DK142054B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-hydroxyamidinforbindelser eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

fw) \Ra/ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142054 C 07 C 131/00 DANMARK (si) int.ci.3 c 07 c 135/00 L/ M IN IVIΜ Π Ix C 07 0 317/60 «(21) Ansøgning nr. 4l 36/74 (22) Indleveret den 2. aug. 1974 (23) Løbedag 2. aug. Ig74 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 18. aug. 1 980 DIREKTORATET FOR „ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30> Pn°ntet begæret fra den

3· aug. 1973, 7310741, NL

(71) AKZO N.V., IJsgellaan 82, Amhem, NL.

(72) Opfinder: Hann Jan Panneman, Titus Brandsmalaan 12, Oss, NL.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Firmaet Chas. Hude. _ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-hy-droxyamidinforbindelser eller syreadditionssalte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-hydroxyamidinforbindelser med den almene formel I

(R1)r—K if A

dj 2 / \ R cn«2n-x 142054 2 eller syreadditionssalte deraf, hvori X betegner en N-hydroxyamidin-gruppe med den almene formel - C = N - OR3 eller - C - N - OR3 i ii i 5 4 4 6

R -N-R NR R

A betegner en eventuelt C^_g-alkylsubstitueret methylen-, ethylen-eller propylengruppe, r er tallet 0, 1, 2, 3 eller 4, R3- betegner en hydroxy-, G-^_g-alkyl-, C^_g-alkylthio- eller C1_g-alkoxygruppe eller et halogenatom eller trifluormethyl, nitro, amino eller C^_^-alkylen-dioxy, idet R1 kan have ens eller forskellige betydninger, når r er 2, 3 eller 4, C H_ er en direkte binding eller en alkylengruppe med n 4 xx 1-4 carbonatomer, BT betegner hydrogen, C^_g-alkyl, en eventuelt methylsubstitueret phenylgruppe eller en phenylalkylgruppe, hvori alkylgrup- pen har 1-4 carbonataner, R3 betegner hydrogen, C.j_g-alkyl, en phenylalkylgruppe, hvori alkylgruppen har 1-4 carbonataner, carbamoyl, mono- eller dialkyKC^g)- carbamoyl, eller en acylgruppe afledt af en mono- eller dibasisk alifatisk eller phenylalifatisk carboxylsyre med 1-18 carbonatomer, 4 5 R og R betegner hydrogen, C, fi-alkyl eller phenylalkyl, hvori al= J.“0 β kylgruppen har 1-4 carbonatomer, og R betegner hydrogen, C^_g-alkyl eller en eventuelt methylsubstitueret phenyl- eller benzylgruppe.

Forbindelserne I har antihypertensive og vasodilatoriske virkninger.

I modsætning til mange kendte antihypertensive forbindelser har de her omhandlede forbindelser aktivitet også i tilfælde af oral administration. Forbindelserne I har desuden værdifuld antithrombosevirkning, og nærmere betegnet inhiberer de aggregation af blodplader samt fremkalder en in-hibering af enzymet thrombins virkning. Endvidere kan forbindelserne I benyttes som følge af deres biocide lægemiddelvirkning.

I Antihypertensiv virkning

Den blodtrykssænkende virkning er blevet målt tre timer (og undertiden 24 timer) efter, oral eller subkutan administration af forbindelsen til afprøvning i desoxycorticosteronacetat-hypertensive rotter. Den blodtrykssænkende virkning måles som procentisk ændring (formindskelse) eller i absolutte tal. Begyndelsesblodtrykket varierer mellem 200 og 250 mm/Hg, og som normalt blodtryk måles 130 rom/Hg.

3 14205Λ s r ! Ο) , .§ 3« 3« 3? 3¾ I 3« .

, ty JJ t'' CM ω 1Λ ΙΛ (J1 g Μ Π f 7 7 7 7® r§\ <*- ι ιι ι ι 1 \ (Ο D1 cm 1 «, β Ε —h--1 "" " ’ ! Φ »π rrt Ο fli I ^ Ο ϋϊ ^ S S? 3« 3« 3« 3¾ 3* 3« 3* I & ΓΟΗ

|>, β Η 1/1 ΙΠ ΙΠ ro Η ro Η νβ ro U3 · U0 θ'» CT> I ^ Η (U

μ ,ϋ /J ·ί η oj μ η η cm C" (Μ ro CO co CTi cm I σ> ,¾ 4-1 χ η ι «a ra ΐ 3 ro III III I I I I I I ι I ! I Cit'd o cn ι c h---—-—---1---λ: h x c ! >i 6 0 54 I 54 54 Ή -HO) 3*3« 3¾ 3¾ I 44 0 re 4-1 £ o uo uo i> uo I X 44

πί -H co ro cm in cm I O

O' 54 4-1 . II || I I HdP

C ·μ π, I Λ O

H CD h «4· I o

54 H c CM I 4-1 X

X d _ ______ι_:_ H

β -h I?--- g S

S3 6 E ι g <U

"-Is. £ S a, « g i $ 8|

g 5 - - · 2 2 ^22! 44 S

o to ι ι .11 II I ! » ® S

H >

............—- ——--1- H

ί 4J g $ (uajdjaiaia) ai <u<ucuai<uo<u<ui χ § (rt wwwwwto to WWWWOWMWI 2 ,_) o nj rd tf <ti Φ n3 rdfljajrtrdnjfdrdl JO ow Η χ X X X X X XI XXXXXXXXI Λ χ a) HU 54 4-1 UK , , O tn m -ri ri ri ·γ| r| ri *H ·Η·Η·Η·Ητ!.·Η·ρ|τ1 *H M-Γ (tf \ 54 54 54 54 54 54 β 54 54 54 54 54 54 54 54 I 54 54 4J q_| μμ m 44 44 44 44 44 44 44 44 M4 44 44 441 44 H4-> H 0)

(ϋ m X

ω I 3) -- -——-r—' PS tn 7d æ X X X X X X X XXXXXX XXI d)\ __^^_____ . I 54 g ro I <u g

Cd X X X X X X X X XXXXXXXX X

u i ° --—--——-1 Oo ro

Si I β H

I I H

CM I «λ β H

X I 4ΰ tf H

CM U ro ro rO CO fO| H 5444 ^ CM I X X X X X I Z I* . roroXcMUUUUUI , > g1 m X X X X X X X X X 2XSIXXXXXI g CO (v CJUlwIS3Zr-«53ZJ , _i r-

Ckf —H >JU * Spi o 1* 2 x 0000000-0 1 o ^ c ε Z Z ιι ^ w t»/ w s> **—' I X * u=o u=o U U U U U U U U I .—2 z e 2 1¾--s-:-[>v S".

