DE2437117A1 - N-hydroxyamidinverbindungen - Google Patents
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- C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
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Description
Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame N-Hydroxyamidinverbindungen
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung,
Es hat sich gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel: · ■
in der B eine N-Hydroxyamidinogruppe der allgemeinen
Formel:
P "
- OR-,
oder
N -
A eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe, die
gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert
ist,
r O, 1, 2, 3 öder 4, ·
R^ ein Halogenatom (F, Cl, Br oder J), eine Hydroxy-, Alkyl-,
Alkylthio- oder Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-
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oder Alkylend!oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
0 ILv eine Alkylengruppe mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe,
R^, R^, R1- jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-,
Aralkyl- oder Acylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenyl- oder
Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch Methylgruppen
substituiert sind, bedeuten,sowie deren Säureadditionssalze,
wertvolle biologisch aktive Verbindungen sind. Die 'Verbindungen der Formel I besitzen antihypertensive
und vasodilatorische Eigenschaften. Im Gegensatz zu vielen anderen antihypertensiven Verbindungen behalten
sie ihre Wirksamkeit auch im Falle der oralen Verabreichung. Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner
wertvolle Antithromboseeigenschaften und besonders hemmen sie die Aggregation von Blutplättchen und führen
zu einer Hemmung der Aktivität des Enzyms Thrombin. * Ferner können die Verbindungen der Formel I aufgrund
ihrer bioziden Wirksamkeit angex^andt werden»
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen r - 0, sind an dem Phenylring nicht substituiert. Verbindungen
der Formel I, bei denen r = 1, enthalten an dem Phenylring
einen der für R,, angegebenen Substituenten,
während Verbindungen der Formel I, bei denen r = 2, 3 oder 4·, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene
der für R^ angegebenen Substituenten am Phenylring besitzen.
Unter einer "Alkylgruppe" oder "niederen Alkylgruppe"
ist eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl™, Isobutyl-, tert.-
Butyl-,
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Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe.
Die Alkylgruppe in den Alkoxy- und Alkylthiοgruppen
hat die gleiche Bedeutung.
Eine Aralkylgruppe, wie sie bei den Definitionen
für Rq, Η*» Η/, und R^ angegeben ist, ist vorzugsweise
eine Phenylalkylgruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 4- Kohlenstoffatome enthält, wie eine Benzyl-, ■
Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyl-, Phenyl butyl-
oder Phenylisobutylgruppe.
Die Arylgruppe, die bei der Definition von Ro erwähnt
ist, ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, die substituiert
sein kann, wie eine Phenyl-, o-Tolyl-, p-Tolyl-, Xylylgruppe
usw.
Eine Acylgruppe, wie sie bei der Definition für R^, R;+ und
Rr erwähnt ist, ist im allgemeinen ein Saureres^ der
abgeleitet ist von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders von Carbaminsäuren,
niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und cyclo- oder araliphatischen Carbonsäuren'
mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. ' :
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I können nach irgend einem Verfahren hergestellt werden, wie es für diese Art von Verbindungen üblich
ist.
Am bequemsten können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden durch Umsetzung des Nitrils der
Formel II:
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(ID
mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminderivat der
allgemeinen Formel III:
OR3
(III)
oder einem Säureadditionssals davon,
wobei A, R., r, Rp5 ^ri^pn5 "^7 unc^ ■% ^e oben angegebene
Bedeutung haben.
Ferner können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Kondensation eines 0- oder S-Alkyliso- ·■
(thio)amids der allgemeinen Formel:
oder eines Säureadditionssalzes davon, wobei R^,, r, A,
angegebene Bedeutung
haben, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine
niedere Alkyl-, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, mit einem Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminderivat
der allgemeinen Formel III oder einem Säureadditionssalz davon.
Die Ausgangssubstanzen der Formel IV, die bei der zuletzt
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2437717
erwähnten Synthese erforderlich sind, können hergestellt werden z.B. aus dem entsprechenden Säurechlorid
V:
R, C
"-ce
Das Säurechlorid V wird mit Ammoniak oder einem primären
Amin in das entsprechende primäre oder sekundäre Amid, umgeifandelt, woraufhin, soweit erforderlich, das Sauerstoffatom
der Garboxamidgruppe durch ein Schwefelatom ersetzt wird nach einem an sich bekannten Verfahren,
z.B. mit I>2Ö5 (^S^q)· Sowohl die nach diesem Verfahren
erhaltene Carbothionaiaidverbinduiig als auch die
wie oben erhaltene Carboxamidoverbindung können durch Alkylierung des Schwefel- bzw. Sauerstoffatoms in die
Aus gangs sub stan.?, en umgewandelt werden, z.B. durch
Alkylierung mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid oder Ithyljodid.
