DE2720915C2 - N? 1? -Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanes and drugs containing these compounds as an active ingredient - Google Patents

N? 1? -Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanes and drugs containing these compounds as an active ingredient

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DE2720915C2 DE2720915A DE2720915A DE2720915C2 DE 2720915 C2 DE2720915 C2 DE 2720915C2 DE 2720915 A DE2720915 A DE 2720915A DE 2720915 A DE2720915 A DE 2720915A DE 2720915 C2 DE2720915 C2 DE 2720915C2
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Description

Ri Benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyi, Phenyläthenyl, 3,4-Dimethoxypheny!äthenyl oder Pyridyl bedeutet,
R: Methyl bedeutet, undRi benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyi, Phenyläthenyl, 3,4-Dimethoxypheny! Äthenyl or Pyridyl means,
R : means methyl, and

R1 Wasserstoff und R4 4-Halogen bedeuten, und deren Säureadditionssalze.R 1 is hydrogen and R 4 is 4-halogen, and their acid addition salts.

2. Arzneimittel enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch I und übliche Träger- und Hilfsstoffe.2. Medicaments containing a pharmacologically effective amount of a compound according to claim I. and usual carriers and auxiliaries.

Die Erfindung betrifft Ni-Acyl^-hydroxy-l^-diaminopropane, deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. The invention relates to Ni-acyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropanes, their pharmacologically acceptable salts, Process for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients.

NrAcyl^-hydroxy-l^-diaminopropane sind bisher in den deutschen Offenlegungsschriften 22 21 558 und 23 14 993 beschrieben worden und stellen dort wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazcpin- und Benzodiazocinderivaten dar, welche das Zentralnervensystem beeinflussen und auf Grund ihrer Eigenschaften als Tranquilizer, Sedativa oder Anticonvulsiva dienen können. Eine selbständige pharmakologischc Wirkung ist Tür diese N|-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane nicht beschrieben worden.NrAcyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane are so far in the German Offenlegungsschriften 22 21 558 and 23 14 993 has been described and are there valuable intermediates for the preparation of Benzodiazcpin- and benzodiazocine derivatives which affect the central nervous system and because of their properties Can serve as tranquilizers, sedatives, or anticonvulsants. An independent pharmacological c Effect has not been described for this N | -acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue NrAcyl^-hydroxy-l^-diaminopropanc mit wertvollen pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften zu schaffen.The present invention is based on the object of using new NrAcyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane to create valuable pharmacological and therapeutic properties.

Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß die neuen NrAcyl^-hydroxy-l^-diaminopropanc einen ulkustherapeutischen Effekt besitzen, ohne daß Einflüsse auf die Magensekretion und das Zentralnervensystem gegeben sind.Surprisingly, it was found that the new NrAcyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane one Have an ulcer therapeutic effect without influencing gastric secretion and the central nervous system given are.

Die Erfindung betrifft NrAcyl^-hydroxy-l^-diaminopropane der allgemeinen Formel IThe invention relates to NrAcyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane of the general formula I.

R1-CO-NH-CH2-CH-CH2-N-^R 1 -CO-NH-CH 2 -CH-CH 2 -N- ^

OHOH

worinwherein

Rj einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 -20 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, dessen Ring gegebenenfalls mit einer Methylgruppe subRj is a straight-chain or branched alkyl radical with 1-20 carbon atoms, a cycloalkyl or cycloalkylmethyl radical with 3-7 carbon atoms, whose ring optionally with a methyl group sub

stituiert sein kann, bedeutet,can be established means

R< Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Rj und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, d-Ci-Alkylreste oder C|-Cr Alkoxyreste bedeutenR <denotes hydrogen or a straight-chain or branched alkyl radical with 1-3 carbon atoms, and Rj and R 4 can be identical or different and denote hydrogen, halogen, d-Ci-alkyl radicals or C | -Cr alkoxy radicals

oderor

Ri Benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, Phenyläthenyl, 3,4-Dimethoxyphenyläthenyl oder Pyridyl bedeutet.Ri means benzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, phenylethenyl, 3,4-dimethoxyphenylethenyl or pyridyl.

R, Methyl bedeutet, und.R, means methyl, and.

Rj Wasserstoff und R4 4-Halogen bedeuten,Rj is hydrogen and R 4 is 4-halogen,

und deren Säureadditionssalze.and their acid addition salts.

AJs gerade öder verzweigte Älkylreste für R| kommen beispielsweise in Frage: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, 2-MethyIpropyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methyibutyl, 3-MethylbutyI, 3-Pentyl, 1,1-DimethylpropyI,Neopentyl,Hexyi,2-Hexyl,3-Hexyl, !,l-Dimethylbutyl.Heptyl^-Heptyl.S-Heptyl^-Heptyl, Octyl, 3,4,4-Trimethylpentyl, 1-Methyl-l-äthyIpentyI, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyi, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl. Bevorzugt werden die Älkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen.AJs straight or branched alkyl radicals for R | for example: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, 2-methyibutyl, 3-methylbutyl, 3-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl , !, l-Dimethylbutyl.Heptyl ^ -Heptyl.S-Heptyl ^ -Heptyl, Octyl, 3,4,4-trimethylpentyl, 1-methyl-1-ethyIpentyI, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, Pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl or eicosyl. The alkyl radicals with 4 are preferred up to 8 carbon atoms.

Als Cycloalkyireste, welche gegebenenfalls über eine Methylengruppe mitderCarboxamidgruppe verbunden sein können, eignen sich beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Diese Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylreste können mit einer Methylgruppe substituiert sein. Beispielsweise kommen dafür in Frage: l-Methylcyclopentyl, l-Methylcyclohexyl, l-Methylcycloheptyl.As cycloalkyl radicals, which are optionally connected to the carboxamide group via a methylene group Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl are, for example, suitable. These cycloalkyl or cycloalkylmethyl radicals can be substituted with a methyl group. For example The following are possible: l-methylcyclopentyl, l-methylcyclohexyl, l-methylcycloheptyl.

R2 hat vorzugsweise die Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl, kann aber auch die Bedeutung von Äthyl, Propyl oder Isopropyl haben.R 2 preferably has the meaning of hydrogen or methyl, but can also have the meaning of ethyl, propyl or isopropyl.

R1 und R4 können gleich oder verschieden sein, wobei sie die Bedeutung Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oderChlor, aberauch Brom oder Jod, Alkyl, insbesondere Methyl, aberauch Äthyl, Propyl oder Isopropyl, oder Alkoxy, vczugsweise Methoxy, aber auch Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy haben können. Bevorzugt wird die Mono^bstitution in 4-Stellung durch Fluor oder Chlor.R 1 and R 4 can be identical or different, whereby they mean hydrogen, halogen, preferably fluorine or chlorine, but also bromine or iodine, alkyl, especially methyl, but also ethyl, propyl or isopropyl, or alkoxy, preferably methoxy, but also ethoxy, Can have propoxy or isopropoxy. Preference is given to monobstitution in the 4-position by fluorine or chlorine.

Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan der allgemeinen Formel IlThe new compounds are obtained by using a 2-hydroxy-1,3-diaminopropane of the general Formula Il

R3 R 3

NH2-CH2-CH- CH2-NNH 2 -CH 2 -CH- CH 2 -N

worin R2, R1 und Rj die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Carbonsäu/ederivat der allgemeinen Formel IIIwherein R 2 , R 1 and Rj have the abovementioned meaning, with a carboxylic acid derivative of the general formula III

R1-C-XR 1 -CX

IlIl

OO

worin R, die obengenannte Bedeutung hat und X Halogen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder O — CO — Y ist, worin Y R| oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -100C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck zur Umsetzung bringt.in which R, has the abovementioned meaning and X is halogen, a low molecular weight alkoxy group or O - CO - Y, in which YR | or a low molecular weight alkoxy group, in an inert solvent at temperatures between -10 0 C and the boiling point of the solvent used at normal pressure or at elevated pressure leads to implementation.

Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Im Überschuß eingesetzt, können die tertiären Amine zusätzlich als inerte Lösungsmittel dienen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton,Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol,Toluol oder Chlorbenzol.The reaction is preferably carried out in the presence of an acid-binding reagent, such as. B. potassium carbonate, Sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine or pyridine. In excess used, the tertiary amines can also serve as inert solvents. As an inert solvent are, for example, methylene chloride, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, or toluene Chlorobenzene.

Bei Verwendung einer Verbindung III, in welcher X die Bedeutung einer niedermolekularen Alkoxygruppe hat, wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt, wobei auch im Überschuß eingesetzter Ester als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung kann durch Zugabe eines Metallalkoholate als Katalysator, wie beispielsweise Aluminiumisopropylat, begünstigt werden.When using a compound III in which X is a low molecular weight alkoxy group has, the reaction is expediently carried out in a closed vessel, also in excess used ester can serve as a solvent. The reaction can be carried out by adding a metal alcoholate as a catalyst, such as aluminum isopropoxide, are favored.

Die nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff hat, können durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden N-Alkylverbindungen übergeführt werden. Dies geschieht beispielsweise nach den aus der Literatur bekannten Verfahren der rcduktiven Carbonyl-Aminierung wie der Leuckart-Wallach- bzw. Eschweiler-Clarke-Reaktion (s. H. Krauch, W. Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie [1976], S. 126 und 131) oder durch Alkylierung mit Dialkylsulfaten (s. Houben-Weyl, Xl/1 [1957], S. 207 ff).The compounds of the formula I obtained by this process, in which R 2 is hydrogen, can be converted into the corresponding N-alkyl compounds by subsequent alkylation in a manner known per se. This is done, for example, according to the reactive carbonyl amination processes known from the literature, such as the Leuckart-Wallach or Eschweiler-Clarke reaction (see H. Krauch, W. Kunz, Reactions of Organic Chemistry [1976], p. 126 and 131) or by alkylation with dialkyl sulfates (see Houben-Weyl, Xl / 1 [1957], p. 207 ff).

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auf die von M. Chadwick et al. in J. Med. Chem. 9. S. 874 (1966) beschriebene Weise hergestellt werden.The starting compounds of the general formula II can be based on the method described by M. Chadwick et al. in J. Med. Chem. 9. S. 874 (1966) described manner.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlor- und BromwasserstolTsäure oder Orthophosphorsäure als geeignet erwiesen.The resulting compounds of general formula I can, if desired, by reaction with inorganic or organic acids into their physiologically acceptable acid addition salts by methods known per se be transferred. As acids, for example, malonic acid, succinic acid, Fumaric acid, maleic acid, cyclohexylaminosulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, chlorine and Hydrobromic acid or orthophosphoric acid proved to be suitable.

