AT256813B

AT256813B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamiden

Info

Publication number: AT256813B
Application number: AT53165A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1964-01-22
Filing date: 1965-01-22
Publication date: 1967-09-11
Also published as: ES308357A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamiden der allgemeinen Formel
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worin R-Rg gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen und R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R. i-R obige Bedeutung haben, mit Sulfamid umsetzt.

Die Reaktion sekundärer Benzylamine der allgemeinen Formel II mit Sulfamid geschieht zweckmässigerweise in Gegenwart eines tertiären Amins als Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 250 C, vorzugsweise zwischen 55 und 125 C, z. B. unter Rückfluss bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion kann unter Rühren durchgeführt werden, doch ist dies nicht unbedingt notwendig.

Als tertiäre Amine können erfindungsgemäss aliphatische, aromatische, araliphatische oder gemischt aliphatisch-aromatische Amine verwendet werden, sowie auch stickstoffhaltige basische Heterocyclen wie z. B. N-nied. Alkylpyrrole, Pyridine oder Chinoline.

Die Reaktion primärer Benzylamine (R = H) mit Sulfamid wird zweckmässigerweise in wässerigem Äthanol am Rückfluss durchgeführt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschliessend auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Destillation, Umkristallisation und/oder Chromatographie.

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man gelangen, indem man entweder ein Gemisch, bestehend aus einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel
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worin R. i-Rg obige Bedeutung haben, einem primären Alkylamin der allgemeinen Formel
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worin R6 obige Bedeutung hat, und einem niedrigen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Isopropylalkohol, katalytisch hydriert oder ein Benzoesäurechlorid der allgemeinen Formel
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worin R. i-Rg obige Bedeutung haben, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel VII in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das dabei entstandene N-Alkyl-benzamid anschliessend mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Eine weitere Methode besteht darin, dass man ein entsprechend substituiertes Benzylbromid der allgemeinen Formel
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worin R-Rg obige Bedeutung haben, mit einem primären Alkylamin der allgemeinen Formel VII umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Rg Wasserstoff bedeutet, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Hexamethylentetramin umsetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend mit Hilfe von wässeriger Salzsäure zersetzt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I entfalten eine charakteristische dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem mit sehr geringen oder überhaupt keinen direkten peripheralen Effekten. Ausserdem wirken sie krampflösend und narkosepotenzierend und unterdrücken spinale Reflexe. Anderseits üben die Verbindungen der allgemeinen Formel I im therapeutisch verwendeten Dosenbereich keine anästetischen, primär-analgetischen oder diuretischen Wirkungen aus.

Sie sind weder Reserpin-, Serotonin-, noch Histamin- oder Bradykinin-Antagonisten und potenzieren auch nicht die Wirkung von Dopa.

Auf Grund dieser spezifischen Wirkungsqualitäten stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I daher wertvolle Heilmittel dar, die zur gezielten Therapie verwendet werden können, vor allem als Sedativa, Tranquilizer, zur Narkosepotenzierung, Krampflösung und zur Bekämpfung von Angstzuständen.

Besonders wertvoll ist in dieser Hinsicht das N-Methyl-N- (2, 4-dichlorbenzyl)-sulfamid, das ausserdem noch entzündungshemmend wirkt.

Diese Verbindung zeichnet sich auch durch eine vergleichsweise sehr geringe Toxizität aus (LDg oral bei der Maus = 1180 mg/kg).

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Als Hilfsstoffe werden z. B. verwendet : für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearin-
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Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

N-Methyl-N- (2, 4-dichlorbenzyl)-sulfamid-Tabletten enthalten neben je 10 mg Magnesiumstearat und zwischen 150 und 250 mg Lactose je 5,10, 25,50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die mittlere Tagesdosis soll zwischen 50 und 300 mg betragen.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1 : N-Methyl-N- (2, 4-dichlorbenzyl) -sulfamid : a) N-Methyl-2, 4-dichlorbenzylamin : In einen Schüttelautoclaven werden 53 g (0, 3 Mol) 2, 4-Dichlorbenzaldehyd, 150 g Isopropanol, 25 g aktiviertes Raney-Nickel und eine Lösung von 12, 4 g (0, 4 Mol)

Methylamin in 125 cm3 Isopropanol gegeben. Der Autoclav wird mit Stickstoff ausgespült, anschliessend verschlossen und mit Wasserstoff bis zu einem Druck von 34 at gefüllt. Nach einstündigem Schütteln bei 500 ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celit filtriert. Aufarbeitung des Filtrats : Nach dem Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer wird der Rückstand bei 1 mm Druck destilliert.