Die Ausgangssubstanz IV kann ferner aus der Verbindung II
auf sehr einfache V/eise hergestellt werden durch Umsetzung mit Methanol oder Äthanol, vorzugsweise unter
od.er
sauren Bedingungen m Gegenwart eines Katalysators.
sauren Bedingungen m Gegenwart eines Katalysators.
Obwohl das zuletzt genannte Verfahren (über Verbindung 'IV)
aufgrund der höheren Ausbeuten und milderen Reaktionsbedingungen bevorzugt ist, können die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch direkt aus den oben erwähnten Garbothionamidoverbindungen der Formel: '
hergestellt werden durch Umsetzung (der ühionamidg) mit
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Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel III oder einem Säureadditionssalz davon.
Schließlich können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI:
^s. s^^S HaK
(VI),
in der R,,, r, A, Rp, R7 und C H^n die oben angegebene
Bedeutung.haben und Hai ein Halogenatom (F,-01, Br, J),
vorzugsweise ein Chlor-· oder Bromatom ist, durch Umsetzung
von VI mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel VII:
Rn.
HN ^ ' (VII)
HN ^ ' (VII)
oder einem Säureadditionssalz davon, wobei R^ und R^ die
oben angegebene Bedeutung haben.
Die für diese- Umsetzung erforderlichen Ausgangssubstanzen.
VI können auf übliche Weise hergestellt werden, vorzugsweise durch Halogenierung des entsprechenden Aldoxims
(erhalten aus dem entsprechenden Aldehyd).
Hydroxylamin ode.r Hydroxyl aminder iva te der Formel III,
die für die oben erwähnten Kondensationsreaktionen erforderlich sind, sind z.B. Hydroxylamin (freie Base),
Hydroxylamininethyläther, Hydroxylaminäthyläther, Hydroxylaminpropyläther,
Hydroxylaminbenzyläther, Methylhydroxylamin,
Ithylhydroxylamin, Isopropylhydroxylamin, Benzyl-
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hydroxylamin, Phenylhydroxylamin, o-Tolylhydroxylamin,
p-Tolylhydroxylamin, Methylhydroxylamiii-methyläther
und deren Säureadditionssalze.
Amine der allgemeinen Formel VII, die für'die oben angegebenen
Kondensationsreaktionen mit der Verbindung VI angewandt werden können, sind z.B. Ammoniak, Methylamin,
Dimethylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Benzylamin,
Phenyläthylamin, (N)Benzyl(N)methylamin, Phenylpropylamin
und deren Säureadditionssalze.
Die am häufigsten vorhandenen Substituenten am Phenylr-ing
(Ex,), an den Stickstoffatomen (E^, Rr, E,-) oder am
Sauerstoffatom (R^) sind vorzugsweise schon in einer
der oben erwähnten Ausgangsverbindungen (II, IV oder VI)
vorhanden.
Es ist jedoch auch möglich, diese Substituenten üi
einer anschließenden Reaktion nach der erwähnten Kondensationsreaktionen einzuführen oder zu modifizieren.
Das gilt besonders für eine mögliche Acylierung der Verbindungen der Formel I.
Z.B. kann die N-Hydroxygruppe einer Verbindung I( E, =
H) (ar)alkyliert werden auf übliche Weise mit beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan, Dimethylsulfat oder
mit Hilfe einer Williamson-Synthese. Auf übliche V/eise kann diese N-Hydroxygruppe mit einer organischen
Carbonsäure oder vorzugsweise mit einem funktionellen Derivat davon weiter acyliert werden.
Ein Stickstoffatom der Verbindungen der Formel I, bei
denen mindestens einer der Substituenten R,,, Ec oder Ec
ein Wasserstoffatom ist, kann auf übliche Weise acyliert
werden, z.B. mit Anhydriden oder (ar)alkyliert werden mit
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(Ar)alkylhalogeniden oder mit Hilfe einer Eschweiler-Clarke-Reaktion.
Es ist ferner möglich, bestimmte Substituenten (IL)
an den Phenylring der Verbindung I zu modifizieren. Eine Hydroxygruppe kann z.B. auf übliche Weise umgewandelt
werden in eine Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Aminogruppe in eine Hydroxygruppe
oder ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw.
Die Verbindungen der Formel I haben alkalische Eigenschaften. Je nach den Reaktionsbedingungen, unter
denen sie hergestellt werden, können sie in Form der freien Base oder als ßäureadditionssalz erhalten
werden. Die freie Base I kann jedoch, soweit das gewünscht
wird, aus dem Salz erhalten werden, z.B. durch die Umsetzung mit einer alkalischen Verbindung oder mit
Hilfe eines Ionenaustauschers, während die freie Base in ein Säureadditionssalz auf übliche Weise umgewandelt
werden kann.