Hin weiteres Verfahren zur Herstellung von N,-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropanen der allgemeinen Formel ιAnother process for the preparation of N, -acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanes of the general formula ι

R1-CO-NH-CH2-CH-CH2 R 1 -CO-NH-CH 2 -CH-CH 2

5 OH5 OH

in welcher R,, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IVin which R 1 , R 2, R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, is characterized in that compounds of the general formula IV

ίο Ri-CO-NH-CH2—Zίο Ri-CO-NH-CH 2 —Z

in welcher R, die oben genannte Bedeutung hat und Z —CH(OH)—CH2—Halogen, vorzugsweise die Äthylenchlorhydringruppe, oderin which R, has the abovementioned meaning and Z —CH (OH) —CH 2 —halogen, preferably the ethylene chlorohydrin group, or

15 -CH-CH2 15 -CH-CH 2

ist, mit einem Anilin der allgemeinen Formel Vis, with an aniline of the general formula V

R3 R 3

in welcher R1, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 200C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, aber höchstens 150°C, umsetzt.in which R 1, R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, in the presence of a solvent at temperatures between 20 0 C and the boiling point of the solvent used, but more than 150 ° C, is reacted.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran Benzol, Toluol, Xylol, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid bzw. Eisessig, durchgeführt.The reaction is generally carried out in a solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, Isopropanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran benzene, toluene, xylene, sulfolane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Hexamethylphosphorsäuretriamid or glacial acetic acid carried out.

Bei Verwendung einer Verbindung der Formel IV, in welcher Z die Bedeutung —CH(OH)—CH2— Halogen hat, kann das im Überschuß eingesetzte Anilin der Formel V das Lösungsmittel ersetzen und die Umsetzung beispielsweise bei 80-15O0C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird man bei Temperaturen zwischen 15-6O=C in Gegenwart eines Siiureakzeptors, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, arbeiten.When using a compound of formula IV in which Z is -CH (OH) -CH 2 - halogen, with the aniline of formula V used in excess can replace the solvent and the reaction can be carried out for example at 80-15O 0 C. It is preferable to work at temperatures between 15 ° -60 ° C. in the presence of an acid acceptor, such as, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.

Die Umsetzung der Verbindung IV, wobei Z eine Äthylenepoxygruppe bedeutet, mit dem Anilin der allgemeinen Formel V kann beispielsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart eines Katalysators erfolgen. So kann die Umsetzung beispielsweise in Eisessig durchgeführt werden.The reaction of the compound IV, where Z is an ethylene epoxy group, with the aniline of the general Formula V can be carried out, for example, at the boiling point of the solvent. the However, the reaction can also take place in the presence of a catalyst. For example, it can be implemented in Glacial acetic acid can be carried out.

Ausgangsverbindungen der Formel iV, worin Z die Bedeutung von —CH(OH)— CHrHalogen hat, können beispielsweise durch Umsetzung von 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidin mit den aliphatischen oder cycloaliphatischen Säurechloriden, in welchen R| die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise gewonnen werden (H. E. Carter et al., J. Amer. Chem. Soc. 75 S. 2503 [1955], M. Bergmann et al., Chem. Ber. 54 S. 1645 [1921]).Starting compounds of the formula IV, in which Z has the meaning of —CH (OH) - CHrHalogen, can for example by reacting 2-phenyl-5-chloromethyloxazolidine with the aliphatic or cycloaliphatic Acid chlorides in which R | has the meaning given above, in a manner known per se (H. E. Carter et al., J. Amer. Chem. Soc. 75 p. 2503 [1955], M. Bergmann et al., Chem. Ber. 54 P. 1645 [1921]).

Ausgangsverbindungen der Formel IV, in weichen Z Epoxyäthyl ist, können z. B. entsprechend der Literaturstelle »Houben-Weyl«, Methoden der Org. Chemie, 6/3, S. 374 ff., (1965), hergestellt werden, indem die 1,2-Halogenhydrine der Formel IV in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. gepulvertem Natrium- oder Kaliumhy-Starting compounds of the formula IV, in which Z is epoxyethyl, can, for. B. according to the reference "Houben-Weyl", Methods of Org. Chemistry, 6/3, p. 374 ff., (1965), are produced by the 1,2-halohydrins of formula IV in the presence of a strong base, such as. B. powdered sodium or potassium hy-

droxid, und eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt werden. Auch ohne vorherige Isolierung können die Epoxide IV entsprechend dem obigen Verfahren in die gewünschten l-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane I übergeführt werden.
Die nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff hat, können durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden N-Alky !verbindungen übergeführt werden.hydroxide, and an inert solvent such as ether, dioxane, tetrahydrofuran, benzene or toluene, are reacted at room temperature or elevated temperature. The epoxides IV can also be converted into the desired l-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanes I in accordance with the above process without prior isolation.
The compounds of the formula I obtained by this process, in which R 2 is hydrogen, can be converted into the corresponding N-alkyl compounds by subsequent alkylation in a manner known per se.

Durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren können in an sich bekannter Weise die erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I in die gewünschten Säureadditionssalze übergeführt werden. Aus den erhaltenen Säureadditionssalzen lassen sich die freien Basen isolieren.By reaction with inorganic or organic acids, the obtained free bases of the general formula I are converted into the desired acid addition salts. the end The free bases can be isolated from the acid addition salts obtained.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte ulkushemmende Wirkung. Es ist bekannt, daß die Ätiologie des Uikusleidens sehr komplexer Natur ist. Da mit den bisher gebräuchlichen Pharmaka jeweils nur Teilaspekte dieses vielschichtiger, Geschehens beeinflußt werden, konnten auch nur begrenzte Erfolge erzielt werden (s. Blum, Schweiz. Med. Wochenschrift, 106 [1976] S. 1457).The new compounds and their salts have valuable therapeutic properties, in particular show they have a pronounced anti-ulcer effect. It is known that the etiology of uicus disease is very complex Nature is. Since with the previously used pharmaceuticals only partial aspects of this complex, Events can be influenced, only limited successes could be achieved (see Blum, Switzerland. Med. Wochenschrift, 106 [1976] p. 1457).

Nach Demliiig (L. Demling, Klin. Gastroenterologie I, [ 1973], S. 202) ist im Falle der Magen- und Darmulzeration das Gleichgewicht der auf die Schleimhaut einwirkenden aggressiven und defensiven Faktoren gestört. Eine Therapie muß daher darauf ausgerichtet sein, dieses Gleichgewicht wieder herzustellen.
Bisherige therapeutische Bestrebungen zielten auf eine Reduktion der aggressiven Faktoren (Salzsäure, Pepsin) ab.According to Demliiig (L. Demling, Klin. Gastroenterologie I, [1973], p. 202), in the case of gastric and intestinal ulceration, the balance of the aggressive and defensive factors acting on the mucous membrane is disturbed. Therapy must therefore aim to restore this balance.
Previous therapeutic efforts aimed at reducing the aggressive factors (hydrochloric acid, pepsin).

Anticholinergika, wie /.. B. Atropin, haben sich vor allem wegen ihrer schon bei geringer Dosierung auftretenden Nebenwirkungen in der Ulkustherapie nicht durchgesetzt. Antazida haben keine heilungsfördernde Wirkung. Ihr therapeutischer Wert beschränkt sich aul'die schmerzlindernde Komponente, die nach neueren Untersuchungen beim Ulcus duodeni bestritten wird (s. Blum a. a. O.). Die Abkömmlinge der Glycyrrhetinsäure sollen einen ulkustherapeutischen Effekt besitzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen, wie aldosteronähnliche F.fTekte mit Kaliumverlust, Natrium- und Wasser-Retention, limitieren jedoch die Möglichkeit einer breiten Anwendung. Psychopharmaka haben sich in der Ulkustherapie aus Mangel an Wirkung nicht durchsetzen können. Ihre ZNS-Wirkungen, wie Sedierung und Motilitätsbeeinflussung, sind zudem in der ambulanten Therapie unerwünscht.Anticholinergics, such as / .. B. Atropine, have proven themselves mainly because of their occurring even at low doses Side effects in ulcer therapy not enforced. Antacids do not promote healing. Their therapeutic value is limited to the pain-relieving component, which according to recent studies is contested in ulcus duodeni (see Blum supra). The derivatives of glycyrrhetinic acid are said to have an ulcer therapeutic effect. Serious side effects, such as those similar to aldosterone However, effects with loss of potassium, sodium and water retention limit the possibility of a wide range Use. Psychotropic drugs have not been able to establish themselves in ulcer therapy due to a lack of effect. Their CNS effects, such as sedation and influencing motility, are also used in outpatient therapy undesirable.

Die vorliegenden neuen Verbindungen besitzen hingegen eine ausgeprägte direkte ulkushemmende Wirkung bei guter therapeutischer Breite, ohne daß die Magensekretion beeinflußt wird. So kommt es zu einer Wiederherstellung des durch die Erkrankung gestörten physiologischen Gleichgewichts an der Schleimhaut.The present new compounds, however, have a pronounced direct ulcer-inhibiting effect with a good therapeutic range, without influencing gastric secretion. So there is a recovery the physiological equilibrium in the mucous membrane disturbed by the disease.

Beschreibung der pharmakologischen UntersuchungsmethodenDescription of the pharmacological research methods

1. Akute Toxizität1. Acute toxicity

Die akute 7-Tage-Toxizität wird nach einmaliger Applikation per os an der weißen nüchternen NrviRi-iviaub bestimmt. Die Berechnung der LD5„-Werte erfolgt über EDV durch eine Probitanalyse IL. Cavalli-Sforza, Ciustav Fischer-Verlag, Stuttgart [1964], Grundbegriffe der Biometrie, S. 153 IT.).The acute 7-day toxicity is determined after a single application orally on the white, sober NrviRi-iviaub. The calculation of the LD 5 "values is carried out by EDP using a probit analysis IL. Cavalli-Sforza, Ciustav Fischer-Verlag, Stuttgart [1964], Basic Concepts of Biometry, p. 153 IT.).

2. Prüfung am Indomethacinulkus der Ratte2. Examination on the indomethacin ulcer of the rat

(Modifizierte Versuchsanordnung nach U. Jahn und R. W. Adrian, Arzneim. Forsch. [Drug. Res.] 19, [19691, S. 36)(Modified test arrangement according to U. Jahn and R. W. Adrian, Arzneimittel. Forsch. [Drug. Res.] 19, [19691, p. 36)

Die Prüfsubstanz wird mindestens 6 männlichen Ratten von 170 bis 220 g Körpergewicht in einem Volumen von 0,5 ml Suspensionsmedium/100 g Tiergewicht per os appliziert. Die Tiere der Kontrollgruppe erhalten das entsprechende Volumen des Suspensionsmediums. Eine Stunde nach der Applikation werden den Ratten 20 mg/kg Indomethacin oral in 0,5 ml Suspcnsionsmedium/100 g Tiergewicht zur Erzeugung von Ulzera verabreicht. Die Tiere werden 24 h nach der Indomethacin-Applikation getötet.The test substance is at least 6 male rats from 170 to 220 g body weight in one volume of 0.5 ml suspension medium / 100 g animal weight applied per os. The animals in the control group received this corresponding volume of the suspension medium. One hour after the application, the rats 20 mg / kg indomethacin administered orally in 0.5 ml suspension medium / 100 g animal weight to generate ulcers. The animals are sacrificed 24 hours after the indomethacin application.

Die Auswertung erfolgt modifiziert nach O. Münchow, (Arzneim. Forsch. [Drug Rs.] 4, [1954] S. 341 -344). Es werden Mittelwert und Standardabweichung der Ulkuszahlen berechnet und anschließend die Hemmwirkung von Test- und Standardsubstanz in Prozent gegenüber der Kontrolle bestimmt.The evaluation is modified according to O. Münchow, (Arzneimittel. Forsch. [Drug Rs.] 4, [1954] pp. 341-344). It mean and standard deviation of the ulcer numbers are calculated and then the inhibitory effect of test and standard substance determined in percent compared to the control.