°x xxxxxxx X xxxxxxxxi ^J> I

I . ! 44 ---—-- — Ό (ΰ . >1. >1 O β '-(y XX H 44 o o o ι Λ HH ι Ό

XI TO I (UH

<U 0) I M id ro β β ro I m 44

Jr x <u <u XI h ra

ζΓ UH H ro x U η I 44 rX

7d XXXXO>iX >1 XXXXXOOUI β>ι IX X CJ 1111 , ® 54 uo 4J 4-1 I m UO ul I O 44 ai <u η ι o ό

ES X I 54 O

II I i C4 H .

uo uo UO I X

- - I β ve -r i 0) 44 ---—,----1-—— -----1-a w

• I

U Η (\ Π (f Lfl ^ CO OOcHCVrO^Ln<,C| Γ-

S rHrH»—4r-4r-<rHrH|rH

4 142054 II Prøve for inhiberlng af kaniners blodpladeaggregation in vitro fremkaldt ved hjælp af adenosindiphosphat (A), collagen (C) eller thrombin (T) .

Tilsætning af adenosindiphosphat, collagen eller thrombin til kaniners blodpladerige plasma (PRP) in' vitro fremkaldte blodpladeaggregation. Det resulterende fald i optisk tæthed hos PRP-materia-let tilvejebringer mulighed for at følge aggregationsprocessen.

Prøven anvendes til bedømmelse af forsøgsforbindelsernes virkning på aggregationsprocessert. Forbindelsen, som afprøves, anvendes i en koncentration på 0,1 mg/ml.

Den procentiske inhibering fremkaldt af forsøgsforbindelsen måles.

Henvisning: Born, Nature 197, 927 (1962).

i____^ ---——--—- g K % inhibering, forårsaget af 0,l mg/inl ^ ’Nr'll— ^moh af forsøgsforbindelsen n L jj--c -η

Nr ^ * ((lo r-2 NNHi frankalder A fremkalder C frarikalder T

R2 R7 R8 R9 R10 1 Η Η Η Η H 38 38 91 2 Η Η Η Η H (-)isomer 60 27 23 3 Η Η Η Η H ( + ) isomer 59 27 60 4 Η H OCH3 0CH3 H 15 10 40 5 Η H CH3 H CH3 44 10 25 6 Η Η H N02 H 56 25 40 7 Η Η H 0CH3 H 45 30 55 8 HH _H__OH H_________________36__________16___________50_____

9 —I J«OH

52 7 25 10 l^jn *uoyi 18 42 38 vK|HCHj 11 fXΊ .nh 47 8 30 •.NCHj

OH

12 ^NoH

24 16 50

5 H2Q5A

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I er blevet sammenlignet med forbindelser, der kendes fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3793/71, idet man har målt forbindelsernes blodtrykssænkende virkning på hypertensive rotter.

Blodtrykket blev målt 3 timer efter subkutan administration af forbindelserne.

Forbindelser _Blodtryksaendring dosis, mg/kg Virkning, 1011¾ _Forbindelser kendt 20 -11 _1^ ^NH I fra beskrivelsen '“'B. } ™ task patent- ansøgning nr.

tn y* 3783/71 20 -2

kNH-C

"•MOLj --^ ^NOH i Forbindelser frem- "^5 l stillet ved frem- 0, ^2 gangsmåden ifølge pg -25 opfindelsen __n‘NHGH3 .......4-_____i--

Det vil heraf fremgå, at de her omhandlede forbindelser er betydelig mere aktive antihypertensive forbindelser end de fra nævnte danske patentansøgning kendte forbindelser.

Af dansk patentskrift nr. 125.390 fremgår det, at O-carbamater af alifatiske amidoximer har en nyttig antihypertensiv virkning. Af patentskriftet fremgår imidlertid intet vedrørende virkningen af de grundlæggende amidoximer, hvortil carbamatdelen er knyttet. Selv om man kunne få det indtryk, at den grundlæggende amidoxim, hvortil carbamatdelen er knyttet, kun fungerer som en biologisk indifferent bærer for carbamatdelen, forholder det sig ikke desto mindre således, at den grundlæggende amidoxim er bestemmende for eller i det mindste medvirker til opnåelsen af carbamaternes virkning.

6

U205A

Det har således vist sig, at et hidtil ukendt "grundlæggende” amidoxim med formlen

Ccic^Kon nnh2 hvor A har den tidligere anførte betydning, i sig selv har kraftigt virkende antihypertensive, vasodilatatoriske og antithromboliske egenskaber.

Det omfang, hvori det grundlæggende amidoxim medvirker til opnåelse af carbamaternes biologiske virkninger, illustreres tydeligt af det nedenfor omtalte forsøgsresultat.

En forøgelse af hjerteslaget er en meget sædvanlig, men meget uønsket bivirkning af forskellige antihypertensive og/eller vasodilatatorisk aktive forbindelser. To nært beslægtede carbamater blev administreret intravenøst til katte, og virkningen på hjerteslaget blev målt.

Virkning på kattes hjerteslag efter in-Forbindelse [travenøs _ dosis i wg/kg % stigning {+)/% formindskelse(-) ? O'1 +3 ^NH2 10 +43 '0 0,1 -5

C^hh2 10__I

De ovenstående resultater viser tydeligt, at det andet carbamat, som er en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har praktisk taget ingen virkning på hjerteslaget, medens et dermed meget nært beslægtet carbamat, nemlig den første forbindelse, har en meget udtalt forøgende virkning på hjerteslaget. Af resultatet fremgår det således, at den grundlæggende amidoximstruktur er ansvarlig for sådanne forskelle i den farmakologiske profil.