Pharmazeutisch geeignete Saureadditionssalze werden erhalten, indem man die freie Base I umsetzt mit Säuren
wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Glykollsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure,
Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure usw.
Aus der allgemeinen Formel I der Endprodukte geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom besitzen. D.h. es sind sowohl racemische Gemische der Verbindungen nach Formel I als auch optisch
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aktive Verbindungen erhältlich. Die Erfindung betrifft auch die optisch aktiven Verbindungen. Sie können entweder
direkt aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial (II, IV und VI) hergestellt werden oder sie können erhalten
werden durch Aufspaltung des racemisehen Gemisches I
nach einem üblichen Verfahren.
Verbindungen der Formel I, die im Hinblick auf ihre,
antihypertensive und vasodilatorische Wirksamkeit bevorzugt sind, sind gekennzeichnet durch die folgenden
Definitionen (allein oder in Kombination):
A ist eine gegebenenfalls substituierte Äthylengruppe und besonders eine gegebenenfalls substituierte
Methylengruppe;
ist 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0;
C Hp bedeutet eine Methylengruppe oder ist,noch besser,
gar nicht vorhanden (n = 0);
Ev bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine geeignete
Acylgruppe, besonders eine Acylgruppe, die abgeleitet ist von einer Carbaminsäure oder einer
niederen aliphatischen oder araliphatischen Garbonsäure, wie Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, Ν,ΪΓ-Dimethylcarbmaoyl,
N-Äthylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl,
If-Phenyl carbamoyl, N-Benzylcarbamoyl,
Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentänoyl, Benzoyl,
Phenylacetyl oder Phenylpropionyl; und
B1,, Rt- und Rg sind jeweils Wasserstoff atome.
Verbindungen der Formel I, die im Hinblick auf ihre ausge-
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- ίο -
zeichneten antitrombotischen Eigenschaften bevorzugt sind, sind gekennzeichnet durch die folgende Definitionen
entweder allein oder in Kombination miteinander:
A bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Methylen- oder 1thylengruppe;
r ist 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1 oder 2;
C EL bedeutet eine Methylengruppe oder ist gar nicht vorhanden (n - 0);
R7 bedeutet ein Wasserstoffatom und
und Rg bedeuten jeweils ein Wasser stoff atom oder
eine niedere Alkylgruppe.
Wie oben erwähnt, werden die Acylderivate, besonders die O-Acylderivate der Verbindungen der allgemeinen
Formel I vorzugsweise hergestellt durch Acylieren einer Verbindung der Formel I (in der R^ = H) auf übliche
Weise, z.B. mit Anhydriden, wie Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Phenyl essigsäureanhydrid
usw. oder mit Säurehalogeniden, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylbromid, Dimethyl
carbamoylchlorid, Phenylacetylchlorid usw. Die O-Carbamoylderivate der Formel I können jedoch
auch hergestellt werden mit Cyansäure oder geeigneten Salzen, vorzugsweise Alkalisalzen, wie dem Natrium-,
Kalium- oder Lithiumsalz oder mit Isocyanaten, besonders N-niederen Alkylisocyanaten, N-Phenylisocyanaten
und N-Phenyl(nieder)alkylisocyanaten, wie N-Methylisocyanat,
N-Ä'thylisocyanat, N-Propylisocyanat, N-^
isocyanat, N-Phenylisocyanat, N-p-Tolylisocyanat, N-
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Benzylisocyanat, N-Phenyläthylisocyanat usw.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen O-Carbamoylverbindungen
mit Hilfe'eines Isocyanats findet statt durch Umwandlung des Amidoxims I (R* = H) mit einem Isocyanat
bei Raumtemperatur (-200G bis +500C). Uhsubstituierte
O-Carbamoylverbindungen der Formel I können hergestellt
werden durch Umwandlung des Amidoxims I mit Cyansäure,
vorzugsweise in wäßriger Lösung oder durch Umwandlung eines Säureadditionssalzes des Amidoxims I mit- einem
Alkalicyanat. Im letztgenannten Falle wird die Cyansäure in situ gebildet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, lokal
sowie parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 50 mg pro kg Körpergewicht.
Zu diesem Zwecke werden die Verbindungen in geeignete Dosisformen zur oralen, lokalen oder parenterälen
Verabreichung gebracht, z.B. in Form einer Tablette,
Pille, Kapsel, Lösung, Suspension, Emulsion, Paste oder Spray nach einem für andere biologisch wirksame
Verbindungen bekannten Verfahren.
Eine Dosisform zur oralen Verabreichung ist bevorzugt.
