure. The residue was triturated with water to remove the cyclopropylamine-6o hydrochloride. It was then filtered, washed with dilute hydrochloric acid and then with water. The reaction product was then recrystallized from an ethanol / water mixture (1:10), and the resulting white crystalline trans-3-bromo-N-cyclopropyl-cinnamon-65 acid amide (melting point 110 to 111 ° C.). Elemental analysis, NMR and IB values all matched the predetermined structure. Thin layer chromatography on silica gel showed with a hexane / ethanol Ge

5 5

634 551 634 551

misch im Verhältnis 5:1 und demselben Gemisch im Verhältnis 3:1 jeweils einen Lauf mit einem Fleck. mix a 5: 1 ratio and the same 3: 1 ratio one run with one stain each.

Beispiel 2 Example 2

trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid Ein Gemisch aus 40 g 3-Fluorbenzaldehyd, 47 g Malon-säure und 150 ml einer äthanolischen Lösung von 10 g Pyridin und 5 g Piperidin wurde bei Rückflusstemperatur unter Rühren 8 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgeschreckt und 300 ml Wasser dazugegeben, wonach kristalline trans-3-Fluorzimtsäure resultierte, die durch Filtrieren entfernt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet wurde. Die Ausbeute der trans-3-Fluorzimtsäure (Schmelzpunkt 162 bis 163 °€) betrug 84%. trans-3-fluoro-N-cyclopropylcinnamic acid amide A mixture of 40 g of 3-fluorobenzaldehyde, 47 g of malonic acid and 150 ml of an ethanolic solution of 10 g of pyridine and 5 g of piperidine was heated at the reflux temperature with stirring for 8 hours. The reaction mixture was quenched and 300 ml of water was added to give crystalline trans-3-fluorocinnamic acid which was removed by filtration, washed with water and dried. The yield of trans-3-fluorocinnamic acid (melting point 162 to 163 ° €) was 84%.

Ein Gemisch aus 32,3 g trans-3-Fluorzimtsäure, 48 g Thionylchlorid und 300 ml trockenem Benzol wurde bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden mittels Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und es resultierte das trans-3-Fluorzimtsäurechlorid als Öl. A mixture of 32.3 g of trans-3-fluorocinnamic acid, 48 g of thionyl chloride and 300 ml of dry benzene was heated at the reflux temperature for 2 hours. The solvent and excess thionyl chloride were removed by distillation under reduced pressure, and the trans-3-fluorocinnamic acid chloride as an oil resulted.

Eine Lösung von 3,3 g des trans-3-Fluorzimtsäure-chlorids in 100 ml trockenem Toluol wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,5 g Cyclopropylamin in 100 ml trok-kenem Äther bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf 30 bis 34 °C erwärmt, und das Lösungsmittel und das überschüssige Amin bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch (1:10) umkristallisiert. Es resultierte das trans-3-Fluor-N-cyclopropyl-zimtsäureamid (Schmelzpunkt 90 bis 91 °C). Die Elementaranalyse sowie die Werte des NMR und IR bestätigten die Struktur. Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit einem Hexan/Äthanol-Gemisch im Verhältnis 5:1 und im Verhältnis 3:1 ergab einen Lauf mit einem Fleck. A solution of 3.3 g of the trans-3-fluorocinnamic acid chloride in 100 ml of dry toluene was added with stirring to a solution of 2.5 g of cyclopropylamine in 100 ml of dry ether at room temperature. The reaction mixture was warmed to 30-34 ° C for 2 hours and the solvent and excess amine were removed under reduced pressure. The residue was triturated with water, filtered and recrystallized from an ethanol / water mixture (1:10). The result was the trans-3-fluoro-N-cyclopropyl-cinnamic acid amide (melting point 90 to 91 ° C). Elemental analysis, NMR and IR values confirmed the structure. Thin layer chromatography on silica gel with a 5: 1 ratio of 3: 1 hexane / ethanol mixture gave a run with one spot.

