DE2526965A1 - Benzylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzylamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

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DE2526965A1 DE19752526965 DE2526965A DE2526965A1 DE 2526965 A1 DE2526965 A1 DE 2526965A1 DE 19752526965 DE19752526965 DE 19752526965 DE 2526965 A DE2526965 A DE 2526965A DE 2526965 A1 DE2526965 A1 DE 2526965A1
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Charles Dr Ing Malen
Jean-Claude Dr Med Poignant
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Science Union et Cie
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Description

Patentanwälte DiPL.i.lNi?. F: Vsickmann, 2526965
Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A. Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 9Ϊ 3921/22
Case: S 3920
HtM/Sch
SCIENCE UNICN ET CIE
14, rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes (Frankreich)
Benzylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft am Stickstoffatom substituierte Benzylamine, insbesondere N-substituierte Benzylamine, deren aromatischer Kern in der meta-Stellung einen Trifluormethylsubstituenten trägt, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die N-substituierten m-Trifluormethyl-benzy!amine der allgemeinen Formel (I)
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(I)
in der
X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,
R. eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Cycloalky!gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und
R^ und R4, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren und bevorzugt auf die Salze mit therapeutisch verträglicfhen Säuren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Das Benzylkohlenstoffatom ist durch mindestens drei verschiedene Gruppen substituiert und aufgrund dieser Tatsache asymmetrisch. Ein solches Molekül kann daher in seine optischen Antipoden aufgespalten werden.
Da der Oxazolinring durch eineoder mehrere geradkettige oder cyclische Kohlenstoffketten substituiert sein kann, können sich Symmetriezentren ergeben, die zu optischen Isomeren Anlaß geben. Die sich hierdurch ergebenden optischen Isomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
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Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:
d -2-/(3*-Trif luormethyl-phenyl) -(^-cyclopropyl^-methyl-aminojoxazolin,
ä-2-/ (-Trif luormethyl-phenyl) - (OC -cyclopropyl) -methyl-amincjoxazolin,
dl-2-/(3'-Trifluormethyl-4'-fluor-phenyl)-(ct-cyclopropyl)-methyl-aminqy-oxazolin,
dl-2-i/(3f,5-Ditrif luormethyl-phenyl)- (oC -cyclopropyl)-methylamino_7-oxazolin,
dl-/2-(3'-Trifluormethyl-phenyl)-2-(oxazolin-2'-yl-amino)/-äthan,
dl-/2-[Oi-cyclopropyl)-2-(oxazolin-2'-yl-amino)-2-(3'-trifluormethyl-phenyl )J/-äthan und
die optischen Isomeren dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze entfalten interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere sehr starke antihypertensive Wirkungen. Andererseits zeigen sie erst bei sehr hohen Dosierungen, die wesentlich höher liegen als die Dosierungen, die zur Erzielung der antihypertensiven Wirkung erforderlich sind, neurodepressive Eigenschaften.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze finden daher in der Humantherapie und der Veterinärmedizin Anwendung als antihypertensive Mittel.
Sie unterscheiden sich von den in der US-PS 3 626 067 beschriebenen Verbindungen analoger Struktur durch ihre erheblich verminderten neurodepressiven Eigenschaften. Das Risiko des Auftretens von Müdigkeitserscheinungen, Sedierungserscheinungen oder Muskellockerungen ist daher stark vermindert.
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Für therapeutische Zwecke werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form van pharmazeutischen Zubereitungen verwendet, die für die Verabreichung auf parenteralem, bukkalem, perlingualera oder rektalem Wege geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz dieser Verbindung neben inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und Hilfsstoffen enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen in Form von Tabletten oder umhüllten Tabletten, Dragees, Lösungen, trinkbaren oder
injizierbaren Suspensionen, Gelkügelchen, Suppositorien, Sublingualtabletten, Gelen, Emulsionen, Sirupen oder Tropfen vor.