3. Wirkung aurdie Magensekretion der narkotisierten Ratte (pH-Messung)3. Effect on gastric secretion of the anesthetized rat (pH measurement)

Für die Untersuchung derSubstanzwirkungaufdie Magensekretion wird die modifizierte Versuchsanordnung nach M. N. Ghosh und H. O. Schild (Brit. J Pharmacol. 13, [1958] S. 54) benutzt. Die Untersuchung wird an narkotisierten (Urethan-Narkose) männlichen Ratten im Gewicht von 200 bis 230 g durchgeführt. Hierfür werden die Rattenmägen über einen Kardia- und Pylorus-Katheter mit 1 ml/min, einer n/4000 Natriumhydroxidlösung perlundiert. Die pH-Werte des Perl'usates. das den Magen über den Pylorus-Katheter verläßt, werden mit Emsiab-Meßketten gemessen und fortlaufend registriert. . .The modified test arrangement is used to investigate the effect of the substance on gastric secretion after M. N. Ghosh and H. O. Schild (Brit. J Pharmacol. 13, [1958] p. 54) used. The examination is on anesthetized (Urethane anesthesia) performed on male rats weighing 200 to 230 g. For this will be the rat stomachs via a cardia and pyloric catheter at 1 ml / min, a n / 4000 sodium hydroxide solution pearled. The pH values of the perl'usate. that leaves the stomach via the pyloric catheter are measured with Emsiab electrodes measured and continuously registered. . .

Zur Kontrollwertbestimmung erfolgt nach einer Vorlaufzeit von 20 Minuten eine intraperitoneale Applikation von 10 mg/kg Acetylcholin. Der Kontrollw ert wird gleich 100 gesetzt. Nach Wiedererreichen der Ausgangsbasis wird die Testsubstanz intraduodenal appli/.iert.To determine the control value, an intraperitoneal application takes place after a lead time of 20 minutes of 10 mg / kg acetylcholine. The control value is set equal to 100. After returning to the starting point the test substance is applied intraduodenally.

Zur Auswertung wird das Flächen-Intregal numerisch mit Hilfe der Simpsonschen Regel ermittelt. Die Sekretionshemmung ersibt sich aus der Differenz zwischen den Flächen vor und nach Substanzgabe.For the evaluation, the area intregal is determined numerically with the help of Simpson's rule. The inhibition of secretion arises from the difference between the areas before and after substance administration.

Zum Beispiel wurden folgende neue Verbindungen nach den beschriebenen Methoden untersucht:For example, the following new compounds were investigated using the methods described:

1. NrAcetyl-Nrmethyl-N2-(4-chIorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan1. N r acetyl-N r methyl-N 2 - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane

2. N|-Hexanoyl·N■.-methyl-N^-<4-Πuorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan2. N | -hexanoyl · N ·. -Methyl-N ^ - <4-fluorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane

3. Ni-Hexadecanoyl-Nrmethyl-Ni^-chlorphenyD^-hydroxy-l^-diaminopropan3. Ni-Hexadecanoyl-Nrmethyl-Ni ^ -chlorphenyD ^ -hydroxy-1,4-diaminopropane

4. Ni-Cyclopropylcarbonyl-Nrmethyl-Nrphenyl-I-hydroxy-l.S-diaminopropan4. Ni-Cyclopropylcarbonyl-Nrmethyl-Nrphenyl-I-hydroxy-1.S-diaminopropane

5. Ni-CycIohexylcarbonyl-N^-methyl-N -phenyl^-hydroxy-M-diaminopropan5. Ni-CycIohexylcarbonyl-N ^ -methyl-N -phenyl ^ -hydroxy-M-diaminopropane

6. N,-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N:-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan6. N, -Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N : - (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane

7. NrCyclohexyicarbonyl-Ni-propyl-N-phenyl^-hydroxy-l^-diarninopropan7. Nr Cyclohexyicarbonyl-Ni-propyl-N-phenyl ^ -hydroxy-1-4-diinarinopropane

8. NrPhenacetyl-Ni-methyl-NH+^hlorphenyiH-hydroxy-l^-diaminopropan M) '). N,-Cinnamoyl-N%methyl-N,-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan8. NrPhenacetyl-Ni-methyl-NH + ^ hlorphenyiH-hydroxy-l ^ -diaminopropane M) '). N, -Cinnamoyl-N% methyl-N, - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane

10. N -(3.4-Dimethoxycinnamoyl)-Nrmethyl-Nr(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-!,3-diaminopropan10. N - (3,4-Dimethoxycinnamoyl) -N r methyl-N r (4-chlorophenyl) -2-hydroxy - !, 3-diaminopropane

11. N -Picolinoyi-Nrmethyl-N2-(4-ch!orphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan11. N -Picolinoyi-N r methyl-N 2 - (4-ch! Orphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane

Als Siandard-Substan/en dienten: h5 The following were used as standard substance / s: h5

Λ) Alropinsullal
B) Sucus ÜQuiritiaeΛ) Alropinsullal
B) Sucus ÜQuiritiae

Die nachfolgende Tabelle 1 enthält die gefundenen Werte. Aus ihnen geht eindeutig hervor, daß die crfindungsgemäßen Substanzen bei fehlender Magensekretionshemmung eine gute Ulkuswirkung aufweisen.Table 1 below contains the values found. From them it is clear that the cr Substances in the absence of gastric secretion inhibition have a good ulcer effect.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich in bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Kapseln oder Dragees, S,The compounds of the general formula I and their salts can be converted into the customary ones in a known manner pharmaceutical preparation forms, e.g. in solutions, suppositories, tablets, capsules or dragees, S,

einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei oraler Applikation 50 bis 150 mg und die Tagesdo.sis 150 Iiincorporate. For adults, the single dose for oral administration is 50 to 150 mg and the daily dose is 150 Ii

bis 450 mg.up to 450 mg.

Tabelle 1Table 1

Nr. LD50 p. o. (mg/kg) lndomethacinulkus MagensekretionshemmungNo. LD50 p. o. (mg / kg) indomethacin ulcer inhibition of gastric secretion

Dosis p. o. (mg/kg.) 1Vn Hemmung Dosis p. o. (mg/kg) "/i. HemmungDose po (mg / kg.) 1 Vn inhibition dose po (mg / kg) "/ i. Inhibition

11 2 2602 260 150150 3333 300300 00 22 4 3204,320 150150 4444 300300 00 33 >68!0> 68! 0 150150 4040 300300 00 44th >1 470> 1 470 147147 3636 300300 00 55 3 2003,200 150150 4747 300300 00 66th >1 470> 1 470 150150 4040 300300 00 77th >1 470> 1 470 150150 3434 300300 00 88th 3 8603 860 7575 2626th 300300 00 99 >68l0> 68l0 6868 3232 300300 00 1010 >6810> 6810 7575 3232 300300 00 1111th 3 3003,300 6868 7171 300300 00 AA. 721721 1212th 2626th 0,5 i. p.*)0.5 i. p. *) 100100 BB. > 10 000> 10,000 150150 1313th 300300 00

*) Atropin zeigt bei niedriger Dosierung bereits eine starke Hemmung der Magensekretion, aber hat hierbei keinen ausreichenden Effekt auf das Magengeschwür: eine höhere Dosis ist wegen der bekannten Nebenwirkungen nicht indiziert.*) Atropine already shows a strong inhibition of gastric secretion at a low dose, but it is not sufficient Effect on gastric ulcer: a higher dose is not indicated because of the known side effects.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1The following examples serve to illustrate the invention. example 1

27,0 g N,-Methyl-N|-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Ha) werden in 300 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 16,5 gTriüthylamin zugegeben. Anschließend werden 15,4 g Acetanhydrid in 50 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 15stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und gut durchgemischt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand gewonnen, der aus Athylacetat/Äther kristallisiert. Man erhält 19,1g N|-Acetyl-N2-methyl-N2-phcnyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt von 73-74°C. IR-Spektrum (KBr): 1637 cm"1 (- CONH -).27.0 g of N, -Methyl-N | -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane (Ha) are dissolved in 300 ml of chloroform. 16.5 g of triethylamine are added to the solution. 15.4 g of acetic anhydride in 50 ml of chloroform are then added dropwise at room temperature. After standing for 15 hours at room temperature, the reaction solution is mixed with water and mixed thoroughly. The organic phase is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate. After filtering and evaporating the solvent in vacuo, an oily residue is obtained which crystallizes from ethyl acetate / ether. 19.1 g of N | -acetyl-N 2 -methyl-N 2 -phynyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 73-74 ° C. are obtained. IR spectrum (KBr): 1637 cm " 1 (- CONH -).

Beispiel 2Example 2

Wird die Verbindung (II a) gemäß Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Propionsäureanhydrid versetzt, so erhält man Ni-Propionyl-Nrmethyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 75-77°C.If the corresponding amount of propionic anhydride is added to compound (II a) according to Example 1, Ni-propionyl-N r methyl-N 2 -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 75-77 ° C. is obtained.

Beispiel 3Example 3

Wird die Verbindung (Ha) gemäß Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Buttersäureanhydrid umgesetzt, so erhält man N,-Bii-yryl-N2-rnethyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diarninopropan mit Schmelzpunkt 55-56°C.If the compound (Ha) is reacted according to Example 1 with the corresponding amount of butyric anhydride, N, -Bi i- yryl-N 2 -methyl-N 2 -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point 55- 56 ° C.

Beispiel 4Example 4

Wird anstelle (Ha) das N,-Methyl-N,-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Hb) mit der entsprechenden Menge Buttersäureanhydrid entsprechend Beispiel 1 umgesetzt, so erhält man N|-Butyryl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 59-600C.If instead of (Ha) the N, -Methyl-N, - (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane (Hb) is reacted with the corresponding amount of butyric anhydride according to Example 1, N | -Butyryl- N 2 -methyl- N 2 - (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with melting point 59-60 0 C.

Beispiel 5Example 5

Wird die Verbindung (Hb) mit der entsprechenden Menge Isobuttersäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt, so erhält man N|-lsobutyryl-N2-methyl-N2-(4-nuorphenyl)-2-hydroxy-'r,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 110-112°C. "If the compound (Hb) is reacted with the corresponding amount of isobutyric anhydride according to Example 1, N-isobutyryl-N2-methyl-N 2 - (4-nuophenyl) -2-hydroxy-'r, 3-diaminopropane with a melting point of 110 is obtained -112 ° C. "

Beispiel 6Example 6

Wird die Verbindung (Hb) gemäß Beispiel 1 mit der entsprecuenden Menge Valeriansäureanhydrid umgesetzt, se erhält man N,-Valeroyl-Nrmethyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als Öl.When the compound (Hb) is reacted according to Example 1 with the entsprec u crowd valeric se is obtained N, N--Valeroyl r methyl-N 2 - (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-l, 3-diaminopropane as an oil .