7 142054

Det må forstås, at forbindelserne med den almene formel I, hvori r = 0, er forbindelser uden nogen substitution i phenylringen. Forbindelserne I, hvori r = 1, er forbindelser, som på phenylringen bærer en af sub-stituenterne nævnt under definitionen af R1, hvorimod forbindelserne I, hvor r = 2, 3 eller 4, er forbindelser, som på phenylringen har henholdsvis to, tre eller fire ens eller forskellige substituenter, der er nævnt under definitionen af R^.

Med en "C^_6-alkylgruppe" menes en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl, n-pentyl, isopentyl eller n-hexyl.

Alkylgruppen i alkoxy- og alkylthiodelen har samme betydning.

En phenylalkylgruppe som nævnt under definitionen af R2, R^, R4 og R5, i hvilken alkylgruppen indeholder 1-4 carbonatomer, er eksempelvis benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylisopropyl, phenylbutyl og phenylisobutyl.

Den under definitionen af R nævnte eventuelt merfchylsubstituerede phenyl-gruppe kan eksempelvis være phenyl, o-tolyl, p-tolyl, xylyl etc.

En syrerest som nævnt under definitionen af R^ er generelt en syrerest afledt af en organisk carboxylsyre med 1-18 carbonatomer, f.eks. lavere alifatiske carboxylsyrer med 1-6 carbonatomer eller cyklo- eller aralifatiske carboxylsyrer med 6-18 carbonatomer eller en syrerest afledt af carbaminsyre, der eventuelt er mono- eller di(C1-6)alkylsubstitueret.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at

a) et nitril med formlen II

<El)r-hiO

2/\

R cnH2n-CN

1 2

hvori R , r, A, R og CnH2n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med hydroxylamin eller et hydroxylaminderivat med formlen III

8 1Λ205Λ /0R3

Η - W III

^R6 3 6 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, eller

b) et (0)- eller (S)-alkyliso(thio)amid med formlen IV

i ί^Υ~^ IV

Ή— 1 a YR° 2 \ ' 4 Ά C H_ - C = NR n 2n 12 4

hvori R , r, A, R , C og R har den ovenfor anførte betydning, Y er et oxygen- eller svovlatom, og R° er en C^_g~alkylgruppe, fortrinsvis en methyl- eller ethylgruppe, eller et syreadditionssalt deraf omsættes med hydroxylamin eller et hydroxylaminderivat med formlen III

.OR3

Η - Ν'' III

\r6 3 6 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, eller c) et carbothiamid med formlen IVa "‘’-OQ , 2' ' ' 4 5 R C - C - NR R3 n zn 1 2 4 5

hvori R , r. A, R , cnH2n7 R °9 R har de ovenfor anførte betydninger^ omsættes med hydroxylamin eller et hydroxylaminderivat med formlen III

OR3

H - III

XR6 9 1420 5Λ o z: hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, eller

d) en forbindelse med formlen VI

'•‘•'-op „, R^ C EL - C = NORJ n 2n 12 3

hvori R , r, A, R , cnH2n R har de ovenfor anførte betydninger, og Hal betyder et halogenatom, omsættes med ammoniak eller en amin med formlen VII

R5 / mr \R4 4 5 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, hvorefter det opnåede produkt om ønsket (a) alkyleres eller phenyl-alkyleres ved N-hydroxydelen, såfremt 3 R er hydrogen,til dannelse af en tilsvarende forbindelse med 3 den almene formel I, hvori R er C^_g-alkyl eller phenylalkyl, hvori alkylgruppen har 1-4 carbonatomer, eller 3 (b) carbamoyleres eller acyleres ved N-hydroxydelen, såfremt R er hydrogen, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med 3 almene formel I, hvori R er carbamoyl, mono- eller dialkyl (Ci_g)-carbamoyl eller en acylgruppe afledt af en mono- eller dibasisk alifatisk eller phenylalifatisk carboxylsyre med 1 1-18 carbonatomer, og/eller (c) spaltes i sine optisk aktive enantiomorfe former, og/eller (d) omdannes til et syreadditionssalt.

Udgangsmaterialet IV kan f.eks. fremstilles ud fra det tilsvarende syrechlorid V

142054 ίο 00 R CE--CT n 2n v VC1 1 2 hvori R , r, A, R og CnH2n har de ovenfor anførte betydninger.

4

Syrechloridet V omdannes med ammoniak eller en primær amin I^NR , hvori r4 har den ovenfor anførte betydning, til det tilsvarende primære eller sekundære amid, hvorefter carboxamidgruppens oxygenatom om ønsket erstattes med et svovlatom ved hjælp af en i og for sig kendt.fremgangsmåde, f.eks. med ?2S5 ^4S10^' s^vel carbothionamidoforbindelsen opnået på denne måde som carboxamidoforbindelsen opnået tidligere i syntesen kan omdannes til udgangsmaterialet IV ved alkylering af henholdsvis svovl- eller oxygenatomet, f.eks. med et alkylhalogenid, fortrinsvis methyljodid eller ethyljodid.

Nogle af udgangsmaterialerne IV kan yderligere fremstilles ud fra forbindelsen II på en meget simpel måde ved omsætning med methanol eller ethanol, fortrinsvis tinder sure betingelser, eller i nærværelse af en anden katalysator.

Udgangsforbindelsen VI kan fremstilles på en hvilken som helst sædvanlig måde, fortrinsvis ved halogenering af det tilsvarende aldoxim (opnået ud fra det tilsvarende aldehyd).

Hydroxylamin eller hydroxylaminderivater med formlen III, som kræves ved de ovennævnte kondensationsreaktioner, er f. eks.

hydroxylamin (fri hase), hydroxylaminmethylether, hydroxylaminethyl= ether, hydroxylaminpropylether, hydroxylaminbenzylether, methylhy= droxylamin, ethylhydroxylamin, isopropylhydroxylamin, benzylhydroxyl= amin, phenylhydroxylamin, o-tolylhydroxylamin, p-tolylhydroxylamin, methylhydroxylamin-methylether og syreadditionssaltene deraf.

Aminer med den almene formel VII, som benyttes ved den ovennævnte kondensationsreaktion med forbindelsen VI, er f. eks. ammoniak, methylamin, dimethylamin, ethylamin, isopropylamin, benzyl= amin, pheny le thy lamin, (IT) benzyl (N) me thy lamin, phenylpropylamin og syreadditionssaltene deraf.