Die zwischen 77 und 80
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4-dichlorbenzylamin.12, 5 g (0, 08 Mol) N-Methyl-o-chlorbenzylamin und 5, 8 g (0,06 Mol) Sulfamid werden in 100 cm3 Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter Rühren am Rückfluss so lange erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer entfernt und der zähflüssige Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Das dabei erhaltene N-Methyl-
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15 g (0, 08 Mol) N-Methyl-3, 4-dichlorbenzylamin [Kp. 131-132 /19 mm, hergestellt nach dem im Beispiel l a) beschriebenen Verfahren und 7, 5 g (0, 08 Mol) Sulfamid werden in 100 cm3 Pyridin gelöst.

Die Lösung wird unter Rühren am Rückfluss so lange erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer entfernt und der zähflüssige Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Das dabei erhaltene N-Methyl-N- (3, 4-di-
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starke Bromwasserstoffentwicklung zu bewirken, hinzugefügt.

Nach beendeter Umsetzung wird abgekühlt und das erhaltene rohe 2, 3, 6-Trichlorbenzylbromid in 120 Teilen Chloroform gelöst. b) 2, 3, 6-Trichlorbenzylamin : Eine Lösung von 27, 3 g (0, 1 Mol) rohem 2, 3, 6-Trichlorbenzylbromid in 120 cm3 Chloroform wird im Eisbad gekühlt und anschliessend mit einer gesättigten Chloroformlösung von 15, 4 g (0, 11 Mol) Hexamethylentetramin versetzt und das ganze 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene kristalline Salz wird abfiltriert und das Filtrat weitere 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das noch ausgefallene Salz wird abfiltriert und mit dem vorher erhaltenen vereinigt.

Dieses Salz, das aus rohem 2, 3, 6-Trichlorbenzyl-hexamethylentetramin-bromid besteht, wird zu 55 cm3 6-n Salzsäure hinzugefügt und das ganze einer Wasserdampfdestillation ausgesetzt. Der Kolbenrückstand wird mit 50% iger Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Der Äther wird über Natriumsulfat getrocknet ; anschliessend abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.

Dabei geht das 2, 3, 6-Trichlorbenzylamin bei 96-980 CjO, 7-0, 8 mm über. c) N- (2, 3, 6-Trichlorbenzyl) -sulfamid : 4, 2 g (0, 02 Mol) 2, 3, 6-Trichlorbenzylamin, 3, 8 g (0, 04 Mol) Sulfamid und 80 cm3 Wasser werden zusammen unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird tropfenweise bis zum Entstehen einer klaren Lösung Äthylalkohol zugesetzt. Es wird danach noch während 10 h gerührt und erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur filtriert man das ausgefallene kristalline Produkt ab, kristallisiert es aus Äthanol um und erhält so das N- (2, 3, 6- Trichlorbenzyl) -sulfamid vom Fp. 117 bis 119 .

Beispiel 5 : N- (2, 4-Dichlorbenzyl) -sulfamid :
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alkohol zugesetzt. Nach lOstündigem Erhitzen unter Rühren am Rückfluss wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene kristalline Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus MethanolWasser erhält man das N- (2, 4-Dichlorbenzyl) -sulfamid vom Fp. 129 bis 130 o.
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einer klaren Lösung Äthylalkohol zugetropft. Nach 10stündigem Erhitzen unter Rühren am Rückfluss wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene kristalline Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhält man das N- (2, 3, 4, 5, 6-Pentachlorbenzyl) -sulfamid vom Fp.

204 bis 206 o.