Beispiel 7Example 7

Wird die Verbindung (Ha) gemäß Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Hexansäureanhydrid umgesetzt, so crhiilt man N|-Hexanoyl-N2-methyI-N:-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als Öl.If the compound (Ha) is reacted according to Example 1 with the corresponding amount of hexanoic anhydride, in this way one uses N | -hexanoyl-N2-methyI-N: -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane as an oil.

Beispiel 8Example 8

50,0 β N|-MeiMyi-N|-(4-criiorp!icnyl)-2-hydroxy 1,3-diair.inopropan <!!c), gelöst in 500 m! Chloroform, werden mit 25,7 g Triüthylamin versetzt. Anschließend werden bei Raumtemperatur unter Rühren 24,8 g n-Butyrylchlorid zugetropft. Nach 16 Stunden wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und gut durchgemischt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfendes Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand gewonnen, der aus Äthylacetat/ Petroläther kristallisiert. Es werden 45 g N|-Butyryl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 72-73°C gewonnen.50.0 β N | -MeiMyi-N | - (4-criiorp! Icnyl) -2-hydroxy 1,3-diair.inopropane <!! c), dissolved in 500 m! Chloroform, 25.7 g of triethylamine are added. 24.8 g of n-butyryl chloride are then added dropwise at room temperature with stirring. After 16 hours, the reaction solution is mixed with water and mixed thoroughly. The organic phase is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate. After filtering and evaporating the solvent in vacuo, an oily residue is obtained which crystallizes from ethyl acetate / petroleum ether. 45 g of N-butyryl-N 2 -methyl-N 2 - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 72-73 ° C. are obtained.

Beispiel 9Example 9

Entsprechend Beispiel 8 wird N|-Methyl-Nrphenyi-2-hydroxy-l,3-diaminopropan(Ha) mit der entsprechenden Menge Pivaloylchlorid zu N|-(2,2-Dimethylpropionyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-!,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 79-800C umgesetzt.According to Example 8, N | -Methyl-N r phenyi-2-hydroxy-1,3-diaminopropane (Ha) with the corresponding amount of pivaloyl chloride to N | - (2,2-dimethylpropionyl) -N 2 -methyl-N2-phenyl -2-hydroxy - !, 3-diaminopropane with melting point 79-80 0 C implemented.

Beispiel 10Example 10

Entsprechend Beispiel 8 wird die Verbindung (lic) mit der entsprechenden Menge Isovaleroylchlorid zu N|- lsovaleroyl-N2-methyl-N'-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 80-82°C umgesotz! According to Example 8, the compound (lic) with the corresponding amount of isovaleroyl chloride is converted to N | - Isovaleroyl-N2-methyl-N '- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 80-82 ° C reversed!

Beispiel 11Example 11

Entsprechend Beispiel 8 wird die Verbindung (lic) mit der entsprechenden Menge Hexanoylchlorid .~u N,-llexanoyl-N2-methyl-N2-(+-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 79-80°C umgesetzt.
IR-Spektrum (KBr): 1634 cm"1 (- CONH -).According to Example 8, the compound (lic) with the corresponding amount of hexanoyl chloride. ~ U N, -llexanoyl-N2-methyl-N 2 - (+ - chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point 79-80 ° C implemented.
IR spectrum (KBr): 1634 cm " 1 (- CONH -).

Beispiel 12Example 12

Entsprechend Beispiel 8 wird die Verbindung N,-Methyl-Nr(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1.3-diaminopropan (lib) mit der entsprechenden Menge Capronsäurechlorid zu NrHexanoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-I,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 46-49°C umgesetzt.According to Example 8, the compound N, -Methyl-Nr (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane (lib) with the appropriate amount of caproic acid chloride to N r hexanoyl-N2-methyl-N 2 - (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point 46-49 ° C implemented.

IR-Spektrum (KBr): 1642 cm"1 (- CONH -).IR spectrum (KBr): 1642 cm " 1 (- CONH -).

Beispiel 13Example 13

Wird die Verbindung (Hb) mit Diäthylacetylchlorid entsprechend Beispiel 8 umgesetzt, so erhält man NrDiälhylacetyl-N2-methyl-N:-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-d!aminopropan mit Schmelzpunkt 91-92°C.When the compound (Hb) with Diäthylacetylchlorid according to Example 8 reacted, one obtains N r Diälhylacetyl-N2-methyl-N - (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-l, 3-d aminopropane with melting point 91-92 °! C.

Beispiel 14Example 14

Wird die Verbindung(IIc) mit n-Heptanoylchlorid entsprechend Beispiel 8 umgesetzt, so erhält man Ν,-Heptanoyl-N:-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 70-710C.If the compound (IIc) is reacted with n-heptanoyl chloride as in Example 8, Ν, -Heptanoyl-N : -methyl-N 2 - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 70- is obtained. 71 0 C.

Beispiel 15Example 15

21,5 g der Verbindung (lic) werden in 250 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 15 ml Pyridin werden 16,3 g Capryloylchlorid zugefügt. Nach 15stündigem Stehen können nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung entsprechend Beispiel 1 20,4 g Ni-Capiyloyl-Ni-methyl-Ni-H-chlorphenyl^-hydroxy-M-diaminopropan mit Schmelzpunkt 55-56°C aus Hexan gewonnen werden.21.5 g of the compound (lic) are dissolved in 250 ml of benzene. After adding 15 ml of pyridine, 16.3 g are obtained Capryloyl chloride added. After standing for 15 hours, the reaction mixture can be worked up accordingly Example 1 20.4 g of Ni-Capiyloyl-Ni-methyl-Ni-H-chlorophenyl ^ -hydroxy-M-diaminopropane with Melting point 55-56 ° C can be obtained from hexane.

Beispiel 16Example 16

Wird die Verbindung (Hb) entsprechend Beispiel 8 mit 2-Äthylhexanoylchlorid umgesetzt, so erhält man N ,-(2-Äthylhexaroyl)-NrmethyI-Ni-(4-nuorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73-75°C. s If the compound (Hb) is reacted with 2-ethylhexanoyl chloride according to Example 8, N, - (2-ethylhexaroyl) -N r methyl-Ni (4-nuophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point is obtained 73-75 ° C. s

Beispiel 17Example 17

Eine Lösung von 21,5 g NrMethyl-Ni-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diam!nopropan (lic) in 15 ml Pyridin und 250 ml Methylenchlorid wird mit 17,7 g Pelargonsäurechlorid unter Rühren tropfenweise versetzt Zunächst to beläßt man die Reaktionslösung 6 Stunden bei Raumtemperatur, erwärmt dann 2 Stunden auf 40-450C. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man ein Rohöl, das nach Filtration über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Toluol/Chloroform ein Öl ergibt, das aus Äther/Hexan kristallisiert Es werden 16,9 g N ,-N onanoyl-N2-me*hyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 62-64°C erhalten.A solution of 21.5 g of NrMethyl-Ni (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diam! Nopropane (lic) in 15 ml of pyridine and 250 ml of methylene chloride is mixed with 17.7 g of pelargonic acid chloride dropwise with stirring initially, to is left, the reaction solution for 6 hours at room temperature, then heated for 2 hours at 40-45 0 C. after working up of the reaction mixture to obtain a crude oil, which gives an oil after filtration through alumina of activity grade II with toluene / chloroform from ether / Hexane crystallizes 16.9 g of N, -N onanoyl-N 2 -me * hyl-N 2 - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 62-64 ° C are obtained.

H Beispiel 18H Example 18

Wird die Verbindung (Hc) entsprechend Beispiel 17 mit Palmitinsäurechlorid umgesetzt, so erhält man Nr Hexadecanoyl-N2-methyI-N:-{4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diarninopropan mit Schmelzpunkt 78°C.If the compound (Hc) is reacted with palmitic acid chloride according to Example 17, no Hexadecanoyl-N2-methyl-N: - {4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane, melting point 78 ° C.

Beispiel 19Example 19

Wird die Verbindung (lic) entsprechend Beispiel 11 mit Stearinsäurechlorid umgesetzt, so erhält man N,-OctadecanoyS-Nj-methyl-N2-(4-chlorphenyI)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 52-53°C.If the compound (lic) is reacted with stearic acid chloride according to Example 11, N, -OctadecanoyS-Nj-methyl-N 2 - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 52-53 ° C. is obtained .

Beispiel 20Example 20

9 g N]-Methyl-Nrphenyl-2-hydroxy-l,3-diaminoproDan (Ha) werden mit 150 ml Äthylacetat 8 Stunden im9 g of N] -Methyl-Nrphenyl-2-hydroxy-l, 3-diaminoproDan (Ha) are mixed with 150 ml of ethyl acetate for 8 hours in the

Autoklaven bei 13O0C erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohöl durch Säulenchromalographie an Al2O3 der Aktivitätsstufe II unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt. Man erhält nach Kristal-Autoclave at 13O 0 C heated. After the solvent has been stripped off, the crude oil is purified by column chromatography on Al 2 O 3 of activity level II using methylene chloride. According to crystal

lisation aus Äthylacetat/Äther 6,8 g N,-Acetyl-N2-methyI-N:-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73-74°C.lization from ethyl acetate / ether 6.8 g of N, -acetyl-N 2 -methyI-N : -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point 73-74 ° C.

Beispiel 21Example 21

In Abänderung des Beispiels 20 wird die Verbindung (Ha) mit 150 m! Äthylacetat 8 Stunden im Autoklaven bei 130°C erhitzt, wobei 2 g Aluminiumisopropylat zugesetzt werden. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, das Rohöl in 150 ml Äthanol gelöst und unter Rühren bei 600C mit 50 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 1,5 Stunden wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand werden durch Kristallisation aus Äthylacetat/Äther 7,1 g Ν,-Acetyl-Nj-methyl-Nrphenyl^-hydroxy-l.S-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73-74°C gewonnen.In a modification of example 20, the connection (Ha) with 150 m! Ethyl acetate heated in an autoclave at 130 ° C. for 8 hours, with 2 g of aluminum isopropoxide being added. To work up the reaction mixture, the solvent is removed in vacuo, the crude oil dissolved in 150 ml of ethanol and treated under stirring at 60 0 C with 50 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution. After 1.5 hours, the ethanol is distilled off in vacuo. 7.1 g of Ν, -acetyl-Nj-methyl-Nrphenyl ^ -hydroxy-IS-diaminopropane with a melting point of 73-74 ° C. are obtained from the residue by crystallization from ethyl acetate / ether.

Beispiel 22Example 22

19 g der Verbindung dia) werden mit 11,6 g Triethylamin in 150 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatür mit 11 g Cyclopropylcarbonsäurechlorid umgesetzt. Nach lOstündigem Stehen wird entsprechend Beispiel I aufgearbeitet. Es werden 23 g N,-Cyclopropylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyi-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 86-88°C aus Aceton/Petroläther erhalten.
IR-Spektrum (KBr): 1645 cm"1!- CONH -).19 g of the compound dia) are dissolved with 11.6 g of triethylamine in 150 ml of chloroform and reacted with 11 g of cyclopropylcarboxylic acid chloride at room temperature. After standing for 10 hours, it is worked up as in Example I. 23 g of N, -cyclopropylcarbonyl-N 2 -methyl-N 2 -phenyi-2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 86-88 ° C. are obtained from acetone / petroleum ether.
IR spectrum (KBr): 1645 cm " 1 ! - CONH -).