11 142054

Substituenterne på phenyIringen (R^), ved nitrogenatomerne (R^, R^ og 6 3 R ) eller ved oxygenatomet (RJ) er fortrinsvis allerede til stede i én af de ovennævnte udgangsforbindelser.

2

Det er imidlertid muligt at modificere R ved en efterfølgende omsætning, som følger efter en af de ovennævnte kondensations-reaktioner. Dette gælder navnlig for en eventuel acylering af forbindelserne med formlen I.

F.eks. kan N-hydroxygruppen i en forbindelse I (med R * H) alkyleres eller phenyl-alkyleres på en konventionel måde med f.eks. diazomethan, diazoethan, dimethylsulfat eller ved hjælp af en Williamson syntese.

På en almindeligt anvendt måde kan en N-hydroXygruppe også acyleres med en organisk carboxylsyre eller fortrinsvis med et funktionelt derivat deraf.

Forbindelserne med formlen I er basiske. Afhængigt af reaktionsbetingelserne, ve(j hvilke de fremstilles, kan de opnås som den frie base eller som et syreadditionsgalt. Om ønsket kan den frie base I imidlertid fremstilles ud fra saltet, f.eks. ved omsætning med en alkalisk forbindelse eller ved hjælp af en ionbytter, medens den frie base kan omdannes til et syreadditionssalt på den sædvanlige måde.

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte opnås f.eks. ved ansæfcning af den frie base I med syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, malon= syre, ravsyre, vinsyre, mælkesyre, citronsyre, ascorbinsyre, sali= cylsyre og benzoesyre.

Ud fra slutprodukternes almene formel I fremgår det, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen indeholder et asynroetrisk carbonatom, hvilket betyder, at såvel racemiske blandinger I som optisk aktive for- 142054 12 bindeiser I er mulige. Disse optisk aktive forbindelser I hører også til forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. De kan fremstilles enten direkte ud fra en optisk aktiv udgangsforbindelse (II, IV, VI) eller kan opnås ved opspaltning af den racemiske blanding I ved hjælp af en fremgangsmåde, som er almindeligt anvendt til lignende opspaltninger.

Forbindelser I, som foretrækkes som følge af deres antihypertensive og vasodilatoriske virkninger, karakteriseres ved følgende definition (enten alene eller i kombination): A står for en eventuelt alkylsubsti-tueret ethylengruppe eller fortrinsvis for en eventuelt alkylsubstitue-ret methylengruppe, r er tallet 0,1 eller 2, fortrinsvis 0, CnH2n står for en methylengruppe, men er fortrinsvis en direkte binding (n = 0), 3 R betegner hydrogen eller en acylgruppe, især en acylgruppe afledt af en carbaminsyre eller en lavere alifatisk eller aralifatisk carboxylsyre, såsom carbamoyl, R-methylcarbamoyl, Ν,Ν-dimethylcarbamoyl, N-ethylcar= bamoyl, N-propylcarbamoyl, acetyl, propionyl, butyrvl, pentanoyl, 4 5 6 benzoyl, phenylacetyl og phenylpropionyl, og R , R og R er hydrogen.

Forbindelser I, som foretrækkes som følge af deres fortrinlige anti-thrombosevirkninger, karakteriseres ved hjælp af følgende definitioner, enten alene eller i kombinations A står for en eventuelt alkylsub-stitueret methylen- eller ethylengruppe, r er tallet 0, 1 eller 2, fortrinsvis 1 eller 2, C H. står for en methylengruppe eller er en direk-te binding (n - 0), RJ er hydrogen, og R4, R° og R° er hydrogen eller en C^_g-alkylgruppe.

Som. allerede nævnt i det foregående fremstilles O-acylderivaterne med den almene formel I fortrinsvis ved acylering af en fremstillet forbindelse I (i hvilken R =H) på i og for sig kendt måde, f.eks. med anhydrider, såsom eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, butyrsyreanhydrid, phenyleddikesyreanhydrid etc., eller med syre-halogenider, såsom acetylchlorid, propionylchlorid, butyrylbromid, dimethylcarbamoylchlorid, phenylacetylchlorid etc. O-carbamoyIderi-vaterne I kan imidlertid også fremstilles med cyansyre eller salte deraf, fortrinsvis alkalimetalsalte deraf, såsom natrium-, kaliumeller lithiumsaltet, eller med isocyanater, fortrinsvis N-alkyliso-cyanater, såsom N-methylisocyanat, N-ethylisocyanat, N-propyliso= cyanat, N-butylisocyanat, etc.

14 2 O 5 Λ 13

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af O-carbamoylforbindelserne ved hjælp af et isocyanat finder f.éks. sted ved onsæfcning af amidoximet I (R = H) med et isocyanat ved omgivelsernes temperatur (-20°C - +50°C). Usubstituerede O-carbamoylforbindelser X kan fremstilles ved omsætning af amidoximet I med cyansyre, fortrinsvis i en vandig opløsning, eller ved omsætning af et syreadditionssalt af amidoximet I med et alkalimetalcyanat. Ved den sidstnævnte omsætning dannes cyansyre in situ.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan adminstreres oralt, lokalt samt parenteralt, fortrinsvis i en daglig dosis på fra 0,001 til 50 mg pr. kg legemsvægt. Til dette formål inkorporeres forbindelserne i en passende dbsisform til oral, lokal eller parenteral administration, f.eks. en tablet, pille, kapsel, opløsning, suspension, emulsion, pasta eller spray, ved hjælp af en fremgangsmåde, der er almindeligt benyttet til andre biologisk aktive forbindelser.

En dosisform til oral administration foretrækkes.

Dobbeltbindingens stilling mellem nitrogen- og carbonatomet i gruppen X med formlen I kan ikke fastlægges éntydigt (hvis R5 og R6=fi). Eftersom tautomeri er mulig, findes der en ligevægt mellem forbindelserne: - OR5 - OR5 R - c og R - c.

^KHR4 ^HR^

For så vidt angår den i eksemplerne anvendte nomenklatur, og for så vidt tautomeri kan forekomme, tages det for givet, at der principalt vil opnås oximet, således at disse forbindelser anføres som carbox= amidoximderivater. Hvis tautomeri ikke er mulig (R^ eller R er andet end hydrogen), angives produkterne som carboxamidoximderivater 45 (R og R er andet end hydrogen) eller N-hydroxycarbamidiner (R6 er andet end hydrogen). Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

14 14 2 O 5 Λ

Eksempel I

a) Benzocyklobuten-l-carboxamidoxim eller salte deraf.