Die nützliche Dosierung variiert mit dem Alter des Patienten,
der Schwere der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg. Sie kann zwischen 0,5 mg und 25 mg pro Verabreichung und zwischen 0,5 mg und 8 0 mg täglich liegen. In der Humanmedizin verwendet man vorzugsweise einmal täglich 0,2 mg bis 20 mg.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf ein Verfahren zur Her- ■ stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das darin
besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
C - NH - C - NH - CH - CH - Hal 1 Il . I I
B R3 R4
in der
X, R-, R-, Rn und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B ein Sauerstoffatom und
Hai ein ein Halogenatom bedeuten, durch Erhitzen zu einer Ver-
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bindung der allgemeinen Formel I
Pl M-
C-NH -<?
i V
R2 ^
F3C R4
kondensiert, die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Kombination mit einem optisch aktiven Reagens in die optischen Isomeren aufspalten kann.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, das darin besteht, daß man ein m-Trifluormethyl-benzylamin der allgemeinen Formel III
C-NH2
R2 F3C
in der
X, R.. und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem ίο -Halogenalkyl-isocyanat der allgemeinen Formel IV
X - CH - CH - M= C = B ι ι
Ko R/i
in der ό 4
R_ und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und X ein Halogenatom und
B ein Sauerstoffatom bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II kondensiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, das darin besteht, daß man ein m-Trifluormethyl-benzylamin der allgemeinen Formel III mit einem Halogenameisensäurearylester der allgemeinen Formel V
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Ar-O-C- Hal
(V)
in der
Ar eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder mehrere elektro phile Gruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, zu einem Carbamat der allgemeinen Formel VI kondensiert
- NH C - OAr
1! 0
(VI)
in der
X, R1, R2 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
das man mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel VII
„HN - CH - CH - OH (VII)
R3 R4
in der
Ro und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, so daß man einen ß-Hydroxyalkylharnstoff der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
C- NH CO NH CH - CHOH I 1 »
R2 R3 R4
erhält, den man mit einem Halogenxerungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die folgenden:
Man bewirkt die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel II vorzugsweise durch Erhitzen in wäßrigem Medium in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen Mittels, das in
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der Lage ist, das bei der Cyclisierungsreaktion gebildete Halogenwasserstoff molekül zu binden.
Als basisches Mittel kann man eine anorganische Base verwenden, beispielsweise ein Alkalimetall lcarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat, eine Alkalimetallbicarbonat, ein Alkalimetallhydroxid, ein Erdalkalimetalloxid, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumphosphat oder ein basisches Aluminiumsalz.
Als basisches Mittel kann man auch eine organische Base verwenden, beispielsweise ein Dialkylamin, ein Trialkylamin, Dimethylanilin oder eine Pyridinbase.
Die Cyclisierung erfolgt in Abhängigkeit von der Art des Lösungsmittels und der Natur des Moleküls, von dem das Wasserstoffatom abgespalten wird, bei einer Temperatur zwischen 50 und 1200C. Vorzugsweise bewirkt man die Cyclisierung bei etwa 1000C.
Als Halogenameisensäurearylester der allgemeinen Formel V setzt man vorzugsweise einen Chlorameisensäureester cxler einen Bromameisensäureester ein.
Die Arylgruppe stellt vorzugsweise eine Phenylgruppe, eine Dinitrophenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe oder eine Chlornitrophenylgruppe dar.
Die Kondensation des Halogenameisensäurearylesters mit dem m-Trifluormethyl-b.enzylamin der allgemeinen Formel I wird in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einem Trialkylamin, einem Dialkylanilin, Pyridin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Dimethylformamid, bewirkt.
Als Halogenierungsmittel setzt man beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder N-Bromacetamid ein.
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Die Aufspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in die optischen Isomeren wird vorzugsweise durch die Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise d-Weinsäure, Ν,Ν-Dimethyltartramsäure, Abietinsäure, d- oder 1-Chrysanthemumsäure, d-Glukose-1-phosphorsäure, 1-Menthoxyessigsäure oder d-Dibenzoylweinsäure, bewerkstelligt.