Beispiel 23Example 23

Wird die Verbindung (Ha) entsprechend Beispiel 22 mit Cyclobutylcarbonsäurechlorid umgesetzt, erhält man N|-Cyciobutylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als Öl.If the compound (Ha) is reacted with cyclobutylcarboxylic acid chloride according to Example 22, N | -Cyciobutylcarbonyl-N 2 -methyl-N 2 -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane is obtained as an oil.

Beispiel 24Example 24

Die Verbindung (Ha) wird entsprechend Beispiel 22 mit Cyclopentylcarbonsäurechlorid zu Ν,-Cyclopcntylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 88-900C umgesetzt.The compound (Ha) is reacted according to Example 22 with Cyclopentylcarbonsäurechlorid to Ν, -Cyclopcntylcarbonyl-N 2 -methyl-N 2 -phenyl-2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with melting point 88-90 0 C.

Beispiel 25Example 25

Die Verbindung (II b) wird entsprechend Beispiel 22 mit Cyclopentylcarbonylchlorid in N ,-Cyclopcntylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-nuorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 90-920C übergeführt.The compound (II b) is according to Example 22 with Cyclopentylcarbonylchlorid in N, -Cyclopcntylcarbonyl-N 2 -methyl- N 2 - converted (4-nuorphenyl) -2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with melting point 90-92 0 C.

Beispiel 26Example 26

Die Verbindung (lic) wird entsprechend Beispiel 8 mit Cyclopentylcarbonsiiurechlorid in Ni-Cyclopentyicarbonyl-Nrmethyl-N,-(4-chlorphcnyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 94-96°C übergeführt.The compound (lic) is as described in Example 8 with Cyclopentylcarbonsiiurechlorid in Ni-Cyclopentyicarbonyl-N r methyl-N, - (4-chlorphcnyl) -2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with melting point 94-96 ° C transferred.

Beispiel 27Example 27

Entsprechend Beispiel 22 werden 25 g 3-Anilino-2-hydroxy-l-aminopropan in 350 ml Chloroform gelöst, mit 16,6 g Triäthylamin und anschließend mit 22,1 g Cyclohexylcarbonsäurechlorid versetzt Es werden 27 g Ni-Cyclohexylcarbonyl-N-rphenyl^-hydroxy-l^-diaminopropan mit Schmelzpunkt 149-150°C aus Äthanol kristallisiert erhalten.According to Example 22, 25 g of 3-anilino-2-hydroxy-1-aminopropane are dissolved in 350 ml of chloroform, with 16.6 g of triethylamine and then 22.1 g of cyclohexylcarboxylic acid chloride are added. 27 g are added Ni-Cyclohexylcarbonyl-N-rphenyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane with melting point 149-150 ° C from ethanol get crystallized.

Beispiel 28Example 28

19 g NrMethyl-Ni-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Ila) werden entsprechend Beispiel 22 mit 15,5 g Cyclohexylcarbonsäurechlorid umgesetzt. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 25,8 g Ni-Cyclohexylcarbonyl-Nj-methyl-Ni-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan kristallin aus Benzol/Petroläther erhalten mit Schmelzpunkt 83-85°C 1R-Spektrum (KBr): 1642 cm"1 (- CONH -).19 g of NrMethyl-Ni-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane (Ila) are reacted according to Example 22 with 15.5 g of cyclohexylcarboxylic acid chloride. After standing at room temperature for 12 hours, the reaction product is worked up as in Example 1. 25.8 g of Ni-cyclohexylcarbonyl-Nj-methyl-Ni-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane are obtained in crystalline form from benzene / petroleum ether with a melting point of 83-85 ° C. 1R spectrum (KBr): 1642 cm " 1 (- CONH -).

Beispiel 29Example 29

In Abänderung des Beispiels 28 werden 19 g der Verbindung (Ha) in 150 ml Pyridin gelöst. In die eisgekühlte Lösung werden 15,5 g Cyclohexylcarbonsäurechlorid getropft. Nach 12stündiger Reaktionszeit ist die Ausbeute an isoliertem NrCyciohexyicarbunyi-NS-methyl-NS-phenyl^-hydroxy-l^-diamir.opropar. 25 g. Der Schmelzpunkt ist 83-85°C.In a modification of Example 28, 19 g of the compound (Ha) are dissolved in 150 ml of pyridine. In the ice-cold 15.5 g of cyclohexylcarboxylic acid chloride are added dropwise to the solution. After a reaction time of 12 hours, the yield is on isolated Nr Cyciohexyicarbunyi-NS-methyl-NS-phenyl ^ -hydroxy-l ^ -diamir.opropar. 25 g. The melting point is 83-85 ° C.

Beispiel 30Example 30

In Abänderung des Beispiels 28 werden 9 g der Verbindung (Ha) in 200 ml Benzol gelöst und 10 ml Cyclohexylcarbonylchlorid zugegeben. Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß werden 50 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben und 1 Stunde bei etwa 600C gerührt. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 werden Π gNpCyclohexylcarbonyl-Ni-methyl-Nj-phenyl^-hydroxy-l^-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83-85°C erhalten.In a modification of Example 28, 9 g of the compound (Ha) are dissolved in 200 ml of benzene and 10 ml of cyclohexylcarbonyl chloride are added. After 4 hours refluxing 50 ml of 10% aqueous sodium hydroxide are added and stirred for 1 hour at about 60 0 C. After working up as in Example 1, Π gNpCyclohexylcarbonyl-Ni-methyl-Nj-phenyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane with a melting point of 83-85 ° C are obtained.

Beispiel 31Example 31

In Abänderung des Beispiels 28 werden 12,8 g Cyclohexylcarbonsäure in 300 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 11,1 g Triäthylamin werden bei 0-50C !1,9 g Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Nach 30 Minuten wird auf -!O0C abgekühlt und eine Lösung von 18 g der Verbindung dia) in 200 ml Chloroform zugefügt. Nach 2stündigem Stehen bei 0-50C wird die Reaktionsmischung aufgearbeitet. Die Ausbeute an N,-Cyclohexylcarbonyl-Ni-methyl-N^phenyl^-hydroxy-l^-diaminopropan beträgt 20,4 g; Schmelzpunkt 83-85°C.In a modification of Example 28, 12.8 g of cyclohexylcarboxylic acid are dissolved in 300 ml of chloroform. After addition of 11.1 g of triethylamine, 1.9 g of ethyl chloroformate are added at 0-5 0 C!. O cooled 0 C and a solution of 18 g of the compound dia) in 200 ml of chloroform added - after 30 minutes is on!. After standing for 2 hours at 0-5 ° C., the reaction mixture is worked up. The yield of N, -Cyclohexylcarbonyl-Ni-methyl-N ^ phenyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane is 20.4 g; Melting point 83-85 ° C.

Beispiel 32Example 32

7,8 g des nach Beispiel 27 erhaltenen N|-Cyclohexylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropans werden in 54 ml Ameisensäure mit 27 ml 36%iger wäßriger Formalinlösung 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis. Die mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellte Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 6,2 g NrCyclohexylcarbonyl-^-methyl-^-phenyl^-hydroxy-M-diaminopropan, Schmelzpunkt 83-85°C.7.8 g of the N | -cyclohexylcarbonyl-N 2 -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane obtained according to Example 27 are heated in 54 ml of formic acid with 27 ml of 36% strength aqueous formalin solution for 3 hours on a water bath. For working up, it is poured onto ice. The solution made alkaline with dilute sodium hydroxide solution is extracted with chloroform. After the usual work-up, as described in Example 1, 6.2 g of cyclohexylcarbonyl - ^ - methyl - ^ - phenyl ^ -hydroxy-M-diaminopropane, melting point 83-85 ° C., are obtained.

Beispiel 33Example 33

2,3 g des nach Beispiel 27 erhaltenen N,-Cyclohexylcarbony!-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropans werden in 30 ml Dioxan mit 2,5 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser und 2,7 ml Dimethylsulfat 30 Minuten bei 600C gerührt. Man versetzt mit 5 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung und beläßt die Temperatur weitere 10 Minuten. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und die Substanz, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus Chloroform isoliert. Durch Kristallisation werden 1,6 g Ni-Cyclohexylcarbonyl-Ni-mcthyl-Nrphenyl^- hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87-850C erhalten.2.3 g of the N, -Cyclohexylcarbony! -N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane obtained according to Example 27 are dissolved in 30 ml of dioxane with 2.5 g of sodium bicarbonate in 5 ml of water and 2.7 ml of dimethyl sulfate 30 Stirred at 60 ° C. for minutes. 5 ml of 10% strength sodium hydroxide solution are added and the temperature is left for a further 10 minutes. The solvent is then removed in vacuo and the substance, as described in Example 1, isolated from chloroform. By crystallization, 1.6 g of Ni-cyclohexylcarbonyl-Ni-mcthyl-Nrphenyl ^ - hydroxy-l, 3-diaminopropane with melting point 87-85 0 C. were obtained.

Beispiel 34Example 34

Wird N|-(2-Methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 27 umgesetzt, erhält man N|-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 100-1030C.If N | - (2-methylphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane is reacted with cyclohexylcarboxylic acid chloride as in Example 27, N | -cyclohexylcarbonyl-N2- (2-methylphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane is obtained with melting point 100-103 0 C.

Beispiel 35Example 35

Wird N|-(3-Methylphenyl)-2-hydroxy-1.3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Heispiel 27 umgesetzt, erhält man NrCyclohexylcarbonyl-Nj-O-methylphenyD^-hydroxy-l^-diaminopropan mit SchmelzDunkt 142-145°C.If N | - (3-methylphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with cyclohexylcarboxylic acid chloride correspondingly Reacted in Example 27, Cyclohexylcarbonyl-Nj-O-methylphenyD ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane is obtained with melting point 142-145 ° C.

Beispiel 36Example 36

Wird N,-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 27 umgesetzt, erhält man N|-Cyclohexylcarbonyl-N2-{2-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87-89°C.If N, - (2-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane is reacted with cyclohexylcarboxylic acid chloride in accordance with Example 27, N | -Cyclohexylcarbonyl-N 2 - {2-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3 diaminopropane with melting point 87-89 ° C.

Beispiel 37Example 37

Wird Nr(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend to Beispiel 27 umgesetzt, erhält man NrCyclohexylcarbonyl-Ni-H-bromphenyO^-hydroxy-U-diaminopropan mit Schmelzpunkt 148-1500C.If No (4-bromophenyl) -2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with Cyclohexylcarbonsäurechlorid according to Example 27 reacted obtained NrCyclohexylcarbonyl-Ni-H-bromphenyO ^ -hydroxy-U-diaminopropane with melting point 148-150 0 C.

Beispiel 38Example 38

Wird N|-(3-Chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 27 umgesetzt, erhält man N,-CyclohexyIcarbonyl-N2-(3-chlor-2-methylphenyI)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 124-126°C.If N | - (3-chloro-2-methylphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane is reacted with cyclohexylcarboxylic acid chloride according to Example 27, N, -Cyclohexylcarbonyl-N 2 - (3-chloro-2-methylphenyI) - is obtained 2-hydroxy-1,3-diaminopropane, melting point 124-126 ° C.