Beispiel 7 : N- (2, 4, 5-Trichlorbenzyl)-sulfamid : 9, 4 g (0, 048 Mol) 2, 4, 5-Trichlorbenzylamin [Kp. 110 /2, 5 mm, das nach dem in Beispiel 4 a) und b) beschriebenen Verfahren hergestellt wurde], 9, 6 g (0, 1 Mol) Sulfamid und 130 cm3 Wasser werden zusammen unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird bis zum Entstehen einer klaren

Lösung Äthylalkohol zugetropft. Nach lOstundigem Erhitzen unter Rühren am Rückfluss wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene kristalline Produkt abfiltriert.

Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhält man das N- (2, 4, 5- Trichlorbenzyl) -sulfamid vom Fp. 151 bis 152 .
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a) N-Methyl-N- (2, 3, 6-trichlorbenzyl)-amin : 40, 9 g (0, 15 Mol) rohes 2, 3, 6-Trichlorbenzylbromid, erhalten nach dem in Beispiel 4 a) beschriebenen Verfahren, werden in 50 cm3 Chloroform aufgelöst, die so erhaltene Lösung wird zu einer gesättigten Lösung von 16 g (0, 5 Mol) Methylamin in Chloroform zugefügt und das ganze während 4 h am Rückfluss erhitzt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während einer Nacht wird das ausgefallene kristalline Methylamin-hydrobromid abfiltriert, das Filtrat auf
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Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert.

Dabei erhält man das N-Methyl-N- (2, 3, 6-trichlorbenzyl)-sulfamid vom Fp. 128, 5 bis 1310.

Beispiel 11 : N-Methyl-N- (4-chlorbenzyl) -sulfamid : 12, 5 g (0, 08 Mol) N-Methyl-p-chlorbenzylamin, 5, 8 g (0, 06 Mol) Sulfamid und 100 cm3 Pyridin werden zusammen unter Rühren am Rückflusskühler solange erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand aus Methanol-Wasser um-
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Methylamin und Sulfamid hergestellt ; Fp. 148-148, 5 .

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamiden der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R1-R5 gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, und R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.5 worin R1-Rij obige Bedeutung haben, mit Sulfamid umsetzt. <Desc/Clms Page number 5>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der all-gemeinen Formel EMI5.1 worin Ri-R gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, und R'6 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ausgeht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.2 worin Ri-Rg gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R-Rg Chlor bedeuten muss, und R6" für Wasserstoff oder Methyl steht, ausgeht.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von N-Alkylbenzylaminen mit Sulfamid in Gegenwart eines tert. Amins als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 250 C, vorzugsweise zwischen 55 und 125 C, vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von primären Benzylaminen mit Sulfamid in wässerigem Äthanol als Lösungsmittel bei dessen Siedetemperatur vornimmt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von N-Methyl-N- (2, 4-dichlorbenzyl)- sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-2, 4-dichlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von N-Methyl-N- (o-chlorbenzyl)- sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-o-chlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Herstellung von N-Methyl-N- (3, 4-dichlor- benzyl)-sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-MethyI-3, 4-dichlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5, zur Herstellung von N- (2, 3, 6-Trichlorbenzyl)- sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 3, 6-Trichlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5, zur Herstellung von N- (2, 4-Dichlorbenzyl)sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 4-Dichlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5 zur Herstellung von N- (2-ChlorbenzyI) -suIfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5, zur Herstellung von N- (3, 4-Dichlorbenzyl)sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 4-Dichlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4 zur Herstellung von N-Methyl-N- (2, 3, 6-trichlorbenzyl)- sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-2, 3, 6-trichlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von N-Methyl-N- (4-chlorbenzyl) -sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-p-chlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5 zur Herstellung von N- (2, 4, 5-Trichlorbenzyl)- sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 4, 5-Trichlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 5 zur Herstellung von N- (2, 3, 4, 5, 6-Pentachlor- benzyl)-sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 3, 4, 5, 6-Pentachlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 zur Herstellung von N-Methyl-N- (2, 6-dichlor- benzyl)-sulfamid, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-2, 6-dichlorbenzylamin mit Sulfamid umsetzt.