Beispiel 3 Example 3

trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid Auf die in den Beispielen 2 und 3 beschriebene Weise wurden 3-Trifluormethyl-zimtsäurechlorid mit Cyclopropylamin zu trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäure-amid (Schmelzpunkt 73 °C) umgesetzt. trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropylcinnamic acid amide In the manner described in Examples 2 and 3, 3-trifluoromethyl-cinnamic acid chloride was reacted with cyclopropylamine to give trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropylcinnamic acid amide (melting point 73 ° C.).

Beispiel 4 Example 4

trans-3-Brom-N-iso-butylzimtsäureamid Unter Verwendung der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Weise wurde 3-Bromzimtsäurechlorid mit Iso-butylamin zu trans-3-Brom-N-isobutyl-zimtsäureamid (Schmelzpunkt 104 bis 105 °C) umgesetzt. trans-3-bromo-N-iso-butylcinnamic acid amide Using the manner described in Examples 2 and 3, 3-bromo-cinnamic acid chloride with isobutylamine was converted to trans-3-bromo-N-isobutyl-cinnamic acid amide (melting point 104 to 105 ° C.) implemented.

Beispiel 5 trans-3-Fluor-N-zimtsäureamid Ein Gemisch aus 40 g 3-Fluorbenzaldehyd, 47 g Malon-säure und 150 ml einer äthanolischen Lösung von 10 g Pyridin und 5 g Piperidin wurde bei Rückflusstemperatur unter Rühren 8 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgeschreckt und diesem 300 ml Wasser zugesetzt. Example 5 trans-3-fluoro-N-cinnamic acid amide A mixture of 40 g of 3-fluorobenzaldehyde, 47 g of malonic acid and 150 ml of an ethanolic solution of 10 g of pyridine and 5 g of piperidine was heated at the reflux temperature with stirring for 8 hours. The reaction mixture was quenched and 300 ml of water was added to it.

Es resultierte die kristalline trans-3-Fluorzimtsäure, welche durch Filtrieren entfernt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet wurde. Der Schmelzpunkt der resultierenden 3-Fluorzimtsäure war 162 bis 163 °C. The result was the crystalline trans-3-fluorocinnamic acid, which was removed by filtration, washed out with water and dried. The melting point of the resulting 3-fluorocinnamic acid was 162 to 163 ° C.

Ein Gemisch von 32,3 g trans-3-Fluorzimtsäure, 48 g Thionylchlorid und 300 ml trockenem Benzol wurde bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden mittels Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und es resultierte das trans-3-Fluorzimtsäurechlorid als Öl. A mixture of 32.3 g of trans-3-fluorocinnamic acid, 48 g of thionyl chloride and 300 ml of dry benzene was heated at the reflux temperature for 2 hours. The solvent and excess thionyl chloride were removed by distillation under reduced pressure, and the trans-3-fluorocinnamoyl chloride resulted as an oil.

Durch eine Lösung von 5,7 g trans-3-Fluorzimtsäure-chlorid in 50 ml trockenem Toluol wurde trockenes Ammoniak langsam unter heftigem Rühren so lange durchgeleitet, bis sich kein weiteres Ammoniumchlorid mehr bildet. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Ammoniak wurden sodann bei vermindertem Druck entfernt und das verbleibende Reaktionsprodukt mit Wasser verrieben. Die Umkristallisierung aus einem Äthanol/Was-ser-Gemisch (1:10) ergab das trans-3-Fluorzimtsäureamid (Schmelzpunkt 121 bis 122 °C). Die Elementaranalyse sowie die Werte der NMR und IR stimmten mit der entsprechenden Struktur überein. Die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Hexan/Äthanol-Gemi-sches im Verhältnis von 5:1 und 3:1 ergaben einen Lauf mit einem Fleck. Dry ammonia was slowly passed through a solution of 5.7 g of trans-3-fluorocinnamic acid chloride in 50 ml of dry toluene with vigorous stirring until no further ammonium chloride formed. The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 30 minutes. The solvent and excess ammonia were then removed under reduced pressure and the remaining reaction product was triturated with water. Recrystallization from an ethanol / water mixture (1:10) gave the trans-3-fluorocinnamic acid amide (melting point 121 to 122 ° C). The elemental analysis as well as the values of the NMR and IR corresponded to the corresponding structure. Thin layer chromatography on silica gel using a 5: 1 and 3: 1 hexane / ethanol mixture gave a one-spot run.