Beispiel 39Example 39

Wird N,-(2,6-DimethylphenyI)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 27 umgesetzt, erhält man N,-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2,6-dimethylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 100-1010C.If N, - (2,6-dimethylphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane is reacted with cyclohexylcarboxylic acid chloride as in Example 27, N, -Cyclohexylcarbonyl-N 2 - (2,6-dimethylphenyl) -2-hydroxy- is obtained 1,3-diaminopropane with a melting point of 100-101 0 C.

2s Beispiel 402s example 40

Wird Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 27 mitIf Cyclohexylcarbonsäurechlorid according to Example 27 with

a) N,-Methyl-N,-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,a) N, -Methyl-N, - (4-methylphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane,

b) N,-MeL'.yI-N,-(3-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-dianiiinopropan,b) N, -MeL'.yI-N, - (3-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-dianiiinopropane,

c) N|-Methyl-N ,-^-chlorpbe.nyD^-hydroxy-U-diaminopropan,c) N | -Methyl-N, - ^ - chlorpbe.nyD ^ -hydroxy-U-diaminopropane,

d) N,-Methyl-Nr(4-f1uorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,d) N, -Methyl-Nr (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane,

e) N,-Methyl-N,-(4-methoxy3heny!)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,
Π N|-MethyI-N|-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,e) N, -Methyl-N, - (4-methoxy3heny!) - 2-hydroxy-1,3-diaminopropane,
Π N | -Methyl-N | - (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane,

y- „χ wr\is,j,y|-Nr(34_Hjmetjioxyphenyl)-2-hydroxy-l^-diaminopropan. y- "χ w r \ i s , j, y | -N r (34_Hjmetjioxyphenyl) -2-hydroxy-l ^ -diaminopropane.

h) N|-Methyl-N,-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,h) N | -Methyl-N, - (4-isopropylphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane,

i) Ni-Äthyl-Ni-phenyl^-hydroxy-l^-diaminopropan,i) Ni-ethyl-Ni-phenyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane,

k) Wi-Propyl-Ni-phenyl^-hydroxy-M-diaminopropan oderk) Wi-Propyl-Ni-phenyl ^ -hydroxy-M-diaminopropane or

1) Ni-Isopropyl-Ni-phenyl-i-hydroxy-l^-diaminopropan1) Ni-isopropyl-Ni-phenyl-i-hydroxy-l ^ -diaminopropane

umgesetzt, so erhält manimplemented, so you get

a) N,-Cyclohexylcarbonyl-Ni-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropanmitSchmelzpunkt 110-1130C,
b) N|-CyclohexyIcarbonyI-N2-methyl-N2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 121-123°C,a) N, -Cyclohexylcarbonyl-Ni-methyl-N 2- (4-methylphenyl) -2-hydroxy-l, 3-diaminopropanmitSchmelzpunkt 110-113 0 C,
b) N | -CyclohexyIcarbonyI-N 2 -methyl-N 2 - (3-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point 121-123 ° C,

c) N rCyclohexylcarbonyl-N2-methyl-Nr(4-chIorphenyl)-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan mit Schmelzpunktc) N r Cyclohexylcarbonyl-N 2 -methyl-N r (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point

112-117°C,112-117 ° C,

d) N|-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-nuorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunktd) N | -Cyclohexylcarbonyl-N 2 -methyl-N 2 - (4-nuophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point

105-1060C.105-106 0 C.

e) N|-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-methoxypr-enyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 95-980C,e) N | -Cyclohexylcarbonyl-N 2 -methyl-N 2 - (4-methoxypr-enyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point 95-98 0 C,

0 NrCyclohexylcarbonyl-Nrmethyl-N2-(3,4-dichIorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 136-138°C,0 N r cyclohexylcarbonyl-N r methyl-N 2 - (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point 136-138 ° C,

g) N|-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 104-l'05°C,g) N | -Cyclohexylcarbonyl-N 2 -methyl-N 2 - (3,4-dimethoxyphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 104-105 ° C,

h) N,-Cyclohexylcarbonyl-N1-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 107- l'08°C,h) N, -Cyclohexylcarbonyl-N 1 -methyl-N 2 - (4-isopropylphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 107-108 ° C,

i) Ni-Cyclohexylcarbonyl-^-äthyl-Nrphenyl^-hydroxy-US-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87-89°C,^i) Ni-Cyclohexylcarbonyl - ^ - äthyl-Nrphenyl ^ -hydroxy-US-diaminopropane with melting point 87-89 ° C, ^

k) N|-Cyclohexylcarbonyl-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 84-8S0C, 1) Ni-Cyclohexylcarbonyl-N.-isopropyl-NrphenyW-hydroxy-U-diaminopropan mit Schmelzpunkt 8O-82°C.k) N | -Cyclohexylcarbonyl-N 2 -propyl-N 2 -phenyl-2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with melting point 84-8S 0 C, 1) Ni-cyclohexylcarbonyl-N-isopropyl-NrphenyW-hydroxy-U -diaminopropane with melting point 80-82 ° C.

Beispiel 41Example 41

Entsprechend den Versuchsbedingungen des Beispiels 33 werden 3,8 gNi-Cyclohexylcarbonyl-Nrphcnyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan in 30 ml Dioxan mit 4,1 g Natriumbicarbonat in 6,9 ml Wasser nach Zugabe von 6,0 ml Diäthylsulfat 30 Minuten auf 600C erwärmt. Das wie in Beispiel 33 isolierte Rohöl ergibt nach ReinigungIn accordance with the test conditions of Example 33, 3.8 g of Ni-cyclohexylcarbonyl-naphthyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane in 30 ml of dioxane are mixed with 4.1 g of sodium bicarbonate in 6.9 ml of water after the addition of 6.0 ml of diethyl sulfate 30 Heated to 60 0 C minutes. The crude oil isolated as in Example 33 gives after purification

über präparative Schichtchromatographie (Kieselgelplatten PF-254, Fa. Merck, mit Chlorolbrrr./Äthylacetat/ Äthanol 70/70/30 als Laufmittel) 2,1 g aus Cyclohexan kristallisierendes Ni-Cyclohexylcarbonyl-Ni-äthyl-N,-phenyl-2-hydroxy-I,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87-89°C.via preparative layer chromatography (silica gel plates PF-254, Merck, with chlorolbrrr./ethyl acetate/ Ethanol 70/70/30 as the mobile phase) 2.1 g of Ni-cyclohexylcarbonyl-Ni-ethyl-N, -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane crystallizing from cyclohexane with melting point 87-89 ° C.

Beispiel 42Example 42

Durch Umsetzung von N,-Methyl-N,-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Ha) mit 1-Methyl-cyclohexylcarbonsäurecblorid entsprechend Beispiel 27 erhält man N,-(l-Methylcyclohexylcarbonyl)-N2-methyl-NrphenyI-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83-85°C.By reacting N, -Methyl-N, -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane (Ha) with 1-methyl-cyclohexylcarboxylic acid chloride according to Example 27, N, - (l-methylcyclohexylcarbonyl) -N 2 -methyl- N r phenyI-2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 83-85 ° C.

Beispiel 43Example 43

Wird die Verbindung (Ha) mit Cyclohexylacetylchlorid entsprechend Beispiel 27 umgesetzt, erhält man N1-Cyclohexylacetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 100-1010C.When the compound (Ha) with cyclohexylacetyl reacted according to Example 27, one obtains N 1 -Cyclohexylacetyl-N 2 -methyl-N 2 -phenyl-2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with melting point 100-101 0 C.

Beispiel 44Example 44

Wird N|-Methyl-N|-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Cyclohexylacetylchlorid entsprechend Beispiel 27 umgesetzt, so erhält man NrCyclohexylacetyl-Nj-inethyl-Ni-y^-dichlorphenylJ^-hydroxy- !,3-diaminQpropan mit Schmelzpunkt 118—121°C.If N | -Methyl-N | - (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with cyclohexyl acetyl chloride accordingly Example 27 implemented, so you get NrCyclohexylacetyl-Nj-ynethyl-Ni-y ^ -dichlorphenylJ ^ -hydroxy- !, 3-diamine / propane with a melting point of 118-121 ° C.

Beispiel 45Example 45

Wird die Verbindung (Ha) mit Cycloheptylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 27 umgesetzt, erhält man NrCycloheptylcarbonyl-Nrmethyl-N^-phenyW-hydroxy-l^-diaminopropan mit Schmelzpunkt 89-91°C.If the compound (Ha) is reacted with cycloheptyl carboxylic acid chloride according to Example 27, is obtained man NrCycloheptylcarbonyl-Nrmethyl-N ^ -phenyW-hydroxy-l ^ -diaminopropane with melting point 89-91 ° C.

Beispiel 46 Setzt man Phenacetylchlorid entsprechend Beispiel 8 mitExample 46 If phenacetyl chloride according to Example 8 is used

a) N|-Methyl-N]-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Ha),a) N | -Methyl-N] -phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane (Ha),

b) N,-Methyl-N,-(4-fluorphenyI)-2-hydvoxy-l,3-diaminopropan (Hb) oderb) N, -Methyl-N, - (4-fluorophenyI) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane (Hb) or

c) N|-Methyl-N|-(4-ch!orphenyl)-2-hydroxy-l,3-diarninopropan (lic)c) N | -Methyl-N | - (4-ch! orphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane (lic)

3030th 3535 4040

um, so erhält manum, one obtains

a) N|-Phenacetyl-N2-methyl-Ni-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 82-84°C,a) N | -Phenacetyl-N 2 -methyl-Ni-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 82-84 ° C,

b) N|-P'\enacetyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 84-860C oderb) N | -P '\ enacetyl-N 2 -methyl-N2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point 84-86 0 C or

c) N|-Phenacetyl-N2-methyl-Nr(4chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 88-900C.c) N | -Phenacetyl-N 2 -methyl-N r (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with melting point 88-90 0 C.

Beispiel 47Example 47

In Abänderung des Beispiels 461 werden 3,6 g N,-Methyl-Ni-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (Ha) mit 3.2 g Phenacetylchlorid in 80 ml Benzol vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird nach Zugabe von 50 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung eine Stunde bei etwa 600C gut durchgemischt. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 lassen nach Abziehen der getrockneten Lösung 3,7 g kristallines N [-Phenacetyl-N:-methyl-Ni-pheir/l-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 82-84°C aus Aceton/Äther erhalten. In a modification of Example 461, 3.6 g of N, -Methyl-Ni-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane (Ha) with 3.2 g of phenacetyl chloride in 80 ml of benzene are refluxed for four hours. Aqueous sodium hydroxide solution is then mixed well for one hour at about 60 0 C after the addition of 50 ml 10%. After working up as in Example 1, 3.7 g of crystalline N [-phenacetyl-N : -methyl-Ni-pheir / l-2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with a melting point of 82-84 ° C. from acetone are removed after the dried solution has been stripped off / Ether received.