Die Lage der Doppelbindung zwischen den Stickstoff- und Kohlenstoffatomen in der Gruppe B der Formel I
kann nicht eindeutig bestimmt werden. Da eine Tautomerie möglich ist (wenn Rj- und Rg Wasserstoff atome sind),
tritt ein Gleichgewicht auf zwischen den Verbindungen:
^N- OR2 ^ NH - '
R-C und R -
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Was die in den Beispielen angewandte Nomenklatur "betrifft
und soweit eine Tautomerie auftreten kann, wird es als gegeben angesehen, daß hauptsächlich das Oxim
erhalten wird, so daß diese Verbindungen als Carboxamidoxiinderivate
bezeichnet sind. Wenn keine Tautomerie möglich ist (R1- oder Rg kein Wasserstoffatom sind) werden
die Produkte als N-Hydroxy-carboamidine bezeichnet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Bei S1 υ i e 1 ni _ 1
a) Benzocyclobuteji-i-carboxamidoxim und dessen Salze
50 g i-Cyano-benzocyclobuten (Org. Synth. 4-8, 92 (1968) )
wurden vermischt mit einer Lösung, die erhalten worden ' ist aus 250 ml Methanol, 7 S Lithium und 70 S Hydroxylarninhydrochlorid.
Bei $Ominütigem Rühren stieg die Temperatur des Reaktionsgemisches auf JO bis 35°C. Nach
weiterem 4stündigera Rühren wurde ein Niederschlag erhalten,
der abfiltriert und mit 50 ml V/asser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde einmal aus Äther umkristallisiert,
Pp. (freie Base) 110 bis 113°0. Diese Substanz
wurde in absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurden 40,5 ml einer 7.-,7^- HCl~Lösung in absolutem Äthanol gegeben
und anschließend 600 ml Äther. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol/Äther
umkristallisiert.
Ausbeute ^7 g; Fp. (HOl-SaIz) 17Ο - 1720C.
Bei Verwendung von Maleinsäure anstelle von Salzsäure erhielt man das entsprechende Maleat. Fp. 106 bis 1070O.
b) Bei Anwendung einer Lösung von N-Methylhydroxylamin in
Alkohol anstelle von Hydroxylamin * HOl erhielt man N-
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Hydroxy-N-methyl-benzocyclobuten-1-carboxamidin-HCl,
Ip. 184 bis 1850C '
Auf die oben beschriebene Weise wurden das Hydrochlorid,
Fumarat und Maleat von O-Methylbenzocyclobuten-i-carboxamidoxim
erhalten, wenn man anstelle von Hydroxylamin— HCl eine alkoholische Lösung von Hydroxylaminmethylather
verwendete. ' ■
Auf die gleiche Weise, wie oben beschrieben, wurde O-Benzylbenzocyclobuten-1-carboxamidoxim*HCl
erhalten, wenn man anstelle von Hydrox3>\lamin-ECl eine alkoholische Lösung
von Hydroxylaminbetiζyläther verwendete.
Auf spaltung des racemischen Gemisches von (-)— Benzo-
Aufspaltung deS1 racem:
cyclobuten-i-carboxaniidoxim ·
cyclobuten-i-carboxaniidoxim ·
Zu einer Lösung von 20 g der in Beispiel 1 erhaltenen freien
Base in 50 ml Methanol wurden 9,6 g L(-)-Mandelsäure
zugegeben und durch Erwärmen gelöst.
Das beim Abkühlen ausfallende Salz wurde isoliert und
aus Äthanol-Isopropanol (2:1) umkristallisiert.
Bei der Hydrolyse des auf diese Weise erhaltenen Salzes
mit ITaOH erhielt man J g (+)-Benzocyclobuten-1-carboxamid-.
oxim /~a_7^ = +4-2° (c=1 in Chloroform).
Bei Zugabe einer äquivalenten Menge von HCl .in absolutem
Alkohol erhielt man 2,4 g des Hydrochloride, Jp. 159 bis
1610C und /~α_7β° = +77° (e=1,05 in Methanol).
Das Piltrat der Mutterlauge wurde mit Matriumbicarbonat behandelt.
Die erhaltene freie Base wurde mit D(+)Mandelsäure in Alkohol auf die oben beschriebene Weise behandelt.
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Das gereinigte Salz wurde ebenfalls mit NaOH behandelt. Man erhielt 2,5 g (-)-Benzocyclobuten-/l-carboxamidoxim;
° ° ^c=1 in Chloroform).
Das daraus erhaltene HCl-SaIz (2,5 s) besaß einen
Fp. von 159 bis 1610C und /~α_7§° = -77° (c=0,98 in
Methanol).
Bei spie 1 3
Benzocyclobuten-i-carboxamidoxim-O-carbamat
3,0 g Benzocyclobuten-i-carboxamidoxim-HCl , das nach
Beispiel 1 erhalten worden war, wurden in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung anschließend auf 5°C abgekühlt.