50 g 1-cyano-benzocyklobuten (Org. Synth. 48, 92 (1968)) blandes med en opløsning opnået ud fra 250 ml methanol, 7 g lithium og 70 g hydroxylamin, hydrochlorid. Omrøring i 30 minutter bringer reaktionstemperaturen til at stige til 30-35°C. Efter yderligere omrøring i 4 timer opnås et bundfald, der isoleres ved filtrering og vaskes med 50 ml vand. Det faste stof krystalliseres én gang fra ether, smeltepunkt (fri base) 110-113°C. Dette materiale opløses i absolut ethanol. Til denne opløsning sættes 40,5 ml af en 7,7 N HCl-opløs-ning i absolut ehtanol, efterfulgt af tilsætning af 600 ml ether.

Det dannede bundfald frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol-ether. Udbytte 57 g, smeltepunkt for HCl-saltet 170-172°C. Anvendelse af maleinsyre i stedet for HC1 giver det tilsvarende maleat, smeltepunkt 106-107°C.

b) Ved anvendelse af en opløsning af N-methylhydroxylamin i alkohol i stedet for hydroxylamin, HC1 opnås forbindelsen li-hydroxy-U-methyl-benzocyklobuten-l-carboxamidin,HCl, smeltepunkt 184-185°C.

Eksempel II

Opspaltning, af racemisk (±)-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim

Til en opløsning af 20 g af den frie base opnået i eksempel I i 50 ml methanol sættes 9,6 g L(-)mandelsyre,· og der opløses ved opvarmning.

Saltet, som udfældes ved køling, isoleres og omkrystalliseres fra ethanol-isopropanol (2:1).

Hydrolyse af det på denne måde opnåede salt med NaOH giver 3 g ( + )-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim = +42° (c = 1 i chloro form) .

Tilsætning af en ækvivalent mængde HC1 i absolut alkohol giver hydro-chloridsaltet (2,4 g) med et smeltepunkt på 159-16l°C og /a/^ = +77° (c = 1,05 i methanol).

14 2 O 5 Λ 15

Filtratet af moderluden behandles med natriumbicarbonat. Ben opnåede frie base behandles med D(+)mandelsyré i alkohol,på analog måde som beskrevet i det foregående.

Bet rensede salt behandles på lignende måde med NaOH, hvorved der opnås 2,5 g (l)-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim: = -42° (c = 1 i chloroform.

HCl-saltet opnået derfra (2,5 g) har et smeltepunkt på 159-161°C og fojl° = -77° (c = 0,98 i methanol).

Eksempel III

Benzocyklobuten-1-carboxamldoxim-O-carbamat 5,0 g af det i eksempel I opnåede benzocyklobuten-l-carboxamidoxim, HC1 opløses i 10 ml vand, hvorpå opløsningen køles til 5°C. IH denne opløsning sættes en opløsning af 5 g kaliumcyanat i 10 ml vand. Efter en 30 minutters omrøringsperiode frafiltreres det dannede bundfald og tørres. Bet hvide pulver omkrystalliseres fra benzen/eyklo= hexan. Udbytte 1,3 g, smeltepunkt 106-107°C, Ef i toluen:acetone (6:4) = 0,45 på SiOg.

Eksempel IV

Benzocyklobuten-l-earboxamidoxim-Q-(K-methylcarbamat)

Til en opløsning af 8,1 g benzocyklobuten-l-carboxamidoxim (opnået i eksempel I) i 50 ml benzen sættes en opløsning af 2,75 g methyl= isocyanat i 25 ml benzen ved ca. 8°C. (Temperaturen bør holdes under 10°C). Blandingen omrøres i yderligere 1 time og destilleres derpå under formindsket tryk. Ben tilbagevsørende rest omkrystalliseres fra ethylacetat. Udbytte 4,0 g, smeltepunkt 134-135°C, Hf i . chloroform:methanol (95:5) = 0,44 på Si02· På analog måde fremstilles forbindelserne: 4,5-methylendioxy-benzocyklo= buten-l-carboxamidoxim-O-(N-methylcarbamat), smeltepunkt 170-171°C, 4,6-dimethyl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim-O-(N-methylcarbamat), smeltepunkt 103-105°C, indan-l-carboxamidoxim-O-(N-methylcarbamat), smeltepunkt 77-79°C, 1-methyl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim-O- 142054 16 (N-methylcarbamat).HCl, smeltepunkt 151-153°C, 5-hydroxy-benzocyko= buten-l-carboxamidoxim-O-(N-methylcarbamat), smeltepunkt 150-152°C, 5-meth.oxy-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim-O-(N-methylcarbamat).HCl, smeltepunkt 144°C, og 5-chlor-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim-O-(N-methylcarbamat), smeltepunkt 126-127°C.

Eksempel 7 a) Indan-l-carboxamidoxim,hydrochlorid 6,4 g 1-cyanoindan (J. Org. Chem. 27, 3836 (1962)) koges under tilbagesvaling med 83 ml 0,8 N hydroxylamin i absolut ethanol i 2 1/2 time. Opløsningsmidlet afdampes derpå, og den tilbageværende rest opløses i ethanol, hvorefter opløsningsmidlet atter afdampes.

En ækvivalent mængde 6,5 N HCl i ahsplut ethanol tilsættes først til den tilbageværende rest efterfulgt af tilsætning af ether. Eet dannede bundfald frafiltreres og krystalliseres fra ethanol/ether. Udbytte 3 g, smeltepunkt 188-190°C. Bf i methanol:eddikesyre (98:2) = 0,80 på Si02·

Eksempel 71 a) 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-carboxamidoxim,hydrochlorid

En blanding af 6,9 g l-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (J. Org. Chem. 27, 3836 (1962)) og 165 ml 0,4 N hydroxylamin i absolut ethanol koges under tilbagesvaling i 7 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum fjernes overskydende hydroxylamin ved hjælp af gentagen inddampning med ethanol. Een tilbageværende rest behandles med 6,4 ml 6,8 N HCl i ethanol. Eet dannede bundfald omkrystalliseres fra ethanol-ether. Udbytte 4,3 g, smeltepunkt 195-197°C. Bf i toluen:ethanol (7:3) = 0,68 på Si02·

Eksempel VII

1-methyl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim,hydrochlorid 2,9 g 1-methyl-l-cyano-benzocyklobuten (J. Org. Chem. 37, 820 (1972)) blandes med 94 ml 0,3N hydroxylamin i absolut ethanol og omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Beaktionsblandingen inddampes, hvilken procedure - efter tilsætning af alkohol til den tilbageværende rest - gentages nogle gange til fjernelse af overskuddet af hydroxyl= amin.