Beispiel 6 Example 6

Eine Lösung von 8,5 g trans-3-Trifluormethylzimtsäure-chlorid in 150 ml wasserfreiem Toluol wurde zu einer Lösung von 5 g Cyclopropylamin in 100 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Amin bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde sorgfältig mit Wasser verrieben und aus einem Gemisch von Äthanol/Wasser (1:15) umkristallisiert und ergab das trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid (Schmelzpunkt 98 °C). Die Elementaranalyse sowie das NMR- und das IR-Spektrum bestätigten die Struktur. A solution of 8.5 g of trans-3-trifluoromethyl cinnamic acid chloride in 150 ml of anhydrous toluene was added to a solution of 5 g of cyclopropylamine in 100 ml of anhydrous toluene. The reaction mixture was left to stand at room temperature for several hours. The solvent and excess amine were then removed under reduced pressure. The residue was carefully triturated with water and recrystallized from a mixture of ethanol / water (1:15) to give the trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropylcinnamic acid amide (melting point 98 ° C.). Elemental analysis, NMR and IR spectra confirmed the structure.

Beispiele 7 bis 43 Examples 7 to 43

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurden die folgenden trans-Zimtsäureamid-derivate der Formel I hergestellt, deren Radikale X und R die nachfolgende Bedeutung aufwiesen (in allen Fällen bestätigten das NMR, das IR und die Elementaranalyse die Strukturen): The following trans-cinnamic acid amide derivatives of the formula I were prepared in the manner described in Example 1, the radicals X and R of which had the following meaning (in all cases, the NMR, the IR and the elementary analysis confirmed the structures):

Beispiel x Example x

R R

Schmelzpunkt, °C Melting point, ° C

7 7

f f

Cyclopentyl Cyclopentyl

138 bis 139 138 to 139

8 8th

f f

Cyclohexyl Cyclohexyl

150 150

9 9

f f

Cycloheptyl Cycloheptyl

152 152

10 10th

f f

Cyclooctyl Cyclooctyl

149 bis 150 149 to 150

11 11

Cl Cl

Cyclopentyl Cyclopentyl

107 bis 108 107 to 108

12 12

Cl Cl

Cyclohexyl Cyclohexyl

153 bis 154 153 to 154

13 13

Cl Cl

Cycloheptyl Cycloheptyl

119 bis 120 119 to 120

14 14

Cl Cl

Cyclooctyl Cyclooctyl

91 bis 92 91 to 92

15 15

Br Br

Cyclopentyl Cyclopentyl

109 bis 110 109 to 110

16 16

Br Br

Cyclohexyl Cyclohexyl

158 158

17 17th

Br Br

Cycloheptyl Cycloheptyl

101 bis 102 101 to 102

18 18th

Br Br

Cyclohexylmethyl Cyclohexylmethyl

120 bis 121 120 to 121

19 19th

I I.