Man kann auch die Ausgangsmaterialien, beispielsweise das Trifluormethyl-benzylamin der allgemeinen Formel I oder den ß-Hydroxyalkylharnstoff der allgemeinen Formel VIII in die optischen Isomeren aufspalten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II
R1
Γ
-— W-C-NH-CH-C1H- Hal
H I I
B R3 R4
l-3U
in der —
X, R-, R2, R3, R. und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
Hai ein Halogenatom bedeutet, in Form des Razemats oder der optischen Isomeren;
die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
C- NH- CH- CH- OH ι ι '
R2 R3 R4
F3C
in der
X, R1, R2, R3, R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form der Razemate oder der optischen Isomeren;
die Benzylamine der allgemeinen Formel III
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C- NH, ί
oC
in der °
X, R1 und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form der Razemate oder der optischen Isomeren; und
die Carbamate der allgemeinen Formel VI
C- NH- C- OAr
in der
X, R1, R2 und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form der Razemate oder der optischen Isomeren.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Benzylamine der allgemeinen Formel I erhält man ganz allgemein ausgehend von einem 1-Halogen-3-trifluormethyl-benzol der allgemeinen Formel IX,
X,
(IX)
F3C
das man mit einem Metall oder einem Metalloid in Gegenwart von Cadmiumchlorxd und dann mit einem Säurehalogenid der Formel R1 COCl zu einem Keton der allgemeinen Formel X
(X) 0
umsetzt, das man gegebenenfalls einer alkylierenden Reduktion unterzieht, um den sekundären Alkohol der allgemeinen Formel XI
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- 10 -
(XI)
zu gewinnen, den man in üblicher Weise in ein Amin überführt, beispielsweise durch Bildung eines Isocyanats, dessen Umwandlung in ein Carbamat und dessen Reduktion.
Wenn die Gruppe R„ ein Wasserstoffatom darstellt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel III auch dadurch hergestellt werden, daß man ausgehend von einem Keton der allgemeinen Formel X
(x)
ein Oxim der allgemeinen Formel XII
(XII)
bildet, das man mit einem Alkalimetall in einem Alkanol oder mit einem gemischten Alkalimetallhydrid reduziert.
Als Metall oder Metalloid, das man in der ersten Stufe der Herstellung des Ausgangsmaterials einsetzt, kann man Magnesium, Zink, Cadmium, Quecksilber, Kupfer oder Zinn verwenden.
Der Substituent X kann mit Ausnahme der Stellungen 1 und 3 in bezug auf die Benzylkette an irgendeiner beliebigen Stelle des Benzolrings stehen.
Bei den obigen Definitionen steht der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine n-Hexylgruppe.
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Der Ausdruck "niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe" steht für eine gesättigte cyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert sein kann, und steht beispielsweise für eine 1,1-Dimethylcyclopropylgruppe, eine 3,3,5-Trimethylcyclohexangruppe oder eine Cyclopentylgruppe.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
dl-2- L(3 '-Trif luormethyl-phenyl) - (o'- -cyclopropyl) -methyl-aminoj oxazolin
Stufe A: oC-Cyclopropyl-(3-trifluormethyl-phenyl)-keton
Ausgehend von 225 g 1-Trifluormethyl-3-brombenzol bereitet man das Magnesiumderivat des 1-Trifluormethyl-3-brombenzols derart, daß man eine Lösung mit ei-ner Konzentration von etwa 3 Mol/l hält- Durch Zugabe von 0,53 Mol Cadmiumchlorid bei 00C wandelt man das Magnesiumderivat in das Cadmiumderivat um. Die Mischung wird anschließend während 60 Minuten zum Rückflussieden des Lösungsmittels erhitzt.
Der Äther wird abdestilliert und nach und nach durch ein doppelt so großes Volumen Benzol ersetzt. Dann gibt man tropfenweise 105 g Cyclopropancarbonsäurechlorxd zu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 3 00C hält. Nach Beendigung der Zugabe rührt man während 1 Stunde und zerstört dann das überschüssige Reagens durch langsame Zugabe von Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Verdünnen mit Wasser trennt man die Benzolphase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und destilliert sie im Vakuum. Durch fraktionierte Destillation gewinnt man 90 g (Ausbeute = 42 %) ^-Cyclopropyl-(3-trifluormethyl-phenyl)-keton. Siedepunkt 115 - 118°C / 16 mmHg, n^5 = 1,4811. Das IR-Spektrum zeigt eine Carbonylbande.