Zu dieser Dosung wurde eine Lösung von 3 g Kaliumcyanat
in 10 ml Wasser gegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde
der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das weiße Pulver wurde aus Benzol-Oyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 1,3 g-, Fp. 106 bis 1O7°C;
Ef in Toluol:Aceton (6:4) = 0,45 auf
B e i s ρ i e 1 _ 4
Benzocyclobuten-1-carboxamidoxim-0-(l!ir-iaethylcarbamat)
Benzocyclobuten-1-carboxamidoxim-0-(l!ir-iaethylcarbamat)
Zu einer Suspension von 8,1 g Benzocyclobuten-i-carboxamidoxim
(nach Beispiel 1 erhalten) in 50 ml Benzol wurde eine Lösung von 2,75 S Methylisocyanat in 25 ml Benzol
bei ungefähr 8 1G gegeben (die Temperatur sollte unter
10 C gehalten werden). Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann unter vermindertem Druck destilliert.
Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 4,0 g; Pp. 134 bis 135°C. Ef in Chloroform:Methanol (95:5) =0,44 auf
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Auf die gleiche Weise wurden hergestellt: ^^-Methylendioxybenzocyclobuten-'i-caü'boxainidoxim-O-(N-methylcarbamat);
Fp. 170 bis 171°C und 4-,6-Dimethylbenzocyclobuten-1-carboxamidoxim-O-(N-methylcarbamat);
Fp. 103 bis 1O5°C.
a) Indan-i-carboxamidoximhydrochlorid
6,4 g 1-Oyanoindan (J.Org.Chem. 27 3836 (1962)) wurden ·
mit 83 ml 0,8n Hydroxylamin in absolutem Alkohol 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde
dann abgedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst und anschließend das Lösungsmittel erneut abgedampft.
Zunächst wurde eine äquivalente Menge von 65 ^n HCl
in absolutem Äthanol zu dem Rückstand gegeben und anschließend Äther. Der entstehende Niederschlag wurde
abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 3 g; Fp. 188 bis 1900C.
Rf in Methanol Essigsäure (98:2) =0,80 auf SiO5.
Auf ähnliche Veise wurden hergestellt:
N-Hydroxy-N-methyl-indan-i-carboxamidin.HCl,
N-Hydroxy-N-phenyl-indan-i-carboxamidin.HCl und
N-Hydroxy-N-p-tolyl-indan-i-carboxamidin.HCl.
Beispiel 6 · ,
a) 1,2,3 ·, ^-Tetrahydronaphthalin-i-carboxamidoximhydrochlor id
Ein Gemisch von 6,9 g /I-Cyano-1,2,3/4-tetrahydronaphthalin
(J.Org.Chem. 27, 3836 (I962))und 165 ml 0,4n
Hydroxylamin in abs. Äthanol wurde 7 Stunden unter
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Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das überschüssige Hydroxylamin
durch wiederholtes Abdampfen mit Äthanol entfernt. Der Rückstand wurde mit 6,4 ml 6,8n HCl in Äthanol behandelt.
Der entstandene Niederschlag wurde aus Äthanol/ Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 4,3 g; Fp. 195 bis 197°O. Rf in Toluol:Äthanol (7:3) = 0,68 auf SiO2.
Ausbeute: 4,3 g; Fp. 195 bis 197°O. Rf in Toluol:Äthanol (7:3) = 0,68 auf SiO2.
b) Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
N~Hydroxy~N--methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin--1-c
arb 'oxain idin. HCl,
N-Hydroxy~N~p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carboxamidin.HCl.
i-Methyl-benzocyclobuten-1-carboxainidoximhydrochlorid
2,9 g i-Methyl-ti-cyano-benzocyclobuten (J.Org.Chem. 37?
820 (1972)) wurden vermischt mit ψ\ ml 0,3n Hydroxylamin
in abs. Äthanol und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgedampft und das
Verfahren nach Zugabe von Alkohol zu dem Rückstand einige Male wiederholt, um den Überschuß von Hydroxylamin
zu entfernen.
Der Rückstand wurde dann einige Minuten in Cyclohexan
gerührt und anschließend der Feststoff abfiltriert und in Alkohol gelöst. Dann wurden 2,5 ml 6,5n HCl in
Äthanol zu dieser Lösung gegeben und anschließend Äther. Man erhielt einen Niederschlag, der aus abs.
Äthanol/Äther umkristallisiert wurde. Ausbeute: 2,2 g; Fp. 154 bis 1560C.
Rf in Methanol Essigsäure (98:2) = 0,80 auf
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Auf die gleiche Weise wurden die freien Basen hergestellt
: 1-Benzyl-benzocyclöbuten-i-carboxainidoxim;
Fp. 129 bis 1300C,
i-Isopropyl-benzocyclobuten-i-carboxamidoxim; Fp.