Beispiel 48Example 48

In Abänderung des Beispiels 46c erhitzt man 7,5 g Phenylessigsäuremethylester mit 10,7 g der Verbindung (lic) in 100 ml Toluol sechs Stunden unter Rückfluß. Die erkaltete Losung wird mit Wasser versitzt und gut durchgemischt. Dabei fallt nicht umgesetzte Verbindung (lic) aus und wird durch Filtrieren abgetrennt. Aus der organischen Phase des Filtrats werden nach Aufarbeitung wie in Beispiel 8 und anschließender Kristallisation aus Aceton/Petroläther 4,0 g N|-Phenacetyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 88-900C erhalten.In a modification of Example 46c, 7.5 g of methyl phenylacetate are refluxed with 10.7 g of the compound (lic) in 100 ml of toluene for six hours. The cooled solution is spotted with water and mixed well. Unreacted compound (lic) precipitates and is separated off by filtration. After working up as in Example 8 and subsequent crystallization from acetone / petroleum ether, 4.0 g of N | -phenacetyl-N2-methyl-N 2 - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-l, 3- diaminopropane obtained with melting point 88-90 0 C.

Beispiel 49Example 49

Scl/t man 3,4-Dimethoxyphenylacelylchlorid entsprechend Beispiel 8 mit der Verbindung (lic) um, so erhält niiin N,-(3,4-Dimcthoxyphenylacctyl)-N:-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hyd-oxy-l,3-diaminopropan, dessen p-Toluolsulfonat einen Schmelzpunkt von 17O-172°C hat.If 3,4-dimethoxyphenylacelyl chloride is reacted with the compound (lic) according to Example 8, then in N, - (3,4-dimethoxyphenylacctyl) -N : -methyl-N 2 - (4-chlorophenyl) -2- hyd-oxy-1,3-diaminopropane, the p-toluenesulfonate of which has a melting point of 170-172 ° C.

5555 6060

Beispiel 50Example 50

Setzt man Cinnamoylchlorid entsprechend Beispiel 46 mit den Verbindungen (Ha), (Ub) odcr(llc) um, erhält manIf cinnamoyl chloride is reacted according to Example 46 with the compounds (Ha), (Ub) or (IIc) man

a) Ni-Cinnamoyl-Ni-methyl-Nj-phenyl^-hydroxy-l^-diaminopropan mit Schmelzpunkt 121 -123°c,a) Ni-Cinnamoyl-Ni-methyl-Nj-phenyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane with melting point 121-123 ° C,

b) Ni-Cinnamoyl-N^-methyl-Ni-^-fluorphenyD^-hydroxy-I.S-diaminopropan mit Schmelzpunkt
116-1180C oderb) Ni-Cinnamoyl-N ^ -methyl-Ni - ^ - fluorophenyD ^ -hydroxy-IS-diaminopropane with melting point
116-118 0 C or

c) N|-Cinnamoyl-N^-methyl-N3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt
so 114-115°C.c) N | -Cinnamoyl-N ^ -methyl-N 3 - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point
so 114-115 ° C.

Beispiel 51Example 51

Entsprechend Beispiel 8 erhält man durch Umsetzung von 3,4-Dimethoxycinnamoylchlorid und Vcrbindung (lic) das Ni-(3,4-Dimethoxycinnamoyl-N2-methyl-Ni-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 119-1230C.According to Example 8, by reacting 3,4-dimethoxycinnamoyl chloride and compound (lic), Ni (3,4-dimethoxycinnamoyl-N2-methyl-Ni (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane is obtained with Melting point 119-123 0 C.

Beispiel 52Example 52

Zu einer Lösung von 23,0 g N]-Methyl-N|-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (lic) und 12,1 ml Triethylamin in 200 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur unter Rühren 15,3 g Nicotinoylchlorid in 50 ml Chloroform zugetropft. Die Reaktionslösung wird nach 16 Stunden mit Wasser versetzt und gut durchmischt, anschließend die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene ölige Rückstund kristallisiert aus Benzol. Man erhält 26,5 g N|-Nicotinoyl-Ni-methyl-N:-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 112-U4°C.To a solution of 23.0 g of N] -Methyl-N | - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane (lic) and 12.1 ml of triethylamine in 200 ml of chloroform, 15 , 3 g of nicotinoyl chloride in 50 ml of chloroform were added dropwise. After 16 hours, the reaction solution is mixed with water and mixed well, then the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. The oily residue obtained after filtering and evaporating the solvent in vacuo crystallizes from benzene. 26.5 g of N | -nicotinoyl-Ni-methyl-N : - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 112 ° -4 ° C. are obtained.

Beispiel 53Example 53

Wird die Verbindung (lic) entsprechend Beispiel 46 mit Isonicotinoylchlorid umgestizt, erhält man nach Überführung des isolierten Amides in das Hydrochlorid N|-Isonicotinoyl-N2-methyl-Ni-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropanhydrochlorid mit Schmelzpunkt 180-!820C.If the compound (lic) is reacted with isonicotinoyl chloride according to Example 46, after conversion of the isolated amide into the hydrochloride, N | -isonicotinoyl-N2-methyl-Ni- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane hydrochloride is obtained Melting point 180-! 82 0 C.

35 Beispiel 5435 Example 54

13,5 g Picolinsäure werden in 250 ml Chloroform und 15 ml Triethylamin gelöst und bei 0-50C mit 12 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 Min. wird auf -100C abgekühlt und eine Lösung von 21,5 g N,-Methyl-N|-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan (lic) in 200 ml Dimethylformamid zugegeben. Man läßt die Temperatur wieder auf 0-50C ansteigen. Nach 2 Stunden wird die Lösung im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Chloroform gelöst und entsprechend aufgearbeitet. Durch Kristallisation des isolierten Rohölsaus Benzol werden 22 g N.-Picolinoyl-Nrmethyl-Ni^-chlorphenyD^-hydroxy-I^-diaminopropan mit Schmelzpunkt 106-1070C erhalten.13.5 g of picolinic acid are dissolved in 250 ml of chloroform and 15 ml of triethylamine and, at 0-5 0 C with 12 ml of ethyl chloroformate. . After 30 minutes, is cooled to -10 0 C and a solution of 21.5 g of N, -methyl-N | - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-l, 3-diaminopropane (lic) was added in 200 ml of dimethylformamide . The temperature is allowed to rise to 0-5 0 C. After 2 hours the solution is drawn off in vacuo, the residue is dissolved in chloroform and worked up accordingly. By crystallisation of the isolated Rohölsaus benzene obtained with melting point 106-107 0 C. 22 g N-picolinoyl-Nrmethyl-Ni ^ -chlorphenyD ^ -hydroxy-I ^ -diaminopropan.

45 Beispiel 5545 Example 55

Zu einer Lösung von 39,5 g 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidin in 150 ml Chloroform und 16 ml Pyridin werden bei -400C 15,7g Acety lchlorid tropfenweise unter Rühren gegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 14 h Reaktionszeit werden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Nach gutem Durchmischen wird die abgetrennte wäßrige Phase mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels 19,7 g N-Acetyl^-hydroxyO-chlor-l-aminopropan als Öl, das ohne weitere Reinigung weiterTo a solution of 39.5 g of 2-phenyl-5-chlormethyloxazolidin in 150 ml of chloroform and 16 ml of pyridine are added at -40 0 C 15,7g acetylamino lchlorid dropwise with stirring. The solution is allowed to warm to room temperature. After a reaction time of 14 hours, 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added. After thorough mixing, the separated aqueous phase is diluted to twice its volume with water and saturated with sodium chloride. Extraction with methylene chloride gives, after drying and stripping off the solvent, 19.7 g of N-acetyl ^ -hydroxyO-chloro-1-aminopropane as an oil, which can be continued without further purification

verarbeitet werden kann.can be processed.

15 g des N-Acetyl^-hydroxy-S-chlor-l-aminopropans werden zu 6,1 g gepulvertem Kali «hydroxid.) in 200 ml Dioxan gegeben. Nach Zugabe von 14 g 4-Chloranilin wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der ölige Rückstand wird in wenig Äthanol aufgenommen. Nach Zusatz von Äther kristallisieren 8 gNi-Acetyl-Nj-^-chlorphenylH-hydroxy-l^-diaminopropan mit Schmelzpunkt 123-124°C.15 g of N-acetyl-hydroxy-S-chloro-1-aminopropane are converted into 6.1 g of powdered potassium hydroxide in 200 ml Given dioxane. After adding 14 g of 4-chloroaniline, the mixture is stirred at room temperature for 14 h. The solution will be filtered and the solvent removed in vacuo. The oily residue is taken up in a little ethanol. After adding ether, 8 gNi-acetyl-Nj - ^ - chlorophenylH-hydroxy-l ^ -diaminopropane crystallize with Melting point 123-124 ° C.

60 Beispiel 5660 Example 56

In Abänderung des Beispiels 55 werden 4,7 g N-Acetyl^-hydroxyO-chlor-l-aminoproparTmit 4,0 g 4-Chlor anilin in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 10 ml 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Keaktionsmischung mit Toluol, trennt die organische Phase ab, wäscht diese (.5 mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand erhalten. Dieser wird mit Äther digeriert, um nicht umgesetztes 4-ChIoranilin abzutrennen. Es kristallisieren, wie im Beispiel 55 beschrieben, 3,0 g Ni-Acetyl-N2-(4-ch!orphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 123-124°C aus Äthanol/Äther.In a modification of Example 55, 4.7 g of N-acetyl ^ -hydroxyO-chloro-1-aminoproparTmit 4.0 g of 4-chloro aniline are dissolved in 50 ml of isopropanol and stirred with 10 ml of 30% aqueous sodium hydroxide solution for 14 h at room temperature. The reaction mixture is diluted with toluene, the organic phase is separated off, washed (.5 with water and dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent in vacuo, an oily residue is obtained. This is digested with ether to remove unreacted 4 As described in Example 55, 3.0 g of Ni-acetyl-N 2 - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 123-124 ° C. crystallize from ethanol /Ether.

Beispiel 57Example 57

6,8 g des nach Beispiel 55 erhaltenen N|-Acetyl-N:-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropans werden in 54 ml Ameisensäure mit 27 ml 36 %iger wäßriger Formalinlösung3 häuf dem Wasserbad erhitzt. Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis. Die mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellte Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand gewonnen, der ■Mb Äthylacetat/Äther kristallisiert. Man erhält 4,8 g N,-Acetyl-N,-methyl-Ni-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 85-86°C.6.8 g of the N | -acetyl-N : - (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane obtained according to Example 55 are frequently heated in a water bath in 54 ml of formic acid with 27 ml of 36% aqueous formalin solution3. For working up, it is poured onto ice. The solution made alkaline with dilute sodium hydroxide solution is extracted with chloroform. The organic phase is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate. After filtering and evaporation of the solvent in vacuo, an oily residue is obtained, which crystallizes ■ Mb ethyl acetate / ether. 4.8 g of N, -acetyl-N, -methyl-Ni- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 85 ° -86 ° C. are obtained.