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Stufe B: i^-Cyclopropyl-O-trifluormethyl-phenyl)-ketoxim
Man behandelt 75,8 g it-Cyclopropyl-(3-trifluormethyl-phenyl)-keton durch 16-stündiges Kochen am Rückfluß mit 78 g Hydroxylaminhydrochlorid in 280 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Pyridin und Äthanol- In dieser Weise erhält man 62 g des Oxims in Form einer Mischung der syn- und anti-Isomeren. Das Produkt schmilzt nach der Umkristallisation aus Pentan bei 60 bis 610C. Das IR-Spektrum zeigt eine Hydroxylbande bei 3250 cm und keine Carbonylbande.
Stufe C:
dl- (öC-Cyclopropyl) -3—trif luormethylbenzylamin
Man löst 61 g (X-Cyclopropyl-(3-trifluormethyl-phenyl)-ketoxim in 450 ml Äther, gibt 20 g Lithiumaluminiumhydrid zu und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Entfernen des überschüssigen Reagens und des Lösungsmittels erhält man 41,8 g des Amins (Ausbeute = 65 %). Siedepunkt = 106 bis 110°C/13 mmHg, n^3 = 1,4775.
Man reinigt das Produkt durch Überführen in das Hydrochlorid, das oberhalb 26 00C (unter Sublimieren) schmilzt.
Stufe D:
1-(ß-Chloräthyl)-3-/~(06-cyclopropyl)- (3 '-trif luormethyl-benzyl)J ■ harnstoff
Man löst 4,3 g D^-Cyclopropyl-m-trifluormethyl-benzylamin in 8 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man 2,1 g ß-Chloräthylisocyanat gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von nicht mehr als 00C zu. Man läßt 4 Stunden stehen und destilliert dann das Losungsmittel im Vakuum ab. In dieser Weise gewinnt man 6,2g des Harnstoffs (Ausbeute = 97 %). Nach der Umkristallisation aus einer Cyclohexan/Benzol-Mischung erhält man den reinen 1- (ß-Chloräthyl) -3-/(o<i-cyclopropyl) - (3 '-trif luormethyl-benzyl^-harnstoff, der bei 91 bis 95 0C schmilzt. Das
— 1 IR-Spektrum zeigt eine NH-Bande bei 3300 cm
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Stufe E:
' -Trif luormethyl-phenyl) - ( ^-cyclopropyl) -methyl-aminoj'-oxazolin
Man bringt 14 g 1-(ß-Chloräthyl)-3-/(3'-trifluormethyl-benzyl)-( <X-cyclopropyl)_/-harnstoff in 60 ml Wasser in Suspension und erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Das Produkt löst sich nach und nach. Nach dem Abkühlen stellt man die klare Lösung durch progressive Zugabe von 4 ml Ammoniak alkalisch. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Äther, trennt die Ätherlösungen ab, trocknet sie und destilliert sie im Vakuum. Der trockene Rückstand wird mit Isopropylather aufgenommen. Man erhält in dieser Weise 7 g (Ausbeute =60 %) des reinen Produktes, das bei 84 bis 86°C schmilzt. Das IR-Spektrum zeigt eine C=N-Bindung bei 1685 cm
Beispiel 2
dl-/2- (<# -cyclopropyl) -2- (oxazolin-2'-yl-amino) -2- (3 · -trif luormethyl-phenyl )J -äthan
Stufe A:
Methyl-(cC -cyclopropyl)-(3'-trifluormethyl-phenyl)-carbinol
Man löst 107g des in der Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen OC-Cyclopropyl-(3'-trifluormethyl-phenyl)-ketons in 1000 ml Äther und setzt unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von unterhalb -100C 600 ml einer 1,65 m Methyllithiumlösung in Äther zu. Nach der Zugabe läßt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gießt die Mischung anschließend auf eine Mischung aus Eis und 1 η Chlorwasserstoffsäure. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und dann mit einer Natriumchloridlösung bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten gewaschen. Anschließend trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. In dieser Weise gewinnt man 106,5 g
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(Ausbeute = 93 %) Methyl-{tf, -cyclopropyl)-(3'-trifluormethylphenyD-carbinol. Siedepunkt = 123 bis 125°C / 17 inmHg, n^° = 1,4765.