109 bis 1100C.
a) Eine Lösung von 33» 3 S Benzocyclobuten-i-carbonyl«
chlorid (J.Med.Chem. 8, 255 (1965)) in Äther wurde
zu einer Lösung von 100 ml 4n Methylamin in abs. Äthanol zugetropft. Nach 15ra.inütigem Rühren wurde das Gemisch
in Wasser gegossen und mit Hethylenchlorid extrahiert.
Der nach dem Trocknen und Eindampfen der Auszüge erhaltene Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 25,3 g N-Methylbenzocyclobuten-i-carboxn.mid,
Fp. 106 bis 1090C. ■
ΐ>) 31,8 g der nach a) erhaltenen Verbindung wurden in
800 ml Dioxan gelöst und nach der Zugabe von 12,4 g
festem Natriumsulfid 10 Minuten gerührt. Dann \\rurden
44,4- g ^2'3S zugegeben und das Gemisch anschließend
erhitzt und 2 Stunden bei 8O0C gerührt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und das entstehende Geraisch mit Methylenchlorid
extrahiert. Der beim Waschen, Trocknen und Eindampfen der Auszüge erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol/Wasser
(1:1) umkristallisiert.
Ausbeute 32 g N-Methylbenzocyclobuten-i-carbothionamid,
Fp. 65 bis 68°C.
c) Das Produkt (32 g), das nach b) erhalten worden war,
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243711?
wurde in Benzol gelöst und anschließend 28,4 g Methyljodid
unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde JO Minuten unter Rückfluß erhitzt und auf O0C abgekühlt.
Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert. Ausbeute: 46,8g !^,S-Diiaethyl-benzocyclobuten-i-carboisothionamid.hydrojodid.
d) 3>2 g des Produktes nach c) wurden in 15 ml 0,8n.
Hydroxylamin in abs. Äthanol gelöst und 4 Stunden bei Räumtemp eratur gerührt.
Das beim Eindaiapfen des Gemisches erhaltene Hydrotjodid
wurde mit 4n HaOH behandelt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert.-
Nach dem Trocknen und Eindampfen der Auszüge wurde eine äquivalente Menge 6,5n HCl in abs. Äthanol zu dem ■
Rückstand gegeben. Durch Zugabe von Äther erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und aus Äthanol/Äther
umkristallisiert wurde.
Ausbeute: 0,5 g N-Methylbenzocyclobuten-i-carboxamidoxim-hydrochlorid;
Pp. 148 bis 1500C.
Rf in Methanol!Essigsäure (98:2) =0,75 auf
Be is ρ i e 1 2.
a) Auf die in Beispiel 8 a) beschriebene Weise wurden hergestellt:
N-Methyl-indan-1-carboxamid, Indan-1-carboxamid, N-Benzyl-indan-1-carboxamid
und N-Äthylbenzοcyclobutene
-carboxamid.
Diese Verbindungen wurden auf die in Beispiel 8 b) und c) beschriebene Weise umgewandelt in:
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N,S-Dimethyl-indan-1-carboisothionamid.HJ; S-Methylindan-1-carboisothionamid.HJ;
N-Benzyl- S~msthyl-indan-1-carboisothionamid.HJ
und N-Äthyl- S-m.ethyl-"benzoeye
1 obu t en-1 - c arb ο i s ο thi onam id. H J.
b) Die unter a) erhaltenen Isothionamide wurden mit Hydroxylamin auf die in Beispiel 8 d) beschriebene
Weise umgewandelt in N-Methyl-indan-1-carboxamidoxim,
Indan-1-carboxamidoxim, N-Benzyl-indan-1-carboxamidoxim
bzw. N-Äthyl-benzocyclobuten-i-carboxamidoxim.
c) Durch Umsetzung der unter a) erhaltenen Verbindungen auf die in Beispiel 8 d) beschriebene Weise mit einer
alkoholischen Lösung von N-Methylhydroxylamin erhielt
man die folgenden Verbindungen:
K5N1-Dimethyl -H-bydroxy-indan-i-carboxamidin, N-Hydroxy-N~mathyl~indan-1--carboxamidin,
N-Benzyl - N'-mydroxy-N'-methyl-indan-i-carboxamidin
Tuid N-Äthyl- N'-mydroxy-N'-methyl-benzocyclobuten-i-carboxamidin.
Benzocyclobuten-1-methylcarboxamidoxim,H7/"drochlorid
a) i-Cyanomethyl-benzocyclobuten
Eine Lösung von 13 g 1-Hydroxymethyl-benzocyclobutentosylat
(J.Med.Ghein. 8, 256 (1965)] in 5 ml Dimethylsulfoxid
wurde zu einer Lösung von 2,6 g Natriumcyanid in 26 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wurde
1 Stunde auf 65°C erhitzt.
Dann wurde das Gemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der nach dem Trocknen und Eindampfen der Ätherauszüge er-
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haltene ölige Rückstand wurde'im Vakuum destilliert.