Beispiel 58Example 58

3,0 g des nach Beispiel 55 gewonnenen N|-Acetyl-N;-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropans werden in 45 ml Dioxan mit 3,7 g Natriumbicarbonat in 7,5 ml Wasser und 4,1 ml Dimethylsulfat 30 min bei 60°C gerührt. Man versetzt mit 10 ml IO%iger Natriumhydroxidlösung und beläßt die Temperatur weitere 10 min. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und die Substanz in Chloroform aufgenommen. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 55 erhält man 2,0 g N|-Acetyl-N3-methyl-Ni-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 85-86°C.3.0 g of the N | -acetyl-N obtained according to Example 55 ; - (4-Chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane are stirred in 45 ml of dioxane with 3.7 g of sodium bicarbonate in 7.5 ml of water and 4.1 ml of dimethyl sulfate for 30 minutes at 60.degree. 10 ml of 10% sodium hydroxide solution are added and the temperature is left for a further 10 minutes, the solvent is then stripped off in vacuo and the substance is taken up in chloroform. After working up as in Example 55, 2.0 g of N | -acetyl-N3-methyl-Ni- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with a melting point of 85 ° -86 ° C. are obtained.

Beispiel 59Example 59

Werden 19,8 g 2-Phenyl-5-chlormethyl-oxazo!idin entsprechend Beispiel 55 mit 14,7 g Cyclohexylcarbonylchlorid in 8 ml Pyridin und 100 ml Chloroform umgesetzt, so erhält man nach Kristallisation aus Äther/Petroliither 14,0 g N-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-l-aminopropan mit Schmelzpunkt 90-91°C.19.8 g of 2-phenyl-5-chloromethyl-oxazoidine are obtained according to Example 55 with 14.7 g of cyclohexylcarbonyl chloride reacted in 8 ml of pyridine and 100 ml of chloroform, this is obtained after crystallization from ether / petroleum ether 14.0 g of N-cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chloro-1-aminopropane with a melting point of 90-91 ° C.

4,4 g des auf diese Weise erhaltenen Amids werden entsprechend Beispiel 55 mit 2,2 g Anilin in 50 ml Dioxan unter Zusatz von 1,3 g Kaliumhydroxid umgesetzt. 3,0 g Ni-Cyclohexylcarbonyl-Ni-phenyl^-hydroxy-l^-diaminopropan mit Schmelzpunkt 149-15O0C werden aus Äthanol krsitallin erhalten.4.4 g of the amide obtained in this way are reacted according to Example 55 with 2.2 g of aniline in 50 ml of dioxane with the addition of 1.3 g of potassium hydroxide. 3.0 g of Ni-Cyclohexylcarbonyl-Ni-phenyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane with melting point 149-15O 0 C are obtained from ethanol krsitallin.

Beispiel 60Example 60

ι g N-Methylanilin werden mit 2,0 g N-Cyclohexylcarbonyl^-hydroxyO-chlor-l-aminopropan 2 h auf 1300C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird in Chloroform gelöst und mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 55 wird ein Rohöl erhalten, das durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Toluol/Methylenchlorid gereinigt wird. Aus Athylacetat werden 1,4 g Ni-Cyclohexylcarbonyl-Nj-methyl-Ni-phenyl^-hydroxy-l^-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83-85°C erhalten.ι g of N-methyl aniline with 2.0 g of N-cyclohexylcarbonyl-chloro-l ^ -hydroxyO-aminopropane 2 h at 130 0 C heated. After the reaction solution has cooled, it is dissolved in chloroform and washed with dilute aqueous sodium hydroxide solution. After working up as in Example 55, a crude oil is obtained which is purified by column chromatography on aluminum oxide of activity level II with toluene / methylene chloride. 1.4 g of Ni-cyclohexylcarbonyl-Nj-methyl-Ni-phenyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane with a melting point of 83-85 ° C. are obtained from ethyl acetate.

Beispiel 61Example 61

In Abänderung des Beispiels 60 werden 2,2 g N-CyclohexylcarbonyI-2-hydroxy-3-chlor-l-aminopropan und ·>'. 1,3 g N-Meihylanilin mit 0,7 g Kaliumhydroxid in 50 ml Dioxan entsprechend Beispiel 59 umgesetzt. Es werden 2,3 g Nl-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N:-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83-850C aus Benzol/Petroläther erhalten.In a modification of Example 60, 2.2 g of N-cyclohexylcarbonyI-2-hydroxy-3-chloro-1-aminopropane and '>'. 1.3 g of N-methylaniline reacted with 0.7 g of potassium hydroxide in 50 ml of dioxane as in Example 59. There are 2.3 g N l -Cyclohexylcarbonyl-N 2 -methyl-N-phenyl-2-hydroxy-l, 3-diaminopropane with melting point 83-85 0 C from benzene / petroleum ether obtained.

Beispiel 62Example 62

Wird N-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-l-aminopropan entsprechend Beispiel 55 mit 3-Chlor-2-methylanilin umgesetzt, so erhält man Nl-CyclohexylcarbonyI-Ni-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-2-hydroxy-i,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 122-123°C.If N-cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chloro-1-aminopropane is reacted with 3-chloro-2-methylaniline according to Example 55, N l -cyclohexylcarbonyl-Ni (3-chloro-2-methyl-phenyl) is obtained -2-hydroxy-1,3-diaminopropane with melting point 122-123 ° C.

Beispiel 53Example 53

6,0 g N-Cyclohexylcarbonyl^-hydroxyo-chlor-l-aminopropan werden in 80 ml Äther mit 1,8 g gepulvertem Kaliumhydroxid 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Natriumsulfat wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingeengt. Beim Abkühlen kristallisieren 4,5 g N-Cyclohexylcarbonyl^-epoxy-l-aminopropan mit Schmelzpunkt 78-8O°C. 2,5 g des auf diese Weise hergestellten Epoxids werden mit 1,5 g N-Methylanilin und 0,8 g Eisessig 5 h auf 6O0C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst, mit wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und, wie in Beispiel 8 beschrieben, aufgearbeitet. Aus Athylacetat werden 2,6 g Ni-Cyclohexykarbonyl-Ni-methyl-Ni-phenyl^-hydroxy-l^-diaminopropan kristallin vom Schmelzpunkt 83-85°C erhalten. ... ^6.0 g of N-cyclohexylcarbonyl ^ -hydroxyo-chloro-1-aminopropane are stirred in 80 ml of ether with 1.8 g of powdered potassium hydroxide for 18 h at room temperature. After adding sodium sulfate, the solution is filtered and concentrated in vacuo. On cooling, 4.5 g of N-cyclohexylcarbonyl ^ -epoxy-1-aminopropane with a melting point of 78-80 ° C. crystallize. 2.5 g of the epoxide prepared in this way are mixed with 1.5 g of N-methylaniline and 0.8 g of glacial acetic acid for 5 hours at 6O 0 C heated. The reaction mixture is then dissolved in chloroform, washed with aqueous sodium hydroxide solution and, as described in Example 8, worked up. 2.6 g of Ni-cyclohexycarbonyl-Ni-methyl-Ni-phenyl ^ -hydroxy-l ^ -diaminopropane are obtained in crystalline form with a melting point of 83 ° -85 ° C. from ethyl acetate. ... ^

Beispiel 64Example 64

In Abänderung des Beispiels 63 werden 1,8 g N-Cyclohexylcarbonyl^-epoxy-l-aminopropan mit 1,1 g N-Mcthylani!in in 50 ml Isopropano! 6 h unter Rückfiuß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum werden entsprechend dem vorhergehenden Beispiel 1,6 g aus Athylacetat kristallisiertes Nj-Cyclohexylcarbonyl-Nrmethyl-Ni-phenyi-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 83-85°C erhalten.In a modification of Example 63, 1.8 g of N-cyclohexylcarbonyl-epoxy-1-aminopropane with 1.1 g of N-methylamine in 50 ml of isopropano! Heated under reflux for 6 h. After removal of the solvent in vacuo, be in accordance with the preceding example, 1.6 g crystallized from ethylacetate Nj-cyclohexylcarbonyl-N-methyl-r Ni-phenyl-2-hydroxy-l, 3-diaminopropane of melting point 83-85 ° C.

BetspielBetspiel

Entsprechend Beispiel 55 erhalt man aus 2-Phenyl-5-chlormethyloxaiolin mit 3,4-Dimethoxyphenyliicctylchlorid dasN-Q/l-DimethoxyphenylacetyOO-chlor^-hydroxy-l-aminopropan mit Schmelzpunkt 128-1300C. 5 Hieraus läßt 'ich entsprechend Beispiel 63 in Benzol/Tetrahydrofuran N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-2,3-epoxy-1-aminopropan vom Schmelzpunkt 71-740C herstellen.According to Example 55 was obtained from 2-phenyl-5-chlormethyloxaiolin with 3,4-Dimethoxyphenyliicctylchlorid The N-Q / l-DimethoxyphenylacetyOO-chloro ^ -hydroxy-l-aminopropane with melting point 128-130 0 C. It can thus 5 'according to Example I 63 in benzene / tetrahydrofuran N- (3,4-Dimethoxyphenylacetyl) -2,3-epoxy-1-aminopropane manufacture of melting point 71-74 0 C.

5,2 g der vorstehend beschriebenen Epoxyverbindung werden mit 1,2 g Essigsäure und 2,9 g N-methyl-4-5.2 g of the epoxy compound described above are mixed with 1.2 g of acetic acid and 2.9 g of N-methyl-4-

chloranilin 5 h auf 600C erwärmt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 64 erhält man ein Öl, das nach Umsetzungchloraniline heated to 60 ° C. for 5 h. After working up as in Example 64, an oil is obtained which, after reaction

mir p-Toluolsulfonsäure und nach Digerieren mit Petroläther als Salz der p-Toluolsulfonsäure aus Aceton kristal-with p-toluenesulfonic acid and after digestion with petroleum ether as a salt of p-toluenesulfonic acid from acetone crystal-

10 lisiert. Es werden 6,0 g NriS^-DimethoxyphenylacetyO-Nj-methyl-Ni^-chlorphenylH-hydroxy-l^-diami-10 lized. 6.0 g of NriS ^ -DimethoxyphenylacetyO-Nj-methyl-Ni ^ -chlorphenylH-hydroxy-l ^ -diami-

nopropan-p-Toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 17O-172°C erhalten.nopropane-p-toluenesulfonate with a melting point of 170-172 ° C. was obtained.

1414th

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Ni-Acyl-l-hydroxy-lyJ-diaminopropane der allgemeinen Forme! IPatent claims:
1. Ni-acyl-1-hydroxy-lyJ-diaminopropane of the general form! I. Ri-CO-NH-CH2—CH—CH2-NRi-CO-NH-CH 2 -CH-CH 2 -N OHOH won nwon n Ri einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 -20 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder IS Cycloalkylmethylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, dessen Ring gegebenenfalls mit einer MethylgruppcRi is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 -20 carbon atoms, a cycloalkyl or IS Cycloalkylmethyl radical with 3-7 carbon atoms, whose ring optionally with a methyl group substituiert sein kann, bedeutet,
R2 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 -3 Kohlenstoffatomen bedeutet,can be substituted, means
R 2 denotes hydrogen or a straight-chain or branched alkyl radical with 1 -3 carbon atoms, undand R: und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff. Halogen, C|-C-AIkylreste oder Q-C;-2ü Aikoxyreste bedeutenR: and R 4 can be identical or different and are hydrogen. Halogen, C | -C -alkyl radicals or QC; -2ü mean aikoxy radicals oderor
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