142054 17

Den tilbageværende rest omrøres i nogle minutter i cyklohexan, hvorefter det faste materiale frafiltreres og opløses i alkohol. Der tilsættes 2,5 ml 6,5 N HC1 i ethanol til denne opløsning efterfulgt af tilsætning af ether, hvilket giver et bundfald, som omkrystalliseres fra absolut ethanol/ether. Udbytte 2,2 g, smeltepunkt 154-156°C. Rf i methanol:eddikesyre (98:2) = 0,80 på Si02· På samme måde fremstilles de frie baser: 1-benzyl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim, smeltepunkt 129-130°C og 1-isopropyl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim, smeltepunkt 109-110°C.

Eksempel VIII

N-methyl-benzocvklobuten-l-carboxamldoxim,hydrochlorid a) En opløsning af 35,3 g benzocyklobuten-l-carbonylehlorid (J. Med. Chem. 8, 255 (1965)) i ether sættes dråbevis til en opløsning af 100 ml 4 N. methylamin i absolut ethanol. Efter omrøring i 15 minutter udhældes blandingen i vand og ekstraheres med methylenchlorid. Den efter tørring og inddampning af ekstrakterne opnåede rest omkrystalliseres fra toluen. Udbytte 25,3 g li-methyl-benzocyklobuten-l-carb= oxamid, smeltepunkt 106-109°C.

b) 31,8 g af forbindelsen opnået som anført under a) opløses i 800 ml dioxan og omrøres i 10 minutter efter tilsætning af 12,4 g fast natriumsulfid. Der tilsættes derpå 44,4 g PgS^, hvorefter blandingen opvarmes og omrøres i 2 timer ved 80°C.

Efter køling af blandingen udhældes denne i vand, hvorefter den resulterende blanding ekstraheres med CHgClg. Den ved vaskning, tørring og inddampning af ekstrakterne opnåede rest omkrystalliseres fra ethanol-vand (l:l). Udbytte 32 g H-methyl-benzocyklobuten-l-carbothionamid. Smeltepunkt 65-68°C.

c) Produktet (32 g) opnået som anført under b) opløses i benzen, hvorefter der tilsættes 28,4 g methyljodid under omrøring. Blandingen koges under tilbagesvaling i 30 minutter og køles derpå ned til 0°C.

142054 18

Det dannede bundfald frafiltreres. Udbytte 46,8 g U,S-dimethyl-benzocyklobuten-l-carboisothionamid,hydrojodid.

d.) 3,2 g af det som anført under c) opnåede produkt opløses i 15 ml 0,8 u hydroxylamin i absolut ethanol og omrøres i 4 timer ved stuetemperatur .

Det ved inddampning af blandingen opnåede hydrojodid behandles med 4 N UaOH, hvorpå blandingén ekstraheres med methylenchlorid.

Efter tørring og inddampning af ekstrakterne tilsættes en ækvivalent mængde 6,5N HC1 i absolut ethanol til den tilbageværende rest. Ved tilsætning af ether opnås et bundfald, der frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol-ether. Udbytte 0,5 g U-methyl-benzocyklobuten- l-carboxamidoxim,hydrochlorid, smeltepunkt 148-150°C. Sf i methanol: eddikesyre (98:2) = 0,75 på Si02·

Eksempel IX

Benzocyklobuten-l-methylcarboxamidoxim,hydrochlorid a) 1-cyanomethyl-benzocyklobuten.

En opløsning af 13 g 1-hydroxymethyl-benzocyklobuten-tosylat (J.

Med. Chem. 8, 256 (1965)) i 5 ml dimethylsulfoxid sættes til en opløsning af 2,6 g natriumcyanid i 26 ml dimethylsulfoxid. Denne blanding opvarmes til 65°C i 1 time.

Reaktionsblandingen udhældes derpå i 300 ml vand og ekstraheres med ether.

Den olieagtige rest, som opnås efter tørring og inddampning af ether= ekstrakterne, destilleres i vakuum. Produktet (5,3 g olie) har et kogepunkt på 104-105°C ved 2 mm Hg. Rf i toluen:ethanol (8:2) =0,9 på SiOg.

b) Benzocyklobuten-l-methylcarboxamidoxim,hydrochlorid.

3,25 g af den som anført under a) opnåede olie sættes til 50 ml 4 N hydroxylaminopløsning i absolut methanol. Efter kogning under til- 19 U2054 bagesvaling i 3 timer inddampes reaktionsblandingen, og efter tilsætning af absolut ethanol til den tilbageværende rest inddampes der atter.

Resten opløses derpå i ether, og den opnåede opløsning vaskes med vand, tørres på MgSO^ og inddampes. Til den opnåede rest sættes 10 ml absolut ethanol og en ækvivalent mængde 8 N HC1 i absolut ethanol.

Tilsætning af vand til denne opløsning letter udfældningen af den i overskriften anførte forbindelse. Det dannede bundfald frafiltreres. Udbytte 3,3 g, smeltepunkt 161-163°C. Rf i toluen (8:2) - 0,40 på SiC^.

Eksempel X

På lignende måde som anført i eksempel IX b) fremstilles følgende forbindelser: 5-methoxy-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim, hydrochlorid, smeltepunkt 175-178°C, 4.5- dimethoxy-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim, smeltepunkt 162-164°C, smeltepunkt for HCl-saltet er 215°C, 5-nitro-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim,HCl, smeltepunkt 208-210°C, 5-chlor-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim,HCl, smeltepunkt 191-193°C, 5-hydroxy-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim,HCl, smeltepunkt 202°C, 4.5- methylendioxy-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim,HC1, smeltepunkt 190°C, 4-chlor-6-methyl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim, olieagtig forbindelse, Rf i toluen .‘acetone (8:2) = 0,54 på S102·

Eksempel XI

4.6- dimeth,yl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim,HCl a) l-cyano-4,6-dimethyl-benzocyklobuten.