Das Produkt (5,3 S Öl) besaß einen Ep. von 104 bis 105 C
bei 2 mm Hg.
Ef in Toluol:Äthanol (8:2) = 0,9 auf
Ef in Toluol:Äthanol (8:2) = 0,9 auf
b) Benzocyclobuten-i-methylcarboxamidoxim.HydroChlorid
3,25 g des unter a) erhaltenen Öls wurden zu 50 ml einer
4-n Hydroxylaminlösung in abs. Methanol gegeben.
Nach 3stündigem Sieden unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und nach Zugabe von abs.
Äthanol zu dem Rückstand erneut eingedampft.
Der Rückstand wurde dann in Ither gelöst und die erhaltene
Lösung mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet
und eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 10 ml abs. Äthanol und eine äquivalente Menge 8n HCl in abs.
Äthanol gegeben. ·
Die Zugabe von Äther zu dieser Lösung erleichterte die
Ausfällung der Titelverbindung. Dertentstandene Niederschlag wurde abfiltriert.
Pp. 161 bis 1630G.
Rf in Toluol (8:2) = 0,40 auf SiO2.
Pp. 161 bis 1630G.
Rf in Toluol (8:2) = 0,40 auf SiO2.
Auf die in Beispiel 10 b) beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Methoxy-benzocyclobuten-i-carboxamidoximhydrochlorid,
e-Methoxy-indan-i-carboxamidoxim.Hydrochlorid,
4,5-Dimethoxy-benzocyclobuten-1-carboxamidoxim.Hydrochlorid,
6,7-Dimethoxy-1, 2,3}4~tetrahydronaphthalin-1-carboxamidoxim.
HGl,
5-Nitro-benzocyclobuten-1-carboxamidoxim.HCl,
5-Nitro-benzocyclobuten-1-carboxamidoxim.HCl,
509808/1166
5-Ghlor-benzocyclobuten-i-carboxamidoxim.HCl,
5-Amino-benzocyclobuten-1--carboxamidoxim.HCl,
^-Hydroxy-benzocyclo'buten-i-carbOxainiä.oxim.HGl,
4,5-Dihydroxy-benzocyclobuten-i-carboxainidoxim.HCl,
4,5-Methylendioxy~benzocyclobuten--i-carboxamidoxim.HCl,
4-Clilor-6-methyl~benzocyclobuten-1-carboxaiiiidoxim.HGl,
3,4,5 j 6-Tetramethyl~benzocyclobuten-1-carboxamidoxim.HGl,
N-Hydroxy-N-methyl^-methoxy-benzocyclobuten-icarboxamidin.HOl.
^,e-Dimetliyl-bengiocyclobnten-i-carboxamidoxiin^HGl
a) 1-Cyano~4,6-dimethyl-beiizocyclobuten
12 g Natriumcyanid wurden zu 20,5 S roliem 1-Chlor-4,6-dimethyl-benzocyclobuten
(Org. Preparations & Procedures 2, 89 (1970) ) in 75 ml Dimethylsulfoxid gegeben»
Das Reaktionsgemiscli wurde eine Nacht auf 700C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Der Hexanauszug wurde neutral
gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Nach dem Destillieren und Umkristallisieren des Rückstands aus Petroläther erhielt man 4 g 1-Cyano~4,6~
dimethyl-benzocyclobuten, ϊρ. 62 bis 64°C.
b) 4,6-Dimethyl-benzocyclobuten-i-carboxamidoxim.HOl
9 ml einer 4n Lösung von Hydroxylamin in abs. Methanol wurden zu 2,85 S eier unter a) erhaltenen Verbindung
gegeben. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde
das überschüssige Hydroxylamin abgedampft.
Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die Äther-
509808/1166
auszüge mit Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen
erhaltene Rückstand wurde mit 3,5 ml 5»5n HCl in abs.
Alkohol in das HydroChlorid umgewandelt. Ausbeute: 2,4 g; Fp. 174 bis 1760C.
Ef in Toluol:lthanol (8:2) = 0,49 auf
Bei s ρ i e 1 IJ?
^■,g-Dimethyliiidan-i-carboxaHiidoxim.Hydrochlorid
a) trockenes HCl-Gas wurde 4,5 h durch eine Lösung von
27 g 3,3-Dimethyl-indanol-1,(Can.J.Chem. 42, 1718 (1964)^
in Hexan geleitet, zu der 22,5 g CaCIp zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filter mit
Hexan gewaschen. Das FiItrat wurde bei niedriger Temperatur eingedampft. Man erhielt 29,6 g der rohen
ChIorverbindung.