Analyse: C13 H13F 3° " 230,22
C H
ber.: 62 ,61 5,70
gef.: 62 ,89 5,74
Stufe B:
2-(3'-Trifluormethyl-phenyl) -2-(CC -cyclopropyl) -äthylamin
Zu einer Lösung von 46 g Methyl- {& -cyclopropyl)- (3 ' -trif luormethylphenyl)-carbinol in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 8 g Natriumhydrid und erhitzt die Mischung während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann trägt man diese Lösung unter Rühren in eine abgekühlte Lösung von 47 g Bromcyan in 50 ml Tetrahydrofuran ein. Man rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert das gebildete Natriumbromid ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der trockene Rückstand wird mit 100 ml Methanol aufgenommen und während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Die in dieser Weise erhaltene Carbamatlösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und während 8 Stunden auf 6O0C erhitzt. Nach der Alkali schmachung der Mischung mit Kaliumhydroxid extrahiert man die wäßrige Lösung mehrfach mit Äther. Man vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, filtriert sie und dampft sie zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff gas in Äther auf. Es fällt das Hydrochlorid des 2-(3'-Trifluormethyl-phenyl)-2-(w -cyclopropyl)-äthylamins aus. Man filtriert es ab und trocknet es. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril zeigt das Material einen Schmelzpunkt von 180 bis 185°C.
Analyse: C12H14F3N, HCl = 266,70
C H · N Cl %
ber.: 54,24 5,69 5,28 13,35
gef.: 54,09 5,63 5,39 13,39
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Stufe C:
1- (ß-Chloräthyl)-3-/~(3'-trif luormethyl-phenyl)- (CC -cyclopropyl)-methyls-hams toff
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe D, erhält man den Harnstoff mit quantitativer Ausbeute. Das Produkt wird, so wie es ist, vollständig in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe D:
dl-/2- («X· -Cyclopropyl) -2- (3'-trifluormethyl-phenyl)-2-(oxazolin-2'-yl-amino)J-äthan
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe E, erhält man" mit einer Ausbeute von 75 % das dl-/2-(OC-Cyclopropyl)-2-(3'-trifluormethyl-phenyl)-2-(oxazolin-2'-yl-amino)J-äthan. Das reine Produkt schmilzt bei 112 bis 1190C. Analyse: C15H17F3 N3O = 298,30
C H N %
ber.: 60,39 5,75 9,39
gef.: 60,27 6,05 9,35
Beispiel 3
Linksdrehendes 2-/"(3 '-Tr if luormethyl-phenyl) - (06-cyclopropyl) methyl-aminq/-oxazolin
Die Synthese erfolgt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von dem rechtsdrehenden (3'-Trifluormethyl-phenyl)-(OC-cyclopropyl)-methylamin. Das (3'-Trifluormethyl-phenyl)-( oC -cyclopropyl)-methylamin wird mit Hilfe von d-Weinsäure in die optischen Antipoden aufgespalten, wobei man die Reinheit des mit Hilfe des Mosher-Reagens abgetrennten optischen Isomeren gaschromatographxsch verfolgt.