Cyclopentyl Cyclopentyl

126 bis 127 126 to 127

20 20th

cf3 cf3

Cyclopentyl Cyclopentyl

90 bis 92 90 to 92

21 21st

cf3 cf3

Cyclohexyl Cyclohexyl

125 125

22 22

cf3 cf3

Cycloheptyl Cycloheptyl

98 bis 100 98 to 100

23 23

cf3 cf3

Cyclooctyl Cyclooctyl

80 80

24 24th

cf3 cf3

Cyclohexylmethyl Cyclohexylmethyl

96,5 bis 97,5 96.5 to 97.5

25 25th

f c2h5 f c2h5

97 97

26 26

f f

Iso-propyl Isopropyl

95 bis 96 95 to 96

27 27th

f f

Cyclobutyl Cyclobutyl

105 105

28 28

Cl Cl

Iso-butyl Isobutyl

111,5 bis 112,5 111.5 to 112.5

29 29

Cl Cl

Cyclopropyl Cyclopropyl

112 bis 113 112 to 113

30 30th

Cl Cl

Cyclobutyl Cyclobutyl

99 99

31 31

Br tert.-Butyl Br tert-butyl

154 154

32 32

Br Br

Cyclobutyl Cyclobutyl

114 bis 115 114 to 115

33 33

Br Br

Cyclooctyl Cyclooctyl

101 101

34 34

I I.

Iso-butyl Isobutyl

109 bis 110 109 to 110

35 35

I I.

tert.-Butyl tert-butyl

152 bis 153 152 to 153

36 36

I I.

Cyclopropyl Cyclopropyl

123 123

37 37

cf3 cf3

h H

102 102

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

634551 634551

Beispiel X Example X

R R

Schmelzpunkt, °C Melting point, ° C

38 38

39 39

40 40

41 41

42 42

43 43

cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3 cf3

ch3 c2hs n-Propyl Iso-propyl Iso-butyl Cyclobutyl ch3 c2hs n-propyl iso-propyl iso-butyl cyclobutyl

125 90 125 90

82 bis 83 116 93 132 82 to 83 116 93 132

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können wie folgt wirken: The compounds produced according to the invention can act as follows:

a) Krampflösende Wirkung Bei dem bereits oben erwähnten pharmakologischen MES-Test wiesen die nachfolgend aufgeführten Verbindungen bei der intraperitonealen Verabreichung an Mäusen folgende ED50-Werte auf: a) Antispasmodic effect In the pharmacological MES test mentioned above, the compounds listed below had the following ED50 values when administered intraperitoneally to mice:

Verbindung: Connection:

EDS0 (mg/kg) EDS0 (mg / kg)

10 10th

15 15

trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 60 trans-3-fluoro-N-cyclopropylcinnamic acid 60

trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid 77 trans-3-bromo-N-cyclopropylcinnamic acid amide 77

trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimt- 56 säureamid trans-3-Brom-N-isobutylzimtsäureamid 46 trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropyl cinnamon 56 acid amide trans-3-bromo-N-isobutyl cinnamic acid amide 46

trans-3-Fluorzimtsäureamid 58 trans-3-fluorocinnamic acid amide 58

b) Muskelentspannende Wirkung b) Muscle relaxing effect

Die Wirkung des 3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamids als zentral wirkendes Muskelrelaxans wurde unter Verwendung eines Verfahrens bestimmt, welches auf dem in Berger, F.M. & Bradley, W. (Br. J. Pharmac. Chemother., (1946), 1, Seiten 265 bis 272) und Crankshaw, D.P. & Raper, The effect of 3-fluoro-N-cyclopropylcinnamic acid amide as a centrally acting muscle relaxant was determined using a method which is based on the method described in Berger, F.M. & Bradley, W. (Br. J. Pharmac. Chemother., (1946), 1, pages 265 to 272) and Crankshaw, D.P. & Raper,

C. (Br. J. Pharmac. (1970), 38, Seiten 148 bis 156) beschriebenen Verfahren basiert. Bei einer oralen Dosis von 100 bis 150 mg/kg Körpergewicht unterdrückte die Verbindung die Polysynaptischen Reflexkontraktionen bei der Katze, ohne den monosynaptischen Kniestoss-Reflex zu beeinflussen. C. (Br. J. Pharmac. (1970), 38, pages 148 to 156). At an oral dose of 100 to 150 mg / kg body weight, the compound suppressed polysynaptic reflex contractions in the cat without affecting the monosynaptic knee reflex.