Rf in Toluol:Äthylacetat (7:3) = 0,85 auf
Rf in Toluol:Äthylacetat (7:3) = 0,85 auf
b) 12,5 g Natriumcyanid wurden zu 1-Chlor~3,3-dimethy.lindan,
das entsprechend a) erhalten und in 125 ml Dimethyl sulf oxid gelöst worden war, gegeben. Das Gemisch
wurde 1 Stunde auf 600C, dann 2 Stunden auf 7O0C erhitzt
Wach dem Abkühlen des Gemisches und Eingießen in Wasser vrarde das wäßrige Gemisch mit Hexan extrahiert und die
Hexanausäuge gewaschen, getrocknet und eingedampft
(Öl). Nach dem Destillieren des Öls im Vakuum erhielt man 22,3 g 1-Cyano-3,3-dimethylindan, Kp. 95 bis 97°/O,1
mmHg. Rf in Toluol:Äthylacetat (9:1) = 0,68 auf SiO2.
c) 190 ml 0,4n Hydroxylamin in Äthanol wurden zu
8,6 g der Verbindung nach b) gegeben.
Das Gemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und
dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst
509808/116 6
und die Lösung erneut; eingedampft. Dieses Verfahren
wurde einige Male wiederholt, um das überschüssige Hydroxylamin vollständig zu entfernen. Per erhaltene
Rückstand wurde dann mit 7575 ml 6,8n HGl in Äthanol
behandelt. Der Niederschlag wurde umkristallisiert aus Äthanol-Äther. Ausbeute 7*6 g; Fp. 197 bis 199°C.
Ef in Toluol:Äthylacetat (7:3) = 0,70 auf
Beispiel 14 ■
Benzocyclobuten-i-carboxamidoxim-O-CN^Üi-dimethylcarbamat)
2,4 g Benzocyclobuten-i-carboxamidoxim wurden in 30
Chloroform gelöst. Zu dieser Losung wurden 1,6 g (Priäthylamin
und 1,6 g Dimethylcarbamojj-lchlorid gegeben·. Das
entstehende Gemisch wurde ungefähr 1 Stunde .unter Bückfluß
erhitzt und dann eingedampft* Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und anschließend mit Benzol extrahiert.
Die Benzolauszüge wurden getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus
Benzol/Cyclohexan.
Ausbeute: 1,3 g; Fp. 145 bis 147°C. ■ '
Rf in Methylenchlorid:Aceton (7:3) =0,64 auf SiO2.
Benzocyclobuten-i-carboxamidoxim-O-acetat -.
Zu einer Lösung von 4 g Benzocyclobuten-1-carboxamidoxim
in 40 ml trockenem Pyridin wurden 2,6 ml Apetylchlorid gegeben. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen
und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert.
509808/1166
~ 24 — Ausbeute: 2,8 g; Fp. 126 bis ,1280O.
Beiß ρ i e 1 16
Benaocyclobuten-1-carboxamido3cim-0-(3-ph.enylpropioiia.t)
2,4 g Benzocyclobuten-i-carboxamicloxim wurden in
22,5 ml trockenem Pyridin gelöst und auf O0C abgekühlt.
Zu dieser Lösung wurden 3535 ml 3-Rienylpropionyl-.chlorid
zugetropft. Nach 3stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen und der
Niederschlag abfiltriert. Der Peststoff wurde aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5 Si 1?P· 144 bis 145°O.
Auf die gleiche V/eise wurde hergestellt: Benzocyciobuten-i-carboxamidoxini-O-benzoat;
Fp. 130 bis 1320C.
PATENTANSPRÜCHE:
509808/1 166
Claims (9)
- PATENTANSPÜCHEin der B eine N-Hydroxyamidinogruppe der allgemeinen Formel: _ „ = N _ QR Qder _ Q _ „I ^ · .Ii 1OE-A eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe, die gegebenenfalls durch Alkylgruppep. substituiert ist,r O, 1, 2, 3 oder 4,R. ein Halogenatoni (1?, Cl, Br oder- J), eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen,CJ1Hon eine Alkylengruppe mit O bis M- Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, .R-,, R^, R,- jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe undR^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenyl- oder -Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch Methylgruppen substituiert sind, bedeuten, sowie deren pharmazeutisch509808/1166geeigneten Säureadditionssalze.
- 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß A eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Alky]gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
- 3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß B die Gruppe:_ BOH,bedeutet.
- 4) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß r O, 1 oder ist.
- 5) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet , daß r 0 ist.
- 6) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet , daß GH eine Methylengruppe bedeutet oder gar nicht vorhanden ist.
- 7) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet.
- 8) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet , daß R^ eine Carbamoylgruppe bedeutet.509808/1 166
- 9) Verbindungen, nach Anspruch 1 "bis 7? dadurch gekennzeichnet . , daß E^ eine niedere aliphatisch^ oder ara.liphatische Acylgruppe bedeutet.62XXIV509808/1166
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