12 g natriumcyanid sættes til 20,5 g råt l-chlor-4,6-dimethyl-benzo= cyklobuten (Org. Preparations & Procedures 2, 89 (1970)) opløst i 75 ml dimethylsulfoxid.

20 ί42054

Reaktionsblandingen opvarmes til 70°C natten over. Efter afkøling udhældes blandingen i vand og ekstraheres med hexan. Hexanekstrak-ten vaskes neutral, tørres og inddampes.

Efter destillation og krystallisation af den tilbageværende rest fra petroleumsether opnås 4 g l-cyano-4,6-dimethyl-benzocyklobuten. Smeltepunkt 62-64°C.

b) 4,6-dimethyl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim,HCl.

9 ml af en 4 N opløsning af hydroxylamin i absolut methanol sættes til 2,85 g af forbindelsen opnået som anført under a). Efter kogning under tilbagesvaling i 2 timer fjernes overskuddet af hydroxyl= amin ved inddampning. Den tilbageværende rest ekstraheres med ether, og etherekstrakterne vaskes med vand. Resten opnået efter inddampning omdannes med 5,5 ml 5,5 N HCl i absolut alkohol til hydrochlo-ridsaltet. Udbytte 2,4 g, smeltepunkt 174-176°C. Rf i toluen:ethanol (8:2) = 0,49 på Si02·

Eksempel XII

5,5-dimethylindan-l-carboxamidoxim,hydrochlorid a) Tør HCl-gas ledes i 4,5 timer gennem en opløsning af 27 g 3,3-dimethyl-indano1-1 (Can. J. Chem. 42, 1718 (1964)) i hexan, hvortil der sættes 22,5 g CaCl2. Reaktionsblandingen filtreres, og filteret vaskes med hexan. Filtratet inddampes ved lav temperatur. Der opnås 29,6 g af den rå ehlorforbindelse. Rf i toluen:ethylacetat (7:3) = 0,85 på Si02· b) 12,5 g natriumcyanid sættes til l-chlor-5,3-dimethyl-indan, der er opnået som anført under a) og er opløst i 125 ml dimethylsulfoxid. Blandingen opvarmes til 60°C i 1 time og derpå til 70°C i 2 timer. Efter køling og udhældning af blandingen i vand ekstraheres den vandige blanding med hexan, og hexanekstrakterne vaskes, tørres og inddampes (olie). Efter destillation af olien i vakuum opnås 22,3 g l-cyano-3,3-dimethylindan med et kogepunkt på 95-97°C/0,l mm Hg. Rf i toluen:ethylacetat (9:1) = 0,68 på Si02· 142054 21 c) 190 ml 0,4 N hydroxylamin i ethanol sættes til 8,6 g af forbindelsen opnået som anført under b).

Blandingen koges under tilbagesvaling i 7 timer og inddampes. Ben tilbageværende rest opløses i ethanol, og opløsningen inddampes atter.

Benne procedure gentages flere gange med henblik på fuldstændig fjernelse af overskuddet af hydroxylamin. Den opnåede rest behandles derpå med 7,75 ml 6,8 N HC1 i ethanol. Bundfaldet omkrystalliseres fra ethanol-ether. Udbytte 7,6 g, smeltepunkt 197-199°C. Bf i toluen: ethylac etat (7:3) = 0,70 på Si02·

Eksempel xm

Benzocyklobuten-l-carboxamidoxim-O-(B,B-dimethylcarbamat) 2.4 g benzocyklobuten-l-carboxamidoxim opløses i 30 ml chloroform.

Til denne opløsning sættes 1,6 g triethylamin og 1,6 g dimethylcarba= moylchlorid. Den resulterende blanding koges under tilbagesvaling i ca. 1 time og inddampes derpå. Den tilbageværende rest fortyndes med vand og ekstraheres derefter med benzen. Benzenekstrakteme tørres og inddampes. Den opnåede rest krystalliseres fra benzen/ cyklohexan. Udbytte 1,3 g, smeltepunkt 145-147°0. Bf i methylene chlorid:acetone (7:3) = 0,64 på SiOg.

Eksempel XIV

Benzocyklobuten-l-carboxamidoxim-O-acetat

Til en opløsning af 4 g benzocyklobuten-l-carboxamidoxim i 40 ml tør pyridin sættes 2,6 ml acetylchlorid. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 3 timer udhældes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheres derpå med ether. Etherekstrakteme vaskee med vand, tørres og inddampes. Ben opnåede rest krystalliseres fra methylenchlo-rid. Udbytte 2,8 g, smeltepunkt 126-128°C.

Eksempel XV

Benzocyklobuten-l-carboxamldoxim-O-(3-phenylpropionat) 2.4 g benzocyklobuten-l-carboxamidoxim opløses i 22,5 ml tør pyridin 142054 22 og køles til 0°C. Til denne opløsning sættes dråbevis 3,35 ml 3-phenylpropionylchlorid. Efter omrøring i 3 timer udhældes reaktionsblandingen i 50 ml vand, og bundfaldet frafiltreres. Det faste materiale krystalliseres fra toluen. Udbytte 1,5 g, smeltepunkt 144-145°C.

På analog måde fremstilles benzocyklobuten-l-carboxamidoxim-O-benzoat med smeltepunkt 130-132°C, benzocyklobuten-l-carboxamidoxim-0-unde= cylat med smeltepunkt 70-72°C og benzocyklobuten-l-carboxamidoxim-O- 3-carboxypropionat med smeltepunkt 140-141°C, idet sidstnævnte forbindelse fremstilles ved hjælp af ravsyreanhydrid i stedet for det tilsvarende ravsyrechlorid.