In dieser Weise erhält man die folgenden Isomeren: Rechtsdrehendes (3'-Trifluormethyl-phenyl)-( OC -cyclopropyl)-methylamin
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τ22
foCJ = + 35,6 (c = 1 % Äthanol) 589
= + 130,4° 365
linksdrehendes 2-/(3'-Trifluormethyl-phenyl)-(oc-cyclopropyl)-methyl-aminoj-oxazolin F = 59 bis 68°C
= -21° (c = 1 % Äthanol) 589
22
= -86,4° (c = 1% Äthanol) 365
Beispiel
Rechtsdrehendes 2-/(3'-Trifluormethyl-phenyl)-(oc -cyclopropyl)-methyl-amino^-oxazolin
Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 3 erhält man:
das linksdrehende C^-Cyclopropyl-(3'-trifluormethyl-phenyl)-methylamin
£0iJ = -35,8° (c = 1 % Äthanol) 589
In, =-129,5° (c = 1 % Äthanol) L J365
und das rechtsdrehende 2-[(3'-Trifluormethyl-phenyl)-(OC-cyclopropyl) -methyl-amino^-oxazolin F = 59 bis 65 °C
r i22
OCj = +21,5° (c = 1 % Äthanol) 589
22
/ου/ = +89° (c = 1 % Äthanol) L ^365
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Beispiel 5
dl-/2-(3'-Trifluormethyl-phenyl)-2-(oxazolin-2'-yl-amino)J-äthan
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 2-(3'-Trifluormethyl-phenyl)-2aminoäthan,das dl-/2-(3'-Trifluormethyl-phenyl)-2-(oxazolin-2'-yl-amino)7-äthan, das nach der Umkristallisation aus Isopropyläther bei 89 bis 940C schmilzt. Das Produkt ist in 1 η Chlorwasserstoffsäure löslich. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockne gewinnt man das Hydrochlorid des dl-/2-(3'-Trifluormethyl-phenyl)-2-(oxazolin-2 '-yl-amino)J-äthans.
Analyse der Base: C1 2 H F 3N2° 2 = 258,23
C H N %
ber. : 55,80 5 ,30 1 0 ,82
gef. : 55,69 5 ,23 1 0 ,78
Beispiel 6
dl-2-/(3 ' -Trif luormethyl-4 ' -f luorphenyl) - (oi-cyclopropyl) -methylaminoy-oxazolin
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 1-Jod-3-trifluormethyl-4-fluorbenzol, das man aus o-Chlortrifluormethylbenzol gebildet hat, nacheinander:
(3'-Trifluormethyl-4'-fluor-phenyl)-(<x -cyclopropyl)-keton, Siedepunkt = 104 bis 107°C/0,6 mmHg, n^5 = 1,4805, (3 ' -Trif luormethyl-4 ' -f luor-phenyl) - (c*> -cyclopropyl) -ke'toxim, das unterhalb 500C schmilzt (Ausbeute = 91 %),
dl- (3 '-Trif luormethyl-4'-f luor-phenyl)- ((X- -cyclopropyl)-methylamin, das in Form des Hydrochlorids isoliert wird, das oberhalb 2500C (unter Zersetzung) schmilzt,
dl-1-/(3'-Trifluormethyl-4'-fluor-phenyl)-(O^ -cyclopropyl)-methylJ-3-(ß-chloräthyl) -harnstoff, Schmelzpunkt 108 bis 111°C, dl-2-/ (3 '-Trif luormethyl-4 '-f luor-phenyl) - (Qc- -cyclopropyl)-methyl-aminoj-oxazolin, das nach der Umkristallisation aus Pentan bei 81 bis 870C schmilzt. Die Verbindung löst sich in
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— ι ο —
Chlorwasserstoffsäure und ergibt das Hydrochlorid Analyse: C14H14F4N2O = 302,27
55 C 4 H 9 N %
ber. : 55 ,63 4 ,67 9 ,27
gef. : 7 ,83 ,77 ,32
Beispiel
dl-2-/"( 3 ' , 5 ' -Ditrif luormethyl-phenyl) - ( oC -cyclopropyl) -methylaminqj-oxazolin
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 1-Jod-3,5-(Ditrifluormethyl)-benzol, das man nach der in dem J. of Am. Chem. Soc. 15_ (1953), Seiten 4967 - 4969, beschriebenen Verfahrensweise erhalten hat, nacheinander:
(3',5'-Ditrifluormethyl-phenyl)- {0C -cyclopropyl)-keton, Siedepunkt = 79 bis 81°C/1 mmHg, n^2 = 1,444 (31,5'-Ditrifluormethyl-phenyl)- (CX -cyclopropyl)-ketoxim, Siedepunkt = 82 bis 85°C/0,7 mmHg,
dl-(3',5'-Ditrifluormethyl-phenyl)-(OC-cyclopropyl)-methylamin, Siedepunkt = 98 bis 102°C/12 mmHg, dessen Hydrochlorid oberhalb 2500C schmilzt,
1-(ß-Chloräthyl)-3-/(3',5'-ditrifluormethyl-phenyl)-(OC -cyclopropyl) -methyl J-harnstoff, der bei 128 bis 132°C schmilzt und
dl-2-/(3',S'-ditrifluormethyl-phenyl)-(Oc-cyclopropyl)-methylamino^-oxazolin, das nach der Umkristallisation aus Petroläther bei 133 bis T38°C schmilzt. Die Verbindung ist in 1 η Chlorwasserstoff säure löslich.