c) Krampflösende Wirkung c) antispasmodic effect

Bei der Verabreichung des trans-3-Trifluormethyl-N-cyclo-propylzimtsäureamids an Ratten nach dem MES-Test stellte sich heraus, dass die Verbindung eine ED50 von 20 + 6 mg/ kg und 18 + 3 mg/kg Körpergewicht aufwies, wenn sie oral bzw. intraperitoneal verabreicht wurde. When the trans-3-trifluoromethyl-N-cyclo-propylcinnamic acid amide was administered to rats after the MES test, the compound was found to have an ED50 of 20 + 6 mg / kg and 18 + 3 mg / kg body weight when it was administered orally or intraperitoneally.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können wie folgt konfektioniert werden: The compounds produced according to the invention can be made up as follows:

a) Aus den nachfolgenden Bestandteilen wurde ein Zäpfchen hergestellt: a) A suppository was made from the following ingredients:

trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropyl-zimtsäureamid 300 mg trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropyl-cinnamic acid amide 300 mg

Kakaobutter 2000 mg b) Eine weiche Gelatinekapsel wurde mit den folgenden Bestandteilen gefüllt: Cocoa butter 2000 mg b) A soft gelatin capsule was filled with the following ingredients:

trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropyl- trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropyl-

zimtsäureamid 300 mg cinnamic acid amide 300 mg

Milchzucker 75 mg Milk sugar 75 mg

Maisstärke 20 mg Corn starch 20 mg

Gebrannte Kieselerde 2 mg Burnt silica 2 mg

Magnesiumstearat 3 mg c) Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine Sirupsuspension hergestellt: Magnesium stearate 3 mg c) A syrup suspension was prepared from the following ingredients:

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

45 45

trans-3-Trîfluormethyl-N-cyclopropyl- trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropyl-

zimtsäureamid 300 mg cinnamic acid amide 300 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg Sodium carboxymethyl cellulose 20 mg

Mikrokristalline Cellulose 100 mg Microcrystalline cellulose 100 mg

Glycerin 500 mg Glycerin 500 mg

«Polysorbat 80» 10 ml "Polysorbate 80" 10 ml

Geschmacksmittel q.s. Flavoring agent q.s.

Konservierungsmittel 0,1 % Preservative 0.1%

Zuckersirup q.s. ad 5 ml d) Sugar syrup q.s. ad 5 ml d)

e) e)

f) f)

60 60

Aus folgenden Bestandteilen wurde eine gepresste Tablette hergestellt: A compressed tablet was made from the following ingredients:

trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropylcinnamic acid amide

300 mg 300 mg

Maisstärke 50 mg Corn starch 50 mg

Mikrokristalline Zellulose 50 mg Microcrystalline cellulose 50 mg

Stearinsäure 4 mg Stearic acid 4 mg

Magnesiumstearat 1 mg Magnesium stearate 1 mg

Gebrannte Kieselerde 1 mg Burnt silica 1 mg

Eine weiche Gelatinekapsel wurde mit folgenden Bestandteilen gefüllt: A soft gelatin capsule was filled with the following ingredients:

trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg trans-3-fluoro-N-cyclopropylcinnamic acid amide 300 mg

Milchzucker 75 mg Milk sugar 75 mg

Maisstärke 20 mg Corn starch 20 mg

Gebrannte Kieselerde 2 mg Burnt silica 2 mg

Magnesiumstearat 3 mg Magnesium stearate 3 mg

Aus folgenden Bestandteilen wurde eine Sirupsuspension hergestellt: A syrup suspension was made from the following ingredients:

trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg trans-3-bromo-N-cyclopropylcinnamic acid amide 300 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg Sodium carboxymethyl cellulose 20 mg

Mikrokristalline Zellulose 100 mg Microcrystalline cellulose 100 mg

Glycerin 500 mg Glycerin 500 mg

«Polysorbat 80» 10 ml Geschmacksmittel Konservierungsmittel «Polysorbate 80» 10 ml flavor preservative