Eksempel XVI

N-methyl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxim,hydrochlorid a. Benzocyklobuten-l-carboxaldehyd

Til 3,6 g 1-cyanobenzocyklobuten, der er opløst i 20 ml toluen, sættes 20 ml 1,4 N diisobutylaluminiumhydrid i toluen ved 10°C. ^landingen omrøres i en time ved 20°C, køles til -10°C og dekom-poneres langsomt med 14 ml 2 N svovlsyre. Ekstraktion med ether, tørring samt destillation resulterer i en olie (3,4 g) med kogepunkt 79-80°C ved 0,5 mm Hg. N^° = 1,5512.

b. benzocyklobuten-l-carboxaldoxim 1,8 g benzocyklobuten-l-carboxaldehyd, der er opløst i 12,5 ml ethanol, sættes til 12,5 ml 4 N NH4OH i ethanol. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Forbindelsen ekstraheres med ether, vaskes med vand, og etheropløsningen tørres med MgSO^. Inddampning til tørhed resulterer i det rå produkt. Krystallisation fra ether: hexan 1:1 resulterer i 1,75 g med smeltepunkt 113-114°C.

c. benzocyklobuten-l-hydroxamoylchlorid (se formel VI) 1,47 g af den som anført under b. fremstillede forbindelse opløses

Claims (1)

142054 23 i 50 ml tør ether, og opløsningen køles til 0°C. NOC1 føres ind i opløsningen, indtil der iagttages en gulgrøn farve. Reaktionsblandingen anvendes som sådan til det næste trin. d. N~*~-methyl-benzocyklobuten-l-carboxamidoxfm,hydrochlorid Den som anført under c. opnåede opløsning sættes dråbevis til en opløsning af methylamin i ethanol i et oyerskud ved 0°C. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, inddampes til tørhed og opløses i methylenchlorid. Vaskning med vand som sædvanligt og tørring over magnesiumsulfat resulterer i en opløsning af den frie base, som behandles med en ækvivalent mængde 6 N SCI i ethanol. Afdampning af opløsningsmidlet resulterer i en rest, som ved rekrystallisation fra ethanol/ethylaoetat resulterer i 240 mg med smeltepunkt 148-154°C. Eksempel XVII Benzocyklobuten-l-carboxamldoxlm,HCl 1. benzocyklobuten-l-thionamid,der blev fremstillet som beskrevet for det tilsvarende N-methylderivat i eksempel VIII, sættes til en 4 N opløsning af hy= droxylamin i methanol ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koges derpå under tilbagesvaling i 2 timer og inddampes til tørhed.' Resten suspenderes i ether og filtreres. Opløsningen inddampes til tørhed, og resten opløses i ethanol indeholdende 1 ækvivalent saltsyre. Tilsætning af ether resulterer i den krystallinske forbindelse, 0,95 g med smeltepunkt 169-171°C. Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-hydroxyamidinforbtndelser med den almene formel I (R1)r—— Q (I) 2A R cnH2„-X 142054 24 eller syreadditionssalte deraf, hvori X betegner en N-hydroxy-amin= dinogruppe med den almene formel - C = N - OR3 eller - C - N - OR3 I II t ς 4 4 6 R - N - R NR* R A betegner en eventuelt C^_g-alkylsubstitueret methylen-, ethylen-eller propylengruppe, r er tallet 0, 1, 2, 3 eller 4, R"*" betegner en hydroxy-, C^_g-alkyl-, C^_g-alkylthio- eller C^_g-alkoxygruppe eller et halogenatom eller trifluormethyl, nitro, amino eller C^^-alkylendioxy, idet R3- kan have ens eller forskellige betydninger, når r er 2, 3 eller 4, C H2 er en direkte binding eller en alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, R3 betegner hydrogen, C^_g-alkyl, en eventuelt methylsubstitueret phenylgruppe eller en phenylalkylgruppe, 3 hvori alkylgruppen har 1-4 carbonatomer, R betegner hydrogen, C^g- alkyl, en phenylalkylgruppe, hvori alkylgruppen har 1-4 carbonatomer, carbamoyl, mono- eller dialkyl(C^_gj-carbamoyl, eller en acylgruppe afledt af en mono- eller dibasisk alifatisk eller phenylalifatisk 4 5 carboxylsyre med 1-18 carbonatomer, R og R betegner hydrogen, C^_g- alkyl eller phenylalkyl, hvori alkylgruppen har 1-4 carbonatomer, £ og R betegner hydrogen, C^_g-alkyl eller en eventuelt methylsubsti-tueret phenyl- eller benzylgruppe, kendetegnet ved, at a) et nitril med formlen XI <e1)HøQ /\ *2 ciA>„-cn 1 2 hvori R , r, A, R og C H2n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med hydroxylamin eller et hydroxylaminderivat med formlen XII .OR3 25 142054 Η - (III) XE6 3 6 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, eller b) et (O)- eller (S)-alkyliso(thio)amid med formlen IV »‘•CO . Λ f r2 CnH2n-.c=NR4 12 4 hvori R , r. A, R , cnH2n °9 R har den ovenfor anførte betydning, Y er et oxygen- eller svovlatom, og R° er en C^_g-alkylgruppe, fortrinsvis en methyl- eller ethylgruppe,eller et syreadditionssalt deraf omsættes med hydroxylamin eller et hydroxylaminderivat med formlen III 3 .OR Η - (III) 3 6 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, eller c) et carbothioamid med formlen IVa (r1) r—^ (IVa) R2 CnH2n-C-NR4R5 1 2 4 5 hvori R , r, A, R , cnH2n' R og R har de ovenfor anførte betydninger, 26 142054 omsættes med hydroxylamin eller et hydroxylaminderivat med formlen III 0*3 Η - Ν' (III) \*6 3 6 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, eller d) en forbindelse med formlen VI (R1)r--I A (VI) 2A Hal R CnH2n"C=N0R 12 3 hvori R , r, A, R , cnH2n 0? R har de ovenfor anførte betydninger, og Hal betyder et halogenatom, omsættes med ammoniak eller en amin med formlen VII /R5 HN A ^R4 4 5 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, hvorefter det opnåede produkt om ønsket (a) alkyleres eller phenyl-alkyleres ved N-hydroxydelen, såfremt 3 R er hydrogen, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med 3 den almene formel I, hvori R er C^_g-alkyl eller phenylalkyl, hvori alkylgruppen har 1-4 carbonatomer, eller 3 (b) carbamoyleres eller acyleres ved N-hydroxydelen, såfremt R er hydrogen, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R er carbamoyl, mono- eller dialkyl (C^_g)-carbamoyl eller en acylgruppe afledt af en mono- eller dibasisk alifatisk eller phenylalifatisk carboxylsyre med 1-18 carbonatomer, og/eller