Analyse: 51 C15H. 14F 6N2° = 352,27
51 C H N %
ber. : ,14 4 ,01 7,95
gef. : ,54 4 ,3 7,95
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Beispiel 8
Pharmakologische Untersuchungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I:
A) Bestimmung der akuten Toxizität
Die mittlere letale Dosis wird an Gruppen von Mäusen des Stammes Rockland mit einem Gewicht von 20 bis 22 g durch intraperitoneale injektion der zu untersuchenden Verbindungen in" wachsenden Dosierungen untersucht. Die mittlere letale Dosis wird graphisch bestimmt, nachdem man nach 8 Beobachtungstagen die Zahl der verendeten Tiere bestimmt hat. Hierbei erhält man die folgenden Ergebnisse:
Verbindung von Beispiel 1
Verbindung von Beispiel 2
Verbindung von Beispiel 3
Verbindung von Beispiel 4
Verbindung von Beispiel 5
Verbindung von Beispiel 6
Verbindung von Beispiel 7
B) Untersuchung der neurodepressiven Wirkung
Bei der Maus ist die erste Dosis, bei der eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem auftritt, bereits subtoxisch und liegt bei intraperitonealer Verabreichung in der Nähe von etwa 25 mg/kg. Es ist eine schwache Reduktion der Motorik und ein Verlust des Muskeltonus festzustellen. Bei einer Dosis von 50 mg/kg verstärkt sich der Sedierungszustand nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer keine Trifluormethylgruppe aufweisenden Verbindung analoger Struktur verglichen. Diese Substanz besitzt eine Toxizität DL^n von 30 mg/kg Die erste neurosedative Wirkung an der Maus beträgt bei intraperitonealer Verabreichung 1 mg/kg und bei der Ratte bei intraperitonealer Verabreichung 500 ff /kg.
DL50 Cu · 100 mg/kg
DL50 = ca. 40 mg/kg
DL50 > 50 mg/kg
DL50 > 50 mg/kg
DL50 zwischen 50 π* j und 100 mg/kg
DL50 zwischen 50 mg und 100 mgAg
DL50 zwischen 100 ι
jnd 200 mgAg
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Im Gegensatz dazu bewirkt die Verbindung des Beispiels 2 sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte eine Steigerung der Motorik, des Muskeltornus und der Reizbarkeit. Sie scheint somit bei diesen Dosierungen keine neurodepressive Wirkung zu entfalten.
C) Bestimmung der antihypertensiven Wirkung
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hunden untersucht, die aufgrund einer Nephrosklerose hypertensiv sind.
Bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen zwischen 0,05 und 0,5 mg/kg läßt sich eine Verminderung des Arterienblutdrucks von mehr als 10 romHg erreichen, die eine Dauer von mehr als 1 Stunde besitzt. Andererseits ist entsprechend den injizierten Dosierungen eine Verminderung der Herzfrequenz von 10 bis 20 % festzustellen.
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Claims (16)

  1. Patentansprüche
    (1./N-substituierte m-Trifluormethyl-benzylamine der allgemeinen Formel I
    Rl
    C-- NH-I
    R2
    in der
    X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,
    R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe,
    R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und
    R^ und R., die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und deren optisch aktive Isomeren.
  2. 2. dl-2-/"(3 ' -Trif luormethyl-phenyl) - (Ct -cyclopropyl) -methylaminoj-oxazolin und dessen optische Isomeren.