Zuckersirup q.s. 0,1% q.s. ad 5 ml g) Sugar syrup q.s. 0.1% q.s. ad 5 ml g)

Aus folgenden Bestandteilen wurde eine Sirupsuspension hergestellt: A syrup suspension was made from the following ingredients:

trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg trans-3-fluoro-N-cyclopropylcinnamic acid amide 300 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg Sodium carboxymethyl cellulose 20 mg

Mikrokristalline Zellulose 100 mg Microcrystalline cellulose 100 mg

Glycerin 500 mg Glycerin 500 mg

«Polysorbat 80» 10 ml "Polysorbate 80" 10 ml

Geschmacksmittel q.s. Flavoring agent q.s.

Konservierungsmittel 0,1% Preservative 0.1%

Zuckersirup q.s. ad 5 ml h) Aus folgenden Bestandteilen wurde eine gepresste Tablette hergestellt: Sugar syrup q.s. ad 5 ml h) A pressed tablet was produced from the following ingredients:

trans-3-Brom-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg trans-3-bromo-N-cyclopropylcinnamic acid 300 mg

Maisstärke 50 mg Corn starch 50 mg

55 Mikrokristalline Zellulose 50 mg 55 microcrystalline cellulose 50 mg

Stearinsäure 4 mg Stearic acid 4 mg

Magnesiumstearat 1 mg Magnesium stearate 1 mg

Gebrannte Kieselerde 1 mg i) Aus folgenden Bestandteilen wurde eine gepresste Tablette hergestellt: Burnt silica 1 mg i) A compressed tablet was produced from the following ingredients:

trans-3-Fluor-N-cyclopropylzimtsäureamid 300 mg trans-3-fluoro-N-cyclopropylcinnamic acid amide 300 mg

Maisstärke 50 mg Corn starch 50 mg

Mikrokristalline Zellulose 50 mg Microcrystalline cellulose 50 mg

Stearinsäure 4 mg Stearic acid 4 mg

Magnesiumstearat 1 mg Magnesium stearate 1 mg

Gebrannte Kieselerde 1 mg s Burnt silica 1 mg s

Claims (16)

634551 634551 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of a compound of formula I -CH=CH-Cr {I)> -CH = CH-Cr {I)> NHR NHR worin wherein X Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Trifluormethyl-gruppe; und X is fluorine, chlorine, bromine, iodine or a trifluoromethyl group; and R eine verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, bei der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, R is a branched alkyl group with 4 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl part has 3 to 8 carbon atoms and the alkyl part has 1 to 3 carbon atoms, bedeuten, und, wenn X Fluor oder eine Trifluormethyl-gruppe bedeutet, R auch Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, mit der Massgabe, dass R keine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, wenn X Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III R.NH.W. worin W Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel II mean, and, when X is fluorine or a trifluoromethyl group, R can also be hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, with the proviso that R is not a branched alkyl group when X is chlorine, characterized in that one Compound of Formula III R.NH.W. wherein W is hydrogen or a removable group, with an acid of formula II m-X-Ph.CH=CH.CO,H m-X-Ph.CH = CH.CO, H (II) (II) oder einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt. or one of their functional derivatives. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein R is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Cyclopropylgruppe bedeutet, herstellt. 3. The method according to claim 2, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein R represents a cyclopropyl group. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Fluor oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, herstellt. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein X is fluorine or a trifluoromethyl group. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X Fluor und R eine Cyclopropylgruppe bedeuten, herstellt. 5. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein X is fluorine and R is a cyclopropyl group. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin X eine Trifluormethylgruppe und R eine Cyclopropylgruppe bedeuten, herstellt. 6. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, wherein X is a trifluoromethyl group and R is a cyclopropyl group, is prepared. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin W die Gruppen -CO.H, -CONH2, -CONHR oder die -CO.Alkyl- und die -COO. Alkylgruppen bedeutet, worin in jedem Fall die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt. 7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a compound of formula III, wherein W is the groups -CO.H, -CONH2, -CONHR or the -CO.Alkyl- and the -COO. Alkyl groups means, in which case the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel II ein Säurehalogenid, beispielsweise das Chlorid oder das Säureanhydrid mit einer Verbindung der Formel III, worin W eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt. 8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that as a functional derivative of the acid of formula II, an acid halide, for example the chloride or the acid anhydride, is reacted with a compound of formula III, in which W is a removable group. 5 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel II das Säureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge Schwefelsäure mit einer Verbindung der Formel III, in der W eine abspaltbare Gruppe bedeutet, 5 9. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the functional anhydride of the acid of formula II, the acid anhydride in the presence of a catalytic amount of sulfuric acid with a compound of formula III, in which W is a cleavable group, io umsetzt. io implements. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel II ein Säureamid, ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder einen Alkylester oder Alkylthioester, 10. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that an acid amide, an acid halide, an acid anhydride or an alkyl ester or alkylthioester as the functional derivative of the acid of formula II, i5 worin in jedem Fall die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, mit einer Verbindung der Formel III, worin W Wasserstoff bedeutet, umsetzt. i5 in which in each case the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms, with a compound of the formula III in which W is hydrogen. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel 11. The method according to claim 10, characterized in that as a functional derivative of the acid of the formula 20 II einen Alkylester umsetzt. 20 II converts an alkyl ester. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Säure der Formel II das Säurechlorid umsetzt. 12. The method according to claim 10, characterized in that the acid chloride is reacted as a functional derivative of the acid of formula II. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeich- 13. The method according to claim 12, characterized in 25 net, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie 25 net that you can implement in the presence of a base, such as Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, durchführt. Triethylamine, pyridine, dimethylaniline, potassium carbonate or sodium carbonate. 14. Verfahren zur Herstellung des trans-3-Fluor-N-cyclo-propylzimtsäureamids nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 14. A process for the preparation of the trans-3-fluoro-N-cyclo-propylcinnamic acid amide according to claim 1, characterized in 30 zeichnet, dass man das trans-3-Fluor-zimtsäureamid mit Cyclopropylamin umsetzt. 30 shows that the trans-3-fluorocinnamic acid is reacted with cyclopropylamine. 15. Verfahren zur Herstellung von trans-3-Trifluor-methyl-N-cyclopropylzimtsäureamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-3-Trifluormethylzimt- 15. A process for the preparation of trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropylcinnamic acid amide according to claim 1, characterized in that trans-3-trifluoromethyl cinnamon 35 säurechlorid mit Cyclopropylamin umsetzt. 35 acid chloride reacted with cyclopropylamine. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten flüssigen Medium durchführt." 16. The method according to any one of claims 1 and 10 to 15, characterized in that one carries out the reaction in an inert liquid medium. " 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- 17. The method according to claim 1, characterized in 40 net, dass eine Verbindung der Formel IF 40 net that a compound of formula IF CH : CH-C CH: CH-C (II')3 (II ') 3 worin so X Fluor oder die Trifluormethylgruppe; und wherein X is fluorine or the trifluoromethyl group; and Y ein Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, dass X nicht Fluor ist, wenn Y eine Äthylgruppe bedeutet, eingesetzt wird. Y represents a halogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, provided that X is not fluorine when Y represents an ethyl group. 55 18. trans-3-Trifluormethyl-N-cyclopropylzimtsäureamid als Verbindung der Formel I, hergestellt nach Anspruch 6. 55 18. trans-3-trifluoromethyl-N-cyclopropylcinnamic acid amide as a compound of the formula I, prepared according to claim 6.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5116877A (en) * 1989-02-02 1992-05-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical use for cinnamamide derivatives
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104432097A (en) * 2014-12-16 2015-03-25 段占娥 Natural enriching substance for relieving physical fatigue

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