  3. 3. d-2- /(3'-Trifluormethyl-phenyl)-(06-cyclopropyl)-methylaminoj-oxazolin und dessen optische Isomeren.
  4. 4. dl-2- C{ 3 ' -Trif luormethyl-4 ' -f luor-phenyl) - (Oc -cyclopropyl) methyl-aminqj-oxazolin und dessen optische Isomeren.
    509881/1157
  5. 5. dl-2-/(3',5'-Ditrifluormethyl-phenyl)-( ö^-cyclopropyl)-methyl-amino_/-oxazolin und dessen optischen Isomeren.
  6. 6. dl-/2- (3 '-Tr if luormethyl-phenyl) -2- (oxazolin-2 ' -yl-amino)_7 äthan und dessen optische Isomeren.
  7. . dl-/2-(3'-Trifluormethyl-phenyl)-2-{Oc -cyclopropyl)-2-(oxazolin-2'-yl-amino)_/-äthan und dessen optische Isomeren.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 und inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien oder Hilfsstoffen bestehen.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die parenterale, bukkale, perlinguale oder rektale Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    - NH- C- NH- CH-CH- Hai (II) R2 B R3 R4 ·
    in der
    X, R1, R~, R, und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    B ein Sauerstoffatom und
    Hai ein Halogenatom bedeuten, durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert,
    509881/1 157
    - 23 -
    (D
    in der
    R1, R_, R-w R. und X die oben angegebenen Bedeutungen
    besitzen, die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Kombination mit einem optischen aktiven Reagens in die optischen Isomeren aufspalten kann.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II
    '/ \\ ei KH- C- HH- CH-CH-HaI (Π) I Ii Il
    γλ r* η ·»» *
    R2 B R3 R4
    in der
    X, R-, R-t R3, R4 und B die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein m-Trifluormethyl-benzylamin der allgemeinen Formel III
    (III)
    in der
    X, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem UU -Halogenalkyl-isocyanat der allgemeinen Formel IV
    X- CH -CH -N=C=B
    (IV) ,
    R3 R4
    509881 /1157
    in der
    R_ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    X ein Halogenatom und
    B ein Sauerstoffatom bedeuten, kondensiert.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II
    - NH- C- NH- CH-CH- Hai (II) B R3 R4 '
    in der
    X, R^, R2f R3, R und B die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein m-Trifluormethyl-benzylamin der allgemeinen Formel III mit einem Halogenameisensäurearylester der allgemeinen Formel V
    Ar-O-C- Hal (V),
    Il
    in der Ar eine Phenylgruppe oder eine durch eine oder mehrere elektrophile Gruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, zu einem Carbamat der allgemeinen Formel VI
    - NH C- OAr (VI)
    R2
    F3C
    kondensiert, in der
    Xr R1, R und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel VII,
    „HN - CH - CH - CH
    509881/1157
    in der
    R- und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, so daß man einen ß-Hydroxyalkylharnstoff der allgemeinen Formel VIII
    - NH CO MUCH - CH OH · (VIII)
    R2 R3 R4
    F^C
    erhält, in der
    R1, R2, R3, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, den man mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt.
  13. 13. Verbindungen der allgemeinen Formel II,
    R1
    *1 NH- C- NH- CH - CH - Hal (H)
    It II. B R3 R4
    in der
    X, R1, R-, R-., R4 und B die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    Hai ein Halogenatom bedeutet, in Form der Razemate oder der optischen Isomeren.
  14. 14. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    P1-
    C- NH- CH- CH - OH (VIII)
    R3 R4
    in der
    X, R , R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form der Razemate oder der optischen Isomeren.
    509881/1157
  15. 15. Benzylamine der allgemeinen Formel III,
    (III)
    in der
    X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen in Form der Razemate oder der optischen Isomeren.
  16. 16. Carbamate der allgemeinen Formel VI,
    C- N
    C- NH- C- OAr (VI)
    R2
    in der
    X, R. und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    Ar einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere elektrophile Gruppen substituierten Phenylrest bedeutet, in Form der Razemate oder der optischen Isomeren.
    509881